DETERMINACION DE RIESGO EN OBSTETRICIA. Dr. Hernán Muñoz S.

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1 DETERMINACION DE RIESGO EN OBSTETRICIA Dr. Hernán Muñoz S. Unidad de Medicina Fetal Depto. Obstetricia Gineocología Hospital Clínico Universidad de Chile

2 En obstetricia las entidades nosológicas responsables de más del noventa por ciento de la morbimortalidad perinatal son las derivadas del aborto y aquellas patologías que determinan un mal resultado materno y perinatal. En capítulos previos hemos analizados la determinación de riesgo basado en criterios epidemiológicos. En éste articulo revisaremos los diferentes métodos que nos permiten identificar el riesgo individual de cada embarazada para pérdida reproductiva, mal resultado perinatal y aneuploidías. PERDIDA REPRODUCTIVA El proceso reproductivo en la especie humana es enormemente complejo y presenta múltiples posibilidades de falla. En la actualidad se sabe que sólo uno de cada tres huevos fecundados dará origen a un recién nacido. La mayor parte de estas pérdidas reproductivas se producen en períodos muy precoces de la gestación diminuyendo su frecuencia a medida que progresa el embarazo. De ésta forma la mayor parte de estos abortos son pre-implantacionales y sólo un 10 a un 15 por ciento de las mujeres con amenorrea y conocimiento de su embarazo abortarán espontáneamente. Las técnicas bioquímicas de determinación de embarazo y las de ultrasonido nos han permitido determinar la frecuencia de pérdida reproductiva durante el primer trimestre de gestación. La tabla I nos muestra la frecuencia de aborto en mujeres con embarazo con embrión vivo diagnósticado por ultrasonido en el primer trimestre de la gestación. Diferentes parámetros del embrión o de los anexos ovulares han sido utilizados para determinar el riesgo de pérdida reproductiva durante el primer trimestre de la gestación, estos incluyen diminución del tamaño del saco gestacional y del embrión, alteración de la relación saco gestacional con el embrión, frecuencia cardíaca embrionaria y tamaño del saco vitelino. Pilu y colaboradores realizaron un estudio en 270 mujeres portadoras de embarazo de primer trimestre con embrión vivo que presentaban metrorragia. Los resultados de este estudio muestran que los parámetros que mejor se correlacionan con aborto son bradicardia embrionaria (< 1,2 DS), discrepancia entre el tamaño del saco gestacional y el del embrión (< 0,5 DS), y una diferencia mayor de una semana entre amenorrea y edad gestacional por ultrasonido. La bradicardia embrionaria fue el parámetro más poderosamente correlacionado y la presencia de cualquiera de estos signos permitió identicar al 84% de los abortos con un riesgo mayor de 4 veces de pérdida reproductiva en las mujeres que presentaban algún signo versus en las que estos signos estaban ausentes. En nuestra experiencia, dos han sido los signos más poderosamente correlacionados con aborto. Ellos son bradicardia embrionaria y aumento de la resistencia de arterias uterinas. Nuestro estudio realizado en 208 embarazadas con edades gestacionales de 6 a 8 semanas nos permitió concluír que la presencia de bradicardia embrionaria, definida como frecuencias cardíacas menores de 90 lpm, se asocia a un 83% de pérdida reproductiva con un riesgo de aborto 32 veces más que aquellas pacientes que tienen frecuencia cardíaca embrionaria normal.

3 más del 90 % de la morbimortalidad perinatal y las enfermedades hipertensivas del embarazo son primera causa de mortalidad materna en países desarrollados y también en Chile. Estas tres enfermedades han sido recientemente asociadas a una alteración en la placentación. En el desarrollo de un embarazo normal, la adaptación del sistema inmune permite la migración trofoblástica, destruyéndo en las arterias espiraladas su capa muscular. Este fenómeno ocurre en dos etapas, el primero entre las semanas en que el trofoblasto invade la capa muscular y elástica del tercio proximal de las arterias espiraladas. Y una segunda onda de migración que ocurre entre las 16 y 20 semanas de embarazo en que el trofoblasto invade y reemplaza la capa muscular y elástica interna de la porción distal de las arterias espirales., esta migración provoca un aumento en la síntesis de óxido nítrico y prostaglandinas (PGI2), este incremento junto a la destrucción de la capa muscular arterial permite la vasodilatación uteroplacentaria, aumentando el flujo sanguíneo hacia el feto. En las patologías asociadas a un aumento de la resistencia de la arteria uterina este fenómeno de migración se produce en forma deficiente o sólo parcialmente., lo que determina que la placenta en vez de constituir un lecho vascular de baja resistencia, constituye uno de alta resistencia, con una mayor respuesta a fármacos vasoactivos. Estos fenómenos producen una hipoxia a nivel placentario, generándo un daño endotelial que promueve la agregación plaquetaria llegando finalmente a una trombosis, alteración conocida como Aterosis, que impide la normal perfusión de la placenta, y por ende, produce un menor flujo sanguíneo hacia el feto. El feto entonces, se ve obligado a priorizar sus necesidades vasculares hacia órganos vitales, lo que se conoce como adaptación fetal a la hipoxia, que no es otra cosa que la redistribución del flujo sanguíneo a diferentes parénquimas originándose un RCIU. La disfunción endotelial provoca un aumento de los radicales libres, de endotelina y del Tromboxano, así como una disminución de la Prostaciclina y del óxido nítrico, generando este desbalance un aumento de la presión arterial. La endotelina y prostaglandinas además de sus características vasoconstrictoras, aumentan la contractilidad uterina, y esto sumado a las anomalías anteriormente señaladas, es la causa de una mayor incidencia de partos prematuros en este grupo de pacientes. La evaluación del flujo uteroplacentario mediante la velocimetría doppler de la arteria uterina nos permite evaluar, en forma no invasiva, los cambios de resistencia de el territorio útero placentario durante la gestación. Harrington y colaboradores realizaron velocimetría doppler de arterias uterinas en 1326 pacientes a las 20 semanas de gestación. El examen fué repetido a las 24 semanas de embarazo en aquellas pacientes identificadas como anormales en el primer examen permaneciendo finalmente 110 pacientes con resistencia elevada o con incisura de la arteria uterina. Los resultados perinatales de este grupo al compararlo con las pacientes con velocimetía doppler normal de arteria uterina mostró un aumento de riesgo para hipertensión, retardo de crecimiento intrauterino, parto prematuro menor de 34 semanas y desprendimiento prematuro de placenta normo inserta fue de 4,5, 6,98, 9,88 y 4,55 veces respectivamente.

4 grupo de riesgo de desarrollar un mal resultado perinatal. De esta forma podemos diseñar estrategias de control estricto de aquellos embarazos identificados como de alto riesgo. También posibilita la elaboración de estrategias preventivas, como la administración de aspirina y/u óxido nítrico a embarazadas cuyo examen Doppler muestre una elevada resistencia de las arterias uterinas. ANEUPLOIDIAS Con el avance en el conocimiento y también del avance tecnológico en la medicina perinatal y neonatal producido en los últimos 20 años el impacto de la prematuridad y de las enfermedades infecciosas en la mortalidad perinatal ha disminuído significativamente. De esta forma en los paises desarrollados, y también en Chile, el problema actual sin resolver es el impacto de las malformaciones congénitas y aneuploidías sobre la mortalidad perinatal y neonatal. La aneuploidías o alteraciones cromosómicas de número tienen una frecuencia global de 1 entre 700 a 1000 recién nacidos vivos. Las más frecuentes son las trisomias 21 o Síndrome de down, trisomía 18 o síndrome de Edwards, la trisomía 13 o Síndrome de Pateau y la monosomía X o síndrome de Turner. En la actualidad podríamos, teoricamente, realizar el diagnóstico antenatal del 100% de las aneuploidías efectuando un estudio citogenético a toda la población. Esta practica no es posible de realizar, no sólo por el alto costo material y humano que representaría, sino además por que para la obtención de ADN fetal necesitamos practicar una biopsia de vellosidad corial, una amniocentesis o una cordocentesis, procedimentos todos que tienen una pérdida fetal de 1 a 3%. Por esto es que se ha reservado el estudio citogenético antenatal para aquellos grupos de pacientes identificados como de riesgo por diferentes parametros. Edad. La búsqueda de trisomía 21, la más frecuente de las aneuploidías fué introducida en 1970 con la incorporación de la técnica de determinación de cariotipo fetal. Este examen se realizó en el grupo de riesgo de presentar este síndrome identificando la edad materna de 37 años o más para la ejecución de estudio citogenético antenatal. Si bien la incidencia de aneuploidías en este grupo es elevada (> 1/300) y aumenta progresivamente con la edad, no representa más del 30% del total de los Síndromes de Down. Bioquímicos. Al final de la década de los ochenta se agregó a la edad materna como criterio de riesgo, la concentracion de diferentes sustancias bioquímicas medidas en la sangre materna que estaban más elevadas en pacientes portadoras de embarazos con aneuploidías. El denominado triple screening incluye las mediciones de alfa-fetoproteina, estriol y la fraccion beta de la gonadotrofina corión ca en sangre materna. Las concentraciones de estas sustancias son significativamente diferentes en pacientes con síndrome de Down y pueden ser utilizados en su identificación. Este método permite identificar al 60% de los casos de síndrome de Down en las pacientes mayores de 37 años.

5 Translucencia retronucal. Este marcador se basa en la observación realizada en 1876 por el Dr Langdon Down quien identificó a los portadores de síndrome de Down con una piel que le sobraba a su cuerpo. Nicolaides y su grupo tienen más de cien mil fetos estudiados entre las 10 y 14 semanas de gestación a los que han medido la translucencia retronucal (TRN). La TRN corresponde al espacio econegativo subdermico que se visualiza en la parte posterior del cuello fetal (Figura 2). La medida normal es de hasta 3 mm, y cifras mayores que esta aumentan progresivamente el riesgo de síndrome de Down calculado para la edad materna. Esta técnica permite identificar a más del 80 de los fetos portadores de síndrome de Down en la población con riesgo mayor de 1/300. Cuando se agrega a la TRN mayor del percentil 25 la medición de la frecuencia cardiaca fetal o de la B HCG libre, la sensibilidad alcanza al 90%., con una especificidad mayor del 90%. De esta forma, en un estudio cuya población clasificada como de riesgo era de un 24%, luego de la aplicación de la TRN la necesidad de exámenes invasivos fué de un 16%. Por otra parte la evaluación de la TRN permite identificar a más de un 80% de las otras aneuploidías, exceptuando las de los cromosomas sexuales donde el rango de detección es de alrededor de 50% (Tabla III). En fetos con cariograma normal cuya evaluación de TRN fue mayor de 5 mm la mortalidad fetal asociada es de un50%. La causa de la TRN probablemente esté asociada a una insuficiencia cardiaca embrionaria cuya expresión es la acumulación de líquido o edema retronucal. La frecuencia de anomalias cardiacas aumenta progresivamente al aumentar la medición de la TRN de 5.4 hasta 232 por 1000 recién nacidos en los fetos con TRN mayor de 5,5 mm. Engrosamiento nucal. Siguiendo el mismo concepto de piel redundante en los fetos portadores de síndrome de Down. Benacerraf describió en 1995 que el incremento del engrosamiento nucal mayor de 6 mm entre las 15 y 20 aumenta el riesgo de síndrome de Down (Figura 3). En un estudio inicial en más de 3000 embarazadas con un total de 21 fetos con síndrome de Down demostraron una sensibilidad del método de 42% y una especificidad de 99,9%. Diversos grupos han validado el método en grandes estudios prospectivos en población general encontrando sensibilidades que van del 40 al 50% con rangos de falsos negativos menores del 1%. La ventaja de este método es que puede ser realizado en cualquier centro ultrasonográfico y la variación interobservador es muy baja. Biometria de huesos largos. En 1987 Benacerraf y colaboradores fueron los primeros en mostrar que el largo del femur durante el segundo trimestre era significativamente más corto en los fetos portadores de síndrome de Down que los normales. Las definiciones utilizadas son: a) sobre 1,5 desviaciones estandar de la relación diámetro biparietal/largo de femur de la población general para esa edad gestacional, con sensibilidad de 50% y 7% de falsos negativos; b) bajo 0,91 de la relación largo de femur/largo de femur promedio con una sensibilidad de 68% y 2% de falsos negativos. La sensibilidad de este método aumenta a cerca de un 80% con una especificidad de 93 % cuando se adiciona la medición del engrosamiento nucal.

6 Pielectasis renal fetal. La dilatación de la pelvis renal fetal ocurre con mayor frecuencia en fetos portadores de síndrome de Down. El 25% de los fetos con trisomía 21 tiene una pelvis renal mayor de 4 mm. en sentido anteroposterior (Figura 4) y solo en un 2% de los fetos normales. Intestino hiper-ecogénico. Niberg y asociados mostraron que el intestino hiper-ecogénico esta presente en el 0,8 de los fetos normales y en el 14,5 % de los fetos con síndrome de Down. El intestino se define como hiper-ecogénico comparándolo con los huesos de la cresta ilíaca adyacente. La causa de esta ecogenicidad aumentada no está del todo clara pero al parecer seria secundaria a una deglucion de liquido amniotico con sangre, secundario a un desprendimiento placentario producido por una placentación insuficiente en los fetos con trisomía 21. La presencia de este marcador incrementa el riesgo de síndrome de Down 16 veces. Foco hiper-ecogénico intracardíaco. Este marcador que se identifica como un foco hiper-ecogénico (pelota de golf) en el interior del ventrículo, generalmente izquierdo, corresponde a una calcificación de los músculos papilares (Figura 5). En un estudio de fetos en segundo trimestre Benacerraf y colaboradores encontraron la presencia de foco hipercogénico en 69 fetos. La incidencia de este foco hiper-ecogénico intracardíaco fue de 4,8% en fetos normales y 18% en feto con síndrome de Down. De esta forma el hallasgo de este marcador representa un riesgo relativo de 4 veces de presentar trisomía 21. Reportes recientes han reportado un proporción similar de foco hiperecogénico en fetos normales y con síndrome de Down por lo que su uso en la actualidad es motivo de discusión. Hipoplasia de la falange media del quinto dedo. El 6% de los fetos con síndrome de Down tienen hipoplasia de la falange del quinto dedo y clinodactilia. Benacerraf en un estudio de 1032 fetos realizado entre las 15 y 20 semanas de gestación encontraron que la relación falange media del quinto dedo/falange media del cuarto dedo, era de 0,85 en los fetos normales y 0,59 en los fetos con síndrome de Down. Cuando se utiliza el valor de corte de 0,7 para esta relación la sensibilidad es de 75% pero con un 18% de falsos negativos. El elevado porcentaje de falsos negativos nos hace recomendar esta medición como accesoria y se debe buscar solo ante el hallazgo de otro marcador. Quiste del plexo coroideo. La presencia de una o varias imágenes econegativas en los plexos coroídeos durante el segundo trimestre fue identificada en fetos con trisomía 18 (Figura 6). Sin embargo la realización de estudios prospectivos en población de bajo riesgo demostraron la presencia de esta imagen en un 1% de los fetos normales con desaparición en el 90% de los casos antes de semana 26 y en similar proporción en fetos con trisomía 18. De esta forma la presencia aislada de quiste de plexo coroídeo en la actualidad no es considerada un marcador y no incrementa el riesgo de aneuploidía. En la actualidad diversos autores proponen la utilización de combinaciones de los marcadores descritos asignando un riesgo creciente de aneuploidía en presencia de uno o más marcadores (Tabla IV). Pero por otra parte la ausencia de estos marcadores nos disminuyen el riesgo de aneuploidía.

7 fetal; parto de fetos con aneuploidías u otros defectos en centros especializados. La identificación del riesgo individual es sin duda una práctica que se incorporara en los metodos de vigilancia antenatal y permitira, como hemos visto, mejorar significativamente la salud de estos pacientes no nacidos.

8 poor pregnancy outcome Acta Obstetricia et Gyn Scand. 76: Cuckle H, Wald NJ and Lindenbaum RH. Materal serun alpha-fetoprotein measurement: a screening test for Down Sindrome Lancet,1, RJM Snijders, S Johonson, NJ Sebire, P Noble and KH Nicolaides. First-trimeter ultrasound screening for chromosomal defects Ultrasound in Obstet and Gynecol. 7: Nicolaides KH, Snijders RJM, et al. The week scan. Theoretical course Nicolaides KH, Azar G, Byrne D, et al. Fetal nuchal translucency: ultrasound screening for chromosomal defects in first trimester of pregnancy Br Med J, 304: Benacerraf BR. The second-trimester fetus with Down Syndrome: detection using sonographics features Ultrasound in Obstet and Gynecol. 7: Muñoz H, Hernandez I, Nazaretian M. Ecocardiografia fetal. En Doppler en Obstetricia. Cafici y Margulis Editores. Argentina Benacerraf BR, Barss VA, Laboda LA. A sonographic sign for the detection in the second trimester of the fetus with Down s syndrome Am J Obstet and Gynecol. 151, Vintzileos A, Guzman E, Smulian J, et al. Choice of second-trimester genetic sonogram for detection of trisomy Obstet and Gynecol. 90: 187.

9 ,3 Adaptado de Leible y Muñoz. Tabla II. Doppler Arteria uterina y Resultado Perinatal. Sensibilidad (%) Especificidad (%) R Odds (IC 95%) Preeclampsia ( ) RCIU ( ) P.Prematuro ( ) Adaptado de Muñoz y Leible. Tabla III. Translucencia retronucal (TRN) y riesgo de aneuploidía. Cariotipo TRN > p 95 % Riesgo > 1/300 % Trisomia Trisomia Trisomia Otra trisomia Sindrome de Turner Aneuploidias sexuales Triploidias Otras Adaptado de Snijders y Nicolaides Tabla IV. Riesgo de aneuploidía y marcadores ultrasonograficos. Marcador Riesgo relativo Ultrasonido normal 1 Un marcador 13 Dos marcadores 47 Tres o más marcadores 190 Bioquimica alterada 3 Adaptado de Vintzileos et al. Figura 1. Defecto cardiaco, canal atrio ventricular.

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