GLIOBLASTOMA TERAPIA ANTIANGIOGÉNICA. PERCEPCIÓN O REALIDAD.

Transcripción

1 GLIOBLASTOMA TERAPIA ANTIANGIOGÉNICA. PERCEPCIÓN O REALIDAD. Juan M Sepúlveda Sánchez Noviembre 2012 Congreso Colombiano de Actualización en Hematología y Oncología

2 PROGRESIÓN TRAS QUIMIORRADIOTERAPIA Y TEMODAL

3 NUEVAS MOLÉCULAS Antiangiogénicos! Angiogénesis está muy desarrollada en GBM! Múltiples moléculas implicadas en angiogénesis están sobre-expresadas en GBM: VEGF, VEGFR, PDGFR, TGFβ, EGF

4 Proliferación vascular Glioma de alto grado

5 Carácterísticas Neoangiogénesis! Vasos tortuosos! Estructura desorganizada! Sin Barrera hemato-encefálica +Permeables! Fracaso en angiogénesis: Necrosis

6 Neoangiogénesis

7 Tumor angiogenesis 1. Secretion of angiogenic factors 2. Proteolytic destruction of ECM Tumor 3. Endothelial cell proliferation and migration 5. Intravasation 4. Appearance of new tumor vasculature ECM, extracellular matrix Sprouting capillary

8 VEGF! El más importante factor de angiogénesis: VEGF Es un factor de crecimiento liberado por las células tumorales pero también por células del estroma (linfocitos, glia) Estimula la angiogénesis uniéndose a VEGFR EXISTEN FÁRMACOS QUE BLOQUEAN VEGF Y VEGFR

9 Activation of VEGF receptor PlGF VEGF-A VEGF-B signaling VEGF-A VEGF-C VEGF-D VEGF-C VEGF-D Blood vascular endothelial cell VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 Lymphatic vascular endothelial cell Proliferation, vascular permeability, migration, survival PlGF, placental growth factor VEGFR, vascular endothelial growth factor receptor

10 Antiangiogénicos en glioblsastoma! Fase II (Bevacizumab+Irinotecan) N=32, gliomas grado III y IV recidivados tras RT y TMZ Tasa de respuestas del 63% Mediana de SLP: 20 semanas Mediana SG: 10 meses Vredenburgh JJ, et al. Clin Cancer Res 2007;13:1253 9

11 NUEVAS MOLÉCULAS Irinotecan+Bevacizumab Vredenburgh JJ, et al. Clin Cancer Res 2007;13:1253 9

12 GBM Tratamiento tras la progresión Qx+RT+TMZ Trial Glioblastoma Population Response Rate, % (95% CI) 6-Mo PFS, % (95% CI) Median OS (95% CI) 8 phase II trials ( ) [1] Recurrent (N = 225) 9 ( ) 15 (10-19) 25 wks (21-28) 16 NCCTG trials (mainly phase II; ) [2] Previously treated (N = 345) NR ( ) 12 phase II NABTC trials ( ) [3] Recurrent grade IV glioma (N = 437) 7 ( ) 16 (12-20) 30 wks (27-33) Lomustine control arm from phase III enzastaurin study [4] Recurrent, intracranial (n = 92) 4.3 ( ) 19 (10-28) 7.1 ( ) Bevacizumab-Irinotecan: RR 60%; 6-months PFS: 46%; 6m OS: Wong FT, et al. J Clin Oncol. 1999;17: Ballman KV, et al. Neuro Oncol. 2007;9: Lamborn KR, et al. Neuro Oncol. 2008;10: Fine HA, et al. ASCO Abstract 2005.

13 GBM Tratamiento tras la progresión. Antiangiogénicos Outcome Drug Bev AZD2171 NABTC Targeted Enzastaurin CCNU Median PFS, wks mo PFS, % Response rate, % NA 3 4 Wagner SA, et al. ASCO Abstract Batchelor T, et al. AACR Abstract LB-247. Fine HA, et al. ASCO Abstract 2005.

14 OTROS ANTIANGIOGÉNICOS! Cediranib (AZD2171)! Valatanib! Sunitinib! Talidomida! En estudios preclínicos: ZD6474: Inhibidor TK asociada a VEGRF y a EGFR Lenalidomida

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17 Friedman et al Adverse Event ( Grade 3), n (%) Bev Alone (n = 84) Bev + Irinotecan (n = 79) Hemorrhage 0 (0) 2 (2.5) CNS hemorrhage 0 (0) 1 (1.3) Gastrointestinal perforation 0 (0) 2 (2.5) Arterial thromboembolic event 2 (2.4) 2 (2.5) Venous thromboembolic event 3 (3.6) 7 (8.9) Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome 0 (0) 0 (0) Proteinuria 0 (0) 1 (1.3) Wound-healing complication 2 (2.4) 1 (1.3) Congestive heart failure 0 (0) 0 (0) Infection 8 (9.5) 11 (13.9)

18 Monitorización de la respuesta a antiangiogénicos! Respuesta! Pseudorespuesta! Pseudoestabilización! Progresión! Alteraciones radiológicas difíciles deinterpretar

19 Pseudorrespuesta a corticoides

20 Batchelor TT, et al. Cancer Cell. 2007;11:83-95.

21 Pseudo-respuesta Pre Post

22 Pseudo-estabilización

23 Momento de la progresión??

24 Causas disociación Bevacizumab puede alterar barrera hematoencefálica SIN reducción del tumor Estabilización endotelial Desaparece captación Reducción edema Reducción área hiperintensa T2 Cómo mejorar la evaluación de la respuesta? Comparar imágenes T2 iniciales con T2 a las 6-8 sem.? Espectroscopía multiboxel? -

25 Bevacizumab en 1ª línea Datos preliminares de 3 ensayos clínicos fase II en ASCO 09 -Phase II trial of bevacizumab in combination with temozolomide and regional radiation therapy for up-front treatment of patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme. Abstract Lai et al. -Safety and efficacy of the addition of bevacizumab (BV) to temozolomide (TMZ) and radiation therapy (RT) followed by BV, TMZ, and irinotecan (CPT-11) for newly diagnosed glioblastoma multiforme (GBM). Abstrac Vrendenburgh et al. -Bevacizumab in combination with temozolomide in the adjuvant treatment of newly diagnosed glioblastoma multiforme: Preliminary results of a phase II study. Abstract Nicholas.

26 Phase III Trials of Bevacizumab in newly diagnosed GBM AvaGlio [1] Newly diagnosed GBM (planned N = 920) RTOG 0825 [2] Newly Diagnosed GBM 18 years; KPS 70% to 100% Standard RT + concurrent TMZ (Planned N = 942) Placebo q2w + standard RT (60 Gy D1-5) x 6 wks + TMZ 75 mg/m 2 PO/day for 6 wks then mg/m 2 Days 1-5 of each 6 x 4-wk cycle until progression Bevacizumab 10 mg/kg q2w + standard RT (60 Gy D1-5) x 6 wks + TMZ 75 mg/m 2 PO/day for 6 wks then mg/m 2 Days 1-5 of each 6 x 4-wk cycle until progression 4 wks after chemort: Adjuvant TMZ 200 mg/m 2 D1-5 Q28D for up to 12 courses + placebo Wk 4 of chemort: Bevacizumab q2w, continuing until completion of adjuvant TMZ 4 wks after chemort: Adjuvant TMZ 200 mg/ m 2 Days 1-5 Q28D for up to 12 courses + placebo 1. ClinicalTrials.gov. NCT ClinicalTrials.gov. NCT

27 Conclusión Bevacizumab en GBM -Tasa de respuestas sobrevalorada por los efectos estabilizadores de BHE Evaluar TR largo. Nuevos criterios RANO End Point de estudios debe ser SLP y no Respuestas -Efectos secundarios Es muy seguro comparado con citotóxicos habituales Cuidado con eventos tromboembólicos -Recidiva tras bevacizumab más agresiva? -Crecimiento a lo largo de vasos normales -Ausencia de biomarcadores

28 Bevacizumab. Biomarcadores. -Necesarios para seleccionar pacientes que se benefician del tratamiento. -No existe ninguno validado. -Niveles de VEGF -Perfusión en RM -Grado de HTA -Expresión de biomarcadores

29 Muchas gracias por su atención Contacto: