Criterios de respuesta de los tumores cerebrales

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1 GRUPO DE TRABAJO Sociedad Española de Neurorradiología Grupo de Neurooncología Criterios de respuesta de los tumores cerebrales Diciembre

2 INTRODUCCIÓN CRITERIOS DE MACDONALD Limitaciones de los criterios de Macdonald Efectos de la radioterapia. Pseudoprogresión. Cambios radiológicos post-quirúrgicos Valoración de la respuesta a fármacos antiangiogénicos CRITERIOS RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) CRITERIOS RANO (Response Assessment in Neuro-Oncology Working Group) Instrucciones generales y definiciones Criterios para determinar la primera progresión después de la quimio-radioterapia. Criterios de respuesta radiológica Respuesta completa Respuesta parcial Enfermedad estable Progresión Papel de las técnicas avanzadas de RM y de las mediciones volumétricas Resumen de los criterios RANO CONCLUSIONES DE LOS CRITERIOS DE EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA EN GLIOMAS BIBLIOGRAFÍA TABLAS ABREVIATURAS RM: Resonancia Magnética TC: Tomografía computarizada PE: Progresión de enfermedad RC: Respuesta completa TP: tiempo hasta progresión. Intervalo de tiempo entre el inicio del tratamiento y un estudio de imagen posterior que muestra PE SLP: supervivencia libre de progresión. Porcentaje de pacientes que no muestran PE en un punto temporal específico tras inicio del tratamiento 2

3 INTRODUCCIÓN Los gliomas de alto grado son los tumores cerebrales primarios malignos más frecuentes del adulto (1) siendo un importante problema de salud por su mal pronóstico y las marcadas limitaciones funcionales que producen. El tratamiento ha estado limitado durante décadas a la resección quirúrgica hasta la introducción de la radioterapia en los años 80 como tratamiento complementario. Durante los últimos años, la quimioterapia también ha demostrado ser efectiva y los nuevos agentes biológicos están generando elevadas expectativas. Sin embargo, la evaluación de la eficacia de los diversos tratamientos es más compleja en tumores cerebrales que en otras neoplasias sistémicas debido a algunos aspectos diferenciales: 1. La técnica habitual de evaluación de la respuesta a los tratamientos en tumores extracraneales, la TC, tiene muy poca fiabilidad en el sistema nervioso central y es necesario utilizar la RM que es más útil para valorar localización, extensión y caracterización tumoral. 2. Los gliomas son tumores infiltrantes, difusos, cuyo límite exacto es difícil precisar. En las secuencias de tiempo de repetición (TR)/ tiempo de eco (TE) largo los gliomas se muestran como lesiones hiperintensas al igual que el edema peritumoral, la gliosis postquirúrgica y los cambios post-radioterapia entre los que no se puede establecer un límite preciso. 3. La captación de contraste viene condicionada por las alteraciones en la función de la barrera hematoencefálica (BHE) y no sólo por la actividad tumoral. Diversos agentes como los esteroides que modifican la BHE pueden reducir el área de captación de contraste sin que exista realmente una disminución del tamaño ni de la progresión tumoral. 4. Otros fármacos que pueden condicionar la captación de contraste son los fármacos antiangiogénicos ya que también pueden tener inicialmente un efecto estabilizador de la BHE. 5. En ocasiones la radioterapia induce respuestas inflamatorias cerebrales que pueden ser indistinguibles de una recaída de la enfermedad. Este efecto es debido probablemente a un aumento transitorio de la permeabilidad en la vascularización tumoral, potenciado en ocasiones por el uso concomitante de quimioterápicos como la temozolomida En el momento actual el tratamiento del glioblastoma, el tumor cerebral maligno primario más frecuente, consiste en la resección máxima seguida de quimiorradioterapia con temozolomida (75 mg/m2/día durante el periodo de administración de la radiación) y seis ciclos de quimioterapia secuencial también con temozolomida ( mg/m2/día durante cinco días de cada 28 días). Se recomienda realizar una primera RM a las 48 horas de la intervención con el objetivo de conocer la extensión de la resección y detectar zonas de infarto periquirurgico. Posteriormente, y según la disponibilidad de cada centro, se programa una primera RM de seguimiento 3-4 semanas después de finalizar la quimiorradioterapia y posteriormente cada 2-3 ciclos de temozolomida. En el momento de la progresión, que puede ser difícil de diferenciar de una quimiorradionecrosis, no existe un tratamiento estándar establecido y es en este contexto donde se han ensayado distintos fármacos como lomustina, antiangiogénicos, fotemustina, temozolomida en dosis extendidas, etc. Con el objetivo de evaluar la respuesta a estos agentes, se han 3

4 propuesto varios criterios clínico-radiológicos que tienen en cuenta el comportamiento de los tumores cerebrales en TC y en RM. Los criterios de McDonald se publicaron inicialmente en 1990 y han sido los más utilizados en neurooncología, especialmente en ensayos clínicos (2). Sin embargo presentan importantes limitaciones, que se han hecho más patentes después de la introducción de fármacos antiangiogénicos, por lo que, en los últimos años se está generalizado el uso de los nuevos criterios propuestos por Response Assessment in Neuro-Oncology Working Group (Criterios RANO) (3). Hasta el momento, y debido a las dificultades para evaluar la respuesta, los ensayos clínicos de tumores cerebrales generalmente tienen como objetivo principal la supervivencia libre de progresión (su mediana, o la supervivencia libre de progresión a los 6 meses) en vez de la tasa de respuestas. Por ello, la definición de progresión es la parte más importante de cualquier tipo de criterio de evaluación de la respuesta en tumores cerebrales y los criterios RANO tratan de ser muy precisos en este punto. A continuación, se revisan los criterios de respuesta radiológicos más importantes y las perspectivas de futuro en esta área. Consideraciones técnicas Se debe emplear la misma técnica de imagen en todos los momentos temporales y no se deben mezclar equipos diferentes (p.ej. TC y RM ó RMs de distinto campo). Las medidas se hacen en el plano axial. Debe especificarse un tamaño mínimo de lesión mensurable para reducir las variaciones en las medidas de las lesiones más pequeñas y del volumen parcial. De forma similar a las mediciones RECIST, el tamaño mínimo debería ser mayor o igual a 2 veces el grosor de corte. Con un protocolo habitual de imagen potenciada en T1 de 5 mm de espesor de corte, el diámetro mínimo sería de 10 mm. Si se usa 3 mm de espesor de corte, sin intervalo entre ellos, se puede mantener el diámetro mínimo de 10 mm. Debe obtenerse una secuencia axial con TR largo (potenciada en T2 o FLAIR) con la misma orientación, para comparación con la secuencia potenciada en T1. Aunque la mayor resolución espacial incrementa el tiempo de adquisición, se recomienda siempre que sea posible. La dosis de contraste tiene que ser homogénea y normalizada (p.ej. el mismo paciente debe recibir siempre la misma dosis y de igual compuesto). Las imágenes tras el contraste deben adquirirse en un tiempo normalizado tras la administración de gadolinio, empezando a partir de los 5 minutos tras la inyección. Otras secuencias no afectadas por el contraste (p.ej. FSE potenciada en T2 e imagen potenciada en difusión) pueden ser adquiridas rutinariamente tras la inyección de contraste para optimar el tiempo de máquina y normalizar el intervalo post-contraste. La misma dosis de gadolinio debe usarse para cada estudio. Cambios post-quirúrgicos Los estudios post-quirúrgicos deben realizarse dentro de las primeras 48 horas tras la intervención con el objetivo de conocer la extensión de la resección e intentar que el realce de los márgenes sea mínimo en el lecho quirúrgico. Los restos hemáticos post-quirúrgicos hiperintensos en T1 en los bordes de resección pueden dificultar la determinación de enfermedad residual. Las cavidades no deben incluirse en la medida tumoral, aunque sea difícil delimitar el límite de los cambios quirúrgicos. Lo más útil es comparar las imágenes T1 antes y después del gadolinio con la secuencia potenciada en T2. Existen áreas con restricción de la difusión en los márgenes del lecho quirúrgico, hasta en el 66% de los estudios, generalmente debidas a infarto. Aproximadamente en la 4

5 mitad de estos casos existe realce de este tejido, que puede verse hasta 2 semanas después de la cirugía, y es un hallazgo que se confunde fácilmente como progresión tumoral si no se considera el infarto peri-quirúrgico. Por lo tanto, es importante obtener y revisar la imagen de difusión post-quirúrgica cuando aparecen nuevos realce en las 2-4 semanas posteriores. Los focos que captan tras haber sido tratados con radiocirugía se excluyen habitualmente de las medidas, dada la posibilidad de radionecrosis (4). CRITERIOS DE MACDONALD Macdonald et al. (2) publicaron los primeros criterios de respuesta para gliomas de alto grado que emplean la medición bidimensional del área que capta contraste en TC o en RM (Tabla 1). Se basan en el cálculo del producto del diámetro máximo x el diámetro máximo perpendicular a él, de cada una de las lesiones captantes y la suma posterior de estos productos. Gracias a la publicación de estos criterios ha sido posible interpretar los resultados de múltiples ensayos clínicos durante los últimos 20 años. Por citar un ejemplo, el uso de estos criterios fue fundamental para determinar la quimiosensibilidad de los oligodendrogliomas anaplásicos con deleción de 1p (5). Sin embargo, presentan importantes limitaciones y no tienen en cuenta las nuevas técnicas de RM como la perfusión, espectroscopia y difusión, por lo que están siendo actualmente revisados y, previsiblemente, sustituidos por los nuevos criterios RANO. Limitaciones de los criterios de Macdonald El primer problema de los criterios de Macdonald es la dificultad en realizar mediciones bidimensionales cuando el tumor presenta formas irregulares, abigarradas y mal delimitadas. En este sentido, se ha descrito una importante variabilidad interobservador a la hora de utilizarlos (6). Por otro lado, no indican como evaluar los tumores multicéntricos ni tampoco como medir las captaciones de contraste que aparecen alrededor de las cavidades postquirúrgicas. De hecho, en muchas ocasiones se incluye la cavidad quística en la medición de las lesiones pero, entonces, no se está teniendo en consideración el crecimiento tumoral hacia el interior de la cavidad. Sin embargo, la limitación mayor de los criterios de Macdonald es que la captación de contraste puede ser modificada por mecanismos ajenos al crecimiento tumoral como la dosis de esteroides, la dosis de gadolinio administrado, la técnica de neuroimagen empleada, los cambios post-quimiorradioterapia, la actividad comicial, la existencia de inflamación postquirúrgica, o el uso de antiangiogénicos. Otra limitación importante es que no valoran el componente infiltrante que no capta contraste. Por tanto, estos criterios no son útiles para evaluar la mayoría de los gliomas de bajo grado ni tumores de alto grado que no se manifiestan captando contraste, especialmente si están siendo tratados con antiangiogénicos como veremos más adelante. Efectos de la radioterapia. Pseudoprogresión. En los gliomas de alto grado, un porcentaje elevado de casos (20-30%) presenta un aumento de la captación de contraste en la primera RM después de completar la fase de quimiorradioterapia sin que exista aumento de la actividad tumoral (7). Este fenómeno, llamado pseudoprogresión, es debido a cambios inflamatorios e incremento de la permeabilidad vascular secundaria a la irradiación. El porcentaje de 5

6 pseudoprogresión aumenta en pacientes con terapia combinada de radioterapia- Temozolomida respecto al tratamiento aislado con radioterapia (8). Es una situación compleja en la que es difícil realizar un diagnóstico definitivo de progresión tumoral. A nivel práctico, la actitud más habitual es la de continuar tratamiento con 1 ó 2 ciclos más de temozolomida secuencial y repetir la RM (9). Sin embargo, el fenómeno de pseudoprogresión hace difícil definir cuál es el momento real de progresión a un tratamiento y, por tanto, limita la validez de la supervivencia libre de progresión (SLP) como objetivo principal de los ensayos clínicos. Los criterios de Macdonald se limitan a considerar el tamaño del área de captación y no tienen en cuenta la posibilidad de que exista una pseudoprogresión. Por este motivo, si se evaluase la eficacia de fármacos utilizando la SLP con estos criterios, se interpretarían como ineficaces algunos agentes que sí podrían tener actividad en gliomas. Cambios radiológicos postquirúrgicos Los criterios de Macdonald no consideran la aparición de captaciones de contraste de origen distinto a la progresión tumoral como por ejemplo los debidos al tratamiento quirúrgico. Entre las horas posteriores a la resección quirúrgica es frecuente detectar una captación de contraste alrededor de la cavidad quirúrgica (10). Para optimizar el estudio postquirúrgico y mejorar la determinación del grado de resección, se recomienda realizar una RM basal entre las 24 y las 48 horas después de la cirugía. En este momento, es muy útil realizar un estudio de difusión para determinar si existen áreas isquémicas relacionadas con la cirugía que en estudios posteriores podrían captar contraste y que, de otra manera, se confundirían con recidivas tumorales. Otra fuente de cambios radiológicos, no causados por crecimiento tumoral, son los tratamientos intraoperatorios como la colocación de carmustina en el lecho quirúrgico, la administración local de inmunotoxinas u otras terapias biológicas. En este caso la RM de perfusión puede ser útil puesto que las recidivas tumorales suelen estar altamente vascularizadas mientras que las alteraciones asociadas a tratamientos locales suelen tener una menor vascularización. Valoración de la respuesta a fármacos antiangiogénicos Durante los últimos cinco años se ha introducido el uso de bevacizumab en el tratamiento habitual de los gliomas de alto grado en situación de recidiva. Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea la isoforma A del factor de crecimiento vasculo-endotelial (VEGF) impidiendo la unión a su receptor con lo que se consigue impedir la formación de neovascularización en el área tumoral. Bevacizumab consigue respuestas radiológicas objetivas en un 25-60% de pacientes con glioblastomas recurrentes (11-13). También se utiliza en el tratamiento del edema por progresión tumoral, radionecrosis o casos no subsidiarios de cirugía (14). Ante la eficacia de este agente, se han ensayado otros antiangiogénicos como cediranib, pazopanib o sunitinib con resultados desiguales en cuanto a eficacia. Los agentes antiangiogénicos causan una marcada disminución en la captación de contraste ya en los primeros dos días de su utilización (15). Sin embargo, esta aparente respuesta se debe, en parte, a la estabilización de la BHE con disminución de la permeabilidad y no a un efecto antitumoral real. Este fenómeno se conoce con el nombre de pseudorespuesta. Por este motivo, las respuestas radiológicas con antiangiogénicos deben interpretarse con cautela (16). De hecho, en los ensayos fase II con antiangiogénicos existe una marcada disparidad entre la tasa de respuesta y la 6

7 supervivencia. Para interpretar la eficacia de los agentes antiangiogénicos es mejor utilizar parámetros como la SLP o la supervivencia global (SG) que la tasa de respuestas. En todo caso, cualquier respuesta objetivada debería confirmarse cuatro semanas después. La dificultad para interpretar la captación de contraste cuando se utilizan antiangiogénicos limita los criterios de Macdonald y hace especialmente importante la evaluación del área no captante en secuencias de TR/TE largo (potenciadas en T2 y FLAIR). A medida que crece la experiencia con antiangiogénicos, se objetivan casos con una reducción del área que capta contraste pero con aumento del tamaño de la zona hiperintensa en T2 que sugieren crecimiento de la infiltración tumoral. Sin embargo, las alteraciones en T2 también pueden ser secundarias a edema, isquemia, efectos de la radioterapia, crisis comiciales repetidas o desmielinización. Teniendo en cuenta estas consideraciones, los nuevos criterios RANO intentan superar las limitaciones de los criterios de Macdonald incluyendo las alteraciones T2 en la evaluación de la respuesta. CRITERIOS RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) Los criterios RECIST (1 o 1.1) no son utilizados en neurooncología. Los criterios RECIST consisten en un conjunto de reglas útiles para definir la respuesta de cualquier tumor sólido al tratamiento con quimioterapia, especialmente si los pacientes son tratados dentro de ensayos clínicos. La primera versión fue publicada en Febrero de 2000 (17). Fueron redactados por un comité formado por miembros de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), el National Cancer Institute of the United States (NCI) y el National Cancer Institute of Canada. Su objetivo fundamental fue unificar y simplificar las evaluaciones de la respuesta en los ensayos clínicos más que guiar la práctica clínica habitual. En el año 2009 se publicó una nueva versión de los criterios (RECIST 1.1) (18) que han simplificado el procedimiento de evaluación para tumores sólidos pero que no incorporan modificaciones determinantes a la hora de evaluar la respuesta en gliomas. Los criterios RECIST no se han validado con estudios prospectivos en neurooncología y aunque en la última década, la gran mayoría de los ensayos clínicos en tumores sólidos utilizan los criterios RECIST, en neurooncología no desplazaron a los criterios de Macdonald. CRITERIOS RANO (Response Assessment in Neuro-Oncology Working Group) (Criterios de MacDonald adaptados) Debido a las limitaciones de los criterios de Macdonald y la importante proliferación de ensayos clínicos en tumores cerebrales, se está llevando a cabo un esfuerzo internacional para crear unos nuevos criterios de respuesta en neurooncología. El grupo de trabajo RANO está formado por neurooncológos, neurocirujanos, radioterapeutas, neurorradiólogos, neuropsicólogos y expertos en medición de calidad de vida en colaboración con diversas instituciones públicas y la industria farmacéutica (3). Los miembros del grupo son expertos que forman parte de diversas organizaciones importantes en el campo de la neurooncología de EE.UU y Europa. Los objetivos del grupo no son sólo determinar unos criterios útiles para gliomas de alto grado, sino también para tumores de bajo grado. 7

8 Este grupo de trabajo intenta incorporar todos los nuevos avances en neuroimagen como la RM perfusión y la RM espectroscópica, así como otros aspectos como la evaluación neuropsicológica y de la calidad de vida que también pueden ser útiles a la hora de evaluar el beneficio de futuros tratamientos en tumores cerebrales. En los siguientes apartados se describe la primera propuesta de criterios de respuesta realizados por este grupo de trabajo (3). Instrucciones generales y definiciones Las lesiones específicas deben evaluarse de forma seriada comparando el área que capta contraste y el área infiltrativa que no capta contraste. Igual que en los criterios de Macdonald, se utiliza el producto de dos diámetros perpendiculares para determinar el tamaño de las lesiones captantes. Se define como enfermedad medible cuando se pueden delimitar, por TC o RM, siendo preferible ésta, los diámetros máximos perpendiculares entre sí de al menos una lesión que mida 10mm, visible en dos o más cortes axiales de 5mm. Se escoge el diámetro mayor y para la segunda medida se traza la línea perpendicular a la anterior en el punto de mayor área. En RM el tamaño de la lesión medible debe ser dos veces mayor que el grosor de corte. Cuando una lesión surge alrededor de un quiste o una cavidad quirúrgica, en general se considera como no medible excepto si existe un componente nodular de, al menos, 10 mm de diámetro. El quiste o la cavidad no deben incluirse nunca en la medición. Las lesiones no medibles se definen como lesiones en las que sólo se puede calcular una dimensión como por ejemplo captaciones lineales de contraste o la captación fina alrededor de una cavidad. También se consideran lesiones no medibles aquellas masas sin límites fácilmente definibles o aquellas lesiones que no alcancan el tamaño de 10 mm. En los pacientes sin enfermedad medible, como por ejemplo aquellos en los que se ha realizado una resección completa, no puede existir respuesta y la mejor respuesta radiológica que pueden alcanzar es enfermedad estable. Por lo tanto, si un ensayo clínico tiene como objetivo principal la respuesta radiológica, sólo puede incluir pacientes con enfermedad medible. En cambio, si el objetivo principal del estudio es la supervivencia, se podrían incluir tanto pacientes con enfermedad medible como no medible. Las lesiones satélites a menos de 1 cm de la diana principal y dentro de un mismo territorio, deben se consideradas como una sola lesión, midiendo la totalidad Si existen múltiples lesiones medibles, deben evaluarse, al menos, las dos lesiones mayores. La medición de la enfermedad consistirá en la suma de los productos de los diámetros máximos perpendiculares de cada lesión. El máximo de lesiones a medir son cinco por cada caso, incluyendo las de mayor tamaño aunque en ocasiones las lesiones mayores son muy abigarradas en la forma y no puede evaluarse con precisión sus diámetros. En estos casos se seleccionarán las siguientes lesiones en tamaño que puedan ser medidas. En los pacientes con enfermedad recurrente a tratamientos previos y que tienen varias lesiones medibles, deben evaluarse aquellas que hubiesen aumentado de tamaño en las últimas RMs. El resto de las lesiones deben reportarse pero no deben considerarse como lesiones diana. Cuando exista crecimiento significativo de las lesiones que no son diana, se considerará que existe una progresión tumoral aunque las demás lesiones no hayan aumentado de tamaño. Existen dificultades para delimitar el volumen a tratar con radioterapia, el método de imagen preferido es la RM potenciada en T1 postoperatoria. La delimitación en base a secuencias T2 está muy distorsionada por el edema adyacente, gliosis o 8

9 infartos previos. Debe tenerse en cuenta que el volumen diana a irradiar se consideran 2 cm alrededor del margen más externo del realce de contraste (19). Criterios para determinar la primera progresión después de la quimiorradioterapia (Tabla 2). Como se ha mencionado, el 20-30% de los pacientes desarrollan pseudoprogresión después de la quimiorradioterapia, especialmente en los tres meses siguientes. Debido a la dificultad para diferenciar una progresión de los cambios postradioterapia, los criterios RANO recomiendan no incluir pacientes en ensayos clínicos para fármacos de segunda línea si aún no han transcurrido 12 semanas desde la irradiación y la recidiva ha ocurrido dentro del campo de irradiación. Los pacientes intervenidos en los que el estudio histopatológico confirma la progresión sí podrían incluirse en ensayos clínicos aunque no hayan transcurrido aún 12 semanas desde la fase de quimiorradioterapia. En los casos en que hayan pasado más de 12 semanas, el riesgo de cambios postradioterapia es menor y los criterios son distintos. Se acepta como progresión la aparición de nuevas captaciones de contraste fuera del área de irradiación (volumen diana), el empeoramiento clínico y el aumento del 25% en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares máximos, con dosis de tratamiento corticoideo estable o creciente. En los casos en los que se esté utilizando antiangiogénicos como bevacizumab, un aumento en el área no captante e hiperintensa en T2/FLAIR también se considera progresión de la enfermedad si se puede descartar que sea debido a isquemia, cambios postradioterapia, crisis comiciales, infecciones o desmielinización. Cambios en T2/FLAIR que sugieren infiltración tumoral incluyen efecto de masa, infiltración del ribete cortical y localización fuera del campo de irradiación. Criterios de respuesta radiológica (Tabla 3) La respuesta radiológica a un agente debe evaluarse comparando con las medidas del tumor en el estudio basal, justo antes de comenzar el tratamiento. Sin embargo, para determinar si ha existido progresión, es necesario comparar con el estudio previo en el que el tumor sea de menor tamaño. La tabla 3 enumera los criterios de respuesta radiológica a un tratamiento. Si los cambios radiológicos son equívocos, se permite continuar con el tratamiento y realizar un seguimiento estrecho repitiendo el examen a las 4 semanas. Si los estudios sucesivos demuestran que ha existido un aumento de la enfermedad, la fecha de progresión será la del primer examen en que se sospechó que podía existir un empeoramiento radiológico. La evaluación de la respuesta radiológica después del tratamiento con fármacos, como los antiangiogénicos, que afectan a la permeabilidad es especialmente compleja. En estos pacientes sería necesario realizar una RM de confirmación a las cuatro semanas de haberse objetivado una respuesta radiológica. Todas las lesiones medibles y no medibles deben evaluarse utilizando la misma técnica y, en una situación ideal, en el mismo equipo de RM que se utilizó en el estudio basal para reducir los errores debidos a la técnica. Respuesta completa (RC) Requiere que se cumpla cada una de las siguientes condiciones: 1) Desaparición de todas las lesiones que captan contraste, tanto medibles como no medibles, durante al menos cuatro semanas 2) Ausencia de nuevas lesiones 9

10 3) Estabilidad o mejoría de las lesiones no captantes en T2/FLAIR 4) El paciente no debe tomar corticoesteroides (excepto si se requieren como terapia sustitutiva de una hipofunción suprarrenal). Si no se realiza una RM de confirmación a las cuatro semanas, la respuesta debe considerarse sólo como enfermedad estable y no como RC. Respuesta parcial (RP) Requiere que se cumpla cada una de las siguientes condiciones: 1) Reducción 50% en la suma de los productos de los diámetros máximos de todas las lesiones captantes medibles respecto al estudio basal, mantenida durante al menos 4 semanas 2) No progresión de lesiones no medibles 3) Ausencia de nuevas lesiones 4) Estabilidad o mejoría de las lesiones no captantes en T2/FLAIR 5) Estabilidad o mejoría clínica 6) Corticoides en dosis de iguales o menores que en el estudio basal. Si no se realiza una RM de confirmación cuatro semanas después, la respuesta debe considerarse sólo como enfermedad estable y no como RP. Enfermedad Estable (EE) Se considera EE si no se cumplen los criterios de RC, RP o progresión, requiriendo las siguientes condiciones: 1) Estabilidad de las lesiones no captantes en T2/FLAIR 2) Corticoesteroides en dosis iguales o menores que en el estudio basal 3) Estabilidad o mejoría clínica. En el caso en que se hayan aumentado las dosis de corticoides por la aparición o empeoramiento de síntomas y no haya un empeoramiento en la neuroimagen, se debe realizar un seguimiento con RM cada 4 semanas. Si finalmente se objetiva una progresión radiológica, se debe considerar como EE la última evaluación con dosis de corticoides iguales o inferiores a la dosis en la situación basal. Progresión de Enfermedad (PE) Se requiere la presencia de alguna de las siguientes condiciones: 1) Aumento 25% en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares de las lesiones que captan contraste, con dosis de corticoides estables o en aumento, respecto al estudio basal o a uno previo en el que se hubiese objetivado un menor tamaño del tumor 2) Aumento significativo de las lesiones no captantes en T2/FLAIR con dosis de corticoides estables o en aumento, respecto al estudio basal o a uno previo en el que se hubiese objetivado el menor tamaño del tumor 3) Aparición de nuevas lesiones 4) Aumento del tamaño de las lesiones no medibles 5) Deterioro clínico no atribuible a otras causas que la progresión tumoral o a un descenso de los corticoides. Si no se realiza la evaluación programada debido a un deterioro grave o fallecimiento, también se considerará que ha existido una PE. 10

11 Los pacientes con estabilidad de la neuroimagen cuyas dosis de corticoides se hayan aumentado por causas ajenas al tumor cerebral, no pueden clasificarse como EE o PE y deben observarse clínico-radiológicamente. Si la dosis de esteroides puede reducirse de nuevo hasta la dosis basal, se consideraría que están en EE. Sin embargo, si existiese un deterioro clínico o radiológico posterior, se consideraría que han tenido una PE y la fecha de PE sería aquella en la que se aumentó la dosis de corticoides. La definición de deterioro clínico se deja a criterio del médico responsable del paciente, aunque se recomienda considerarlo cuando durante 7 días o más, sin cambios en la dosis de esteroides y sin comorbilidad concurrente, existe: 1) un descenso del índice de Karnofsky (KPS) desde a 70 ó menos; 2) un descenso del KPS de al menos 20 puntos; 3) un descenso del KPS a 50 ó menos. De forma similar, una reducción en la escala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) desde 0 ó 1 a 2, ó de 2 a 3 debe también considerarse como deterioro clínico. Los pacientes con lesiones captantes no medibles que han aumentado en tamaño y se han convertido en medibles también se considerarán en progresión. La transición desde una lesión no medible a medible puede ocurrir con aumentos relativamente pequeños de la masa tumoral. Por eso, si fuese posible, se debería calcular si la lesión no medible ha crecido más de un 25% antes de diagnosticarse la progresión (aumento de más de 5mm en el diámetro máximo o aumento mayor a un 25% en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares de las lesiones cantantes). Siempre que existan dudas sobre si existe o no progresión, el paciente debe continuar el tratamiento y realizar estudios frecuentes, por ejemplo cada 4 semanas, y si alguno de los siguientes estudios determina que existe un empeoramiento radiológico, la fecha de la progresión debe ser el momento en el que se sospechó inicialmente esta posibilidad. Para las lesiones multifocales, la PE se define como un aumento 25% en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares de todas las lesiones mensurables comparado con las medidas más pequeñas del tumor tras el inicio del tratamiento (Tabla 3). La aparición de una nueva lesión o progresión inequívoca de una lesión no diana también se considerará progresión. La respuesta parcial se define como una disminución 50%, comparado con el estudio basal, en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares de todas las lesiones mensurables, mantenida al menos durante 4 semanas con dosis estables o decrecientes de corticoesteroides. Papel de las técnicas avanzadas de RM y de las mediciones volumétricas Las mediciones tridimensionales volumétricas de los tumores cerebrales pueden suponer un gran avance en la evaluación de estas neoplasias. Esta técnica reduciría los sesgos debidos a la irregularidad en las formas del tumor y también disminuiría la variabilidad inter-observador. Sin embargo el grupo de trabajo RANO no considera que esta técnica esté suficientemente validada ni tampoco suficientemente disponible como para ser incorporada en la evaluación rutinaria de los tumores. Los estudios de espectroscopia, difusión y perfusión también son útiles a la hora de evaluar tumores, especialmente el componente infiltrante que no capta contraste. Aun cuando no están suficientemente validadas y su papel en la evaluación de la respuesta está aún en estudio, se están realizando cada vez mas trabajos que estudian su contribución en el estadio post-tratamiento precoz (TMZ-RT) de los gliomas malignos al diagnóstico precoz de la recidiva (y su diagnóstico diferencial con la pseudoprogresión aportando información pronostica a un año) y en el seguimiento de pacientes en terapia antiangiogénica (20-23). 11

12 Resumen de los criterios RANO Tabla 4. CONCLUSIONES DE LOS CRITERIOS DE EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA EN GLIOMAS El tratamiento de los tumores cerebrales está incorporando nuevos agentes y es esencial poder evaluar su eficacia con precisión. Los cambios en el tejido cerebral son más difíciles de interpretar que en el resto del organismo por sus características anatómicas y por el carácter infiltrante de los gliomas. Las técnicas radiológicas han avanzado notablemente durante la última década y se ha hecho común el uso de la RM espectroscopia, difusión y la RM perfusión en la evaluación de los tumores cerebrales. Sin embargo, los criterios de evaluación de la respuesta actualmente más utilizados, los de Macdonald, tienen importantes limitaciones al considerar únicamente el área que capta contraste. Por este motivo, un grupo internacional de expertos en neurooncología inició la tarea de crear unos nuevos criterios de evaluación para los tumores cerebrales que tuviesen en cuenta los avances en neuroimagen y los efectos sobre la BHE de fármacos como los antiangiogénicos. Fruto de esta colaboración se han publicado recientemente los nuevos criterios RANO que rápidamente se están incorporando a los protocolos de los ensayos clínicos. Los actuales criterios RANO deben entenderse como una propuesta mejorable y abierta al debate de expertos. Han intentado incorporar parámetros novedosos como la volumetría o la valoración de la calidad de vida pero estos parámetros no se encuentran actualmente suficientemente validados. En los próximos años se espera que los criterios RANO se incluyan de forma generalizada en los protocolos de los ensayos clínicos de forma similar a como lo han hecho los criterios RECIST en el resto de los tumores sólidos. 12

13 TABLAS Tabla 1. Criterios de Macdonald Respuesta Respuesta Completa Respuesta Parcial Enfermedad Estable Progresión Criterio Requiere cumplir todas las condiciones siguientes: -Desaparición total de todas las lesiones que captan contraste, sean medibles o no, durante 4 semanas o más. -No hay aparición de nuevas lesiones. -El paciente no requiere tomar esteroides. -Clínicamente estable. Requiere cumplir todas las condiciones siguientes: -Reducción 50% en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares máximos de todas las lesiones captantes durante 4 semanas o más. -No hay aparición de nuevas lesiones. -Dosis menores o estables de esteroides. -Clínicamente estable o mejorando. Requiere cumplir todas las condiciones siguientes: -No cumple los criterios de respuesta completa, respuesta parcial o progresión. -Cínicamente estable o mejorando. Requiere cumplir al menos una de los siguientes condiciones: -Aumento 25% en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares de las lesiones que captan contraste. -Aparición de alguna nueva lesión. -Deterioro clínico Tabla 2. Criterios para definir la primera progresión tras quimiorradioterapia Momento de la primera Progresión Antes de las 12 semanas tras completar la fase de quimiorradioterapia Después de las 12 semanas tras completar la fase de quimiorradioterapia Criterios de progresión -Sólo se puede diagnosticar una progresión por neuroimagen si aparece una nueva lesión que capta contraste fuera del campo de irradiación (fuera de la región del 80% de la isodosis) -Se admite como progresión si existe confirmación histológica de la misma después de una resección o una biopsia. -Aparición de una nueva lesión que capta contraste fuera del campo de irradiación con cualquier dosis de esteroides. -Aumento 25% en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares de las lesiones captantes respecto a la pimera RM postquimiorradioterapia o respecto a las RM subsiguientes donde se hubiese detectado el diámetro mínimo de las lesiones. Para cumplir este criterio, las dosis de esteroides deben estar estables o en ascenso. -La presencia de deterioro clínico, no atribuible a la medicación concurrente o a comorbilidad, es suficiente para diagnosticar una progresión del la enfermedad al tratamiento actual aunque no es suficiente para incluir al paciente en ensayos clínicos a la recurrencia. -Para los pacientes que han recibido tratamiento antiangiogénico, un aumento de las lesiones no captantes en T2/FLAIR se considera como progresión. El aumento en T2/FLAIR debe ocurrir con el paciente tomando dosis estables o ascendentes de esteroides comparados con la situación del estudio basal o del estudio con la mejor respuesta. El aumento en el área de T2/FLAIR no debe estar causado por comorbilidad como cambios postradioterapia, desmielinización, isquemia, infecciones, crisis, cambios post-quirúrgicos u otros. 13

14 Tabla 3. Criterios clínico-radiológicos de respuesta RANO Tipo de respuesta Respuesta Completa Respuesta Parcial Enfermedad Estable Progresión Criterios Requiere cumplir todas las siguientes condiciones: 1.-Desaparición completa de todas las lesiones que captan contraste, sean medibles o no. La desparición de las lesiones debe mantenerse, al menos, 4 semanas. 2.-No hay nuevas lesiones. 3.-Estabilidad o reducción de las lesiones hiperintensas en T2/FLAIR. que no captan contraste 4.-El paciente está mejor o estable desde el punto de vista clínico. 5.-El paciente no requiere tomar corticoides o toma dosis sustitutivas fisiológicas. Requiere cumplir todas las siguientes condiciones: 1.-Reducción 50%, comparando con la RM basal o aquella RM en la que se haya objetivado un menor tamaño del tumor, de la suma de productos de los diámetros transversos de las lesiones medibles que captan contraste. La reducción en el tamaño debe mantenerse al menos 4 semanas. 2.-No hay nuevas lesiones. 3.-Estabilidad o reducción de las lesiones hiperintensas en T2/FLAIR que no captan contraste 4.-El paciente está mejor o estable desde el punto de vista clínico. 5.-El paciente toma una dosis de esteroides igual o inferior a la que tomaba en el momento de realizar la RM basal. 6.- No hay progresión de lesiones no medibles Requiere cumplir todas las siguientes condiciones: 1.-No cumple los criterios de RC, RP o PE. 2.- Estabilidad o reducción de las lesiones hiperintensas en T2/FLAIR que no captan contraste. 3.-En el caso de que la dosis de esteroides se haya aumentado respecto a la basales, debe realizarse un seguimiento estrecho clínico radiológico. Si finalmente se confirma una progresión radiológica, la fecha de la progresión será la de la RM en la que se aumentó la dosis de esteroides. 4. Dosis de esteroides igual o inferior a la del estudio basal. Requiere cumplir una de las siguientes condiciones: 1.-Aumento 25%, comparando con la RM basal o aquella RM en la que se haya objetivado un menor tamaño del tumor, de la suma de productos de los diámetros perpendiculares de las lesiones que captan contraste. El paciente toma una dosis de esteroides igual o superior a la que tomaba al realizar la RM basal. 2.-Aumento significativo de las lesiones no captantes en T2/FLAIR no atribuible a comorbilidad (isquemia, RT, infección ) con dosis de esteroides iguales o superiores a las de la RM basal. 3.-Aparición de alguna lesión nueva. 4.-Deterioro clínico no atribuible a otras causas que no sea directamente al tumor o a cambios en la dosis de esteroides. 5.-Aumento del número o tamaño de las lesiones no medibles. 6.-Fallecimiento o deterioro clínico severo. Nota: los pacientes con enfermedad no medible no pueden tener respuesta total o parcial. La mejor respuesta esperable es la estabilidad de la enfermedad. 14

15 Tabla 4. Resumen de los criterios RANO Criterio RC RP EE PE Lesiones captantes en T1 No hay 50% <50% pero <25% 25% Lesiones en T2/FLAIR Estables o Estables o Estables o Lesiones nuevas No hay No hay No hay Están presentes Corticoides No Estables o Estables o No Aplicable Situación clínica Estable o Estable o Estable o Condiciones para la respuesta Todas Todas Todas Alguna 15

16 BIBLIOGRAFIA 1. Central Brain Tumor Registry of the United States: Statistical report: Primary brain tumors in the United States, (acceso el 15 de Noviembre de 2010). 2. Macdonald DR, Cascino TL, Schold SC, Jr., Cairncross JG. Response criteria for phase II studies of supratentorial malignant glioma. J Clin Oncol 1990;8: Wen PY, Macdonald DR, Reardon DA, et al. Updated response assessment criteria for highgrade gliomas: response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol;28: Henson JW, Ulmer S, Harris GJ. Brain tumor imaging in clinical trials. AJNR Am J Neuroradiol 2008;29: Cairncross JG, Ueki K, Zlatescu MC, et al. Specific genetic predictors of chemotherapeutic response and survival in patients with anaplastic oligodendrogliomas. J Natl Cancer Inst 1998;90: Sorensen AG, Patel S, Harmath C, et al. Comparison of diameter and perimeter methods for tumor volume calculation. J Clin Oncol 2001;19: de Wit MC, de Bruin HG, Eijkenboom W, Sillevis Smitt PA, van den Bent MJ. Immediate postradiotherapy changes in malignant glioma can mimic tumor progression. Neurology 2004;63: Gerstner ER, McNamara MB, Norden AD, Lafrankie D, Wen PY. Effect of adding temozolomide to radiation therapy on the incidence of pseudo-progression. J Neurooncol 2009;94: Taal W, Brandsma D, de Bruin HG, et al. Incidence of early pseudo-progression in a cohort of malignant glioma patients treated with chemoirradiation with temozolomide. Cancer 2008;113: Cairncross JG, Pexman JH, Rathbone MP. Post-surgical contrast enhancement mimicking residual brain tumour. Can J Neurol Sci 1985;12: Vredenburgh JJ, Desjardins A, Herndon JE, 2nd, et al. Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 2007;25: Friedman HS, Prados MD, Wen PY, et al. Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 2009;27: Norden AD, Young GS, Setayesh K, et al. Bevacizumab for recurrent malignant gliomas: efficacy, toxicity, and patterns of recurrence. Neurology 2008;70: Arratibel-Echarren I, Albright K, Dalmau J, Rosenfeld MR. Use of Bevacizumab for neurological complications during initial treatment of malignant gliomas. Neurologia;26: Batchelor TT, Sorensen AG, di Tomaso E, et al. AZD2171, a pan-vegf receptor tyrosine kinase inhibitor, normalizes tumor vasculature and alleviates edema in glioblastoma patients. Cancer Cell 2007;11: Brandsma D, van den Bent MJ. Pseudoprogression and pseudoresponse in the treatment of gliomas. Curr Opin Neurol 2009;22: Herasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, Wanders J, Kaplan RS, Rubinstein L, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 2000;92: Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009;45: Farace P, Giri MG, Meliado G, et al. Clinical target volume delineation in glioblastomas: preoperative versus post-operative/pre-radiotherapy MRI. Br J Radiol;84: Sawlani RN, Raizer J, Horowitz SW, et al. Glioblastoma: a method for predicting response to antiangiogenic chemotherapy by using MR perfusion imaging--pilot study. Radiology;255: Dhermain FG, Hau P, Lanfermann H, Jacobs AH, van den Bent MJ. Advanced MRI and PET imaging for assessment of treatment response in patients with gliomas. Lancet Neurol;9: Mangla R, Singh G, Ziegelitz D, et al. Changes in relative cerebral blood volume 1 month after radiation-temozolomide therapy can help predict overall survival in patients with glioblastoma. Radiology;256: Kong DS, Kim ST, Kim EH, et al. Diagnostic dilemma of pseudoprogression in the treatment of newly diagnosed glioblastomas: the role of assessing relative cerebral blood flow volume and oxygen-6- methylguanine-dna methyltransferase promoter methylation status. AJNR Am J Neuroradiol;32: