ESTUDIO PRENATAL PARA SINDROME DE DOWN Y DEFECTOS DEL TUBO NEURAL En los últimos años se ha comenzado ha realizar, con gran aceptación en Europa y

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1 ESTUDIO PRENATAL PARA SINDROME DE DOWN Y DEFECTOS DEL TUBO NEURAL En los últimos años se ha comenzado ha realizar, con gran aceptación en Europa y EEUU, el método de screening prenatal en suero que permite evaluar el riesgo al que está expuesta una mujer embarazada, midiendo las posibilidades que el feto este afectado por determinados defectos congénitos. Este método de screening se realiza en el segundo trimestre, entre las 15 y 20 semanas de embarazo y consiste en la determinación del valor de alfafetoproteína y subunidad beta libre de HCG o total y estriol libre o no conjugado en suero (Triple Test). Los valores obtenidos relacionados con la edad, el peso materno, la edad gestacional, el número de fetos en gestación, la existencia o no de antecedentes familiares y la condición de diabetes insulino-dependiente si existiese, permiten calcular la posibilidad o riesgo que el feto padezca anormalidades cromosómicas, o defectos en el cierre del tubo neural. A partir de los treinta y cinco años es recomendable indicar el diagnóstico prenatal, que se realiza por el estudio genético del líquido amniótico de las vellosidades coriales, amniocentesis, o biopsia de vellosidades coriónicas. Dado el aumento notable de riesgo ligado a la edad; pero por debajo de esta edad, este método de screening permite calcular una posibilidad más específica que la conocida estadisticamente solo por la edad. El 92% de los nacimientos corresponde a mujeres menores de treinta y cinco años. De esta población surge el 70% de los recién nacidos con anomalías cromosómicas, siendo la más conocida el síndrome de Down. Por ello, la importancia de poder conocer dentro de la población catalogada como de bajo riesgo, aquellos embarazos que tengan mayor probabilidad de defectos en el cierre del tubo neural o anomalías cromosómicas, ya que con este método se detectan gran parte de las mismas. Algoritmo para la toma de decisiones:

2 Se interpreta como positivo el caso en el que la probabilidad del riesgo resulte igual o mayor a la esperada estadisticamente, para una mujer de 35 años. Este screening representa el avance más importante en el diagnóstico prenatal desde la introducción de la amniocentesis. METODOLOGIA En el núcleo de las células hay estructuras que contienen información genética llamadas cromosomas, cuyo número es constante para cada especie, ya sea animal o vegetal.

3 El hombre posee 46 cromosomas que pueden ser fácilmente visualizados al microscopio mediante técnicas apropiadas. Cuando estos cromosomas se hallan alterados, tanto en número como en su estructura, se producen diversas enfermedades, por lo general, graves e irreversibles. Una de las más conocidas es el síndrome de Down o mongolismo. Todas se originan en el momento de la concepción o inmediatamente después. Su frecuencia en la población en general es del 0,5% de los recién nacidos vivos. La frecuencia de aparición varía con la edad de los padres, en especial de la madre, aumentando la probabilidad a medida que aumenta la edad; de tal manera, mientras que una mujer de 20 años tiene un riesgo de uno por mil de tener un hijo cromosómicamente afectado, una de cuarenta años tiene un riesgo de 1 por ciento. El método adoptado para poder detectar tempranamente estas anomalías es el diagnóstico prenatal, que se puede hacer mediante aspiración de vellosidades coriónicas entre la semana 10 y 12 de embarazo o mediante cultivo de fibroblastos en el líquido amniótico, en la semana 17.

4 Estas técnicas, sin embargo, tienen un riesgo de provocar aborto, que si bien es bajo, se lo puede cuantificar en un 1-2% para la técnica de vellosidades coriales y de 2 por mil para líquido amniótico. Es por esta razón que se recomienda efectuar diagnóstico prenatal a todas las mujeres embarazadas mayores de 35 años, puesto que en las que son más jóvenes, el riesgo de tener hijos afectados sería menor al riesgo que tiene la técnica de provocar abortos. Sin embargo, lo ideal sería un método de detección precoz para toda la población, cualquiera sea su edad, y sin riesgo de provocar abortos. De allí la posibilidad de utilizar un método bioquímico de detección masiva, que permite medir marcadores bioquímicos en suero materno, entre las semanas 15 a 20 de embarazo. Sin ser un método diagnóstico, su utilidad clínica radica en la posibilidad de evaluar la probabilidad de padecer la enfermedad. Permite aconsejar a los pacientes la realización o no del estudio genético para arribar al diagnóstico certero. En el siguiente gráfico se observa la distribución de nacidos con trisomía 21 por rangos de edad materna. En el mismo, se puede observar que dado que la mayoría de los nacimientos ocurren de mujeres menores de treinta y cinco años, en este grupo es donde se acumulan el 70,4% de los nacimientos de bebes con síndrome de Down, a pesar de que, estadísticamente, en ellas el riesgo es menor.

5 ALFAFETOPROTEINA (AFP) En 1984, Merkatz, Macri y col. mostraron que los valores de alfafetoproteína en embarazos afectados de trisomía 21, estaban disminuidos. Subsecuentemente, varios estudios han mostrado que los niveles medios de AFP se encuentran por debajo, en un múltiplo de 0,70, de la media normal. ESTRIOL LIBRE En 1988, Canick y col. demostraron que los valores de estriol libre estaban disminuidos en los embarazos con trisomía 21. Subsecuentemente, estudios realizados han mostrado que los niveles medios de estriol libre en embarazos con trisomía 21 eran, aproximadamente, múltiplos de 0,7, menores de la media; sin embargo, dos estudios posteriores de Macri y col. fueron incapaces de demostrar estas diferencias. HCG TOTAL En 1987, Bogart y col. demostraron que los valores de HCG total estaban elevados en embarazos con trisomía 21. Subsecuentemente, ciertos estudios han encontrado que el nivel medio de HCG total en trisomía 21 era, aproximadamente, 2,00 múltiplo de la media normal. BETA HCG LIBRE: En 1991, Macri y col. por un lado y Spencer por otro, demostraron que los niveles de beta HCG libre estaban elevados en embarazos con trisomía 21. Recientemente, un estudio multicéntrico que incluyó 90 casos de síndrome de Down mostró que la media de los casos con trisomía 21 era un múltiplo de 2,41 con respecto a la media normal. CALCULO DEL RIESGO DE TRISOMIA 21 El riesgo de trisomía 21 en relación con la edad materna ha sido calculado en base a la incidencia estadística en la población y puede ser presentada como una tasa de riesgo. Una tasa de 1:N implica que, para N intentos, la chance que ese evento ocurra es 1. El riesgo puede ser calculado como de embarazo a término o del segundo trimestre. La información concerniente al progreso del embarazo es usada para modificar la tasa de riesgo, asignada por la edad. Conociendo las distribuciones gaussianas para una variable dada (AFP, HCG, etc.), en embarazos normales y en los de trisomía 21, para un valor hallado de esa variable se puede calcular la chance que ese valor corresponda a un embarazo afectado o no, esta chance es lo que llamamos tasa de probabilidad. Este método de cálculo de riesgo está basado en relacionar variables independientes, a través de cálculos matemáticos, para obtener una tasa de probabilidad.

6 ORGANIZACION DE LOS PROGRAMAS DE SCREENING 1) Formar un grupo colaborativo entre médicos obstetras, genetistas, bioquímicos, sonografistas y enfermeras. Nombrar una persona como responsable del programa. 2) Definir y acordar una política de screening a) Que analitos medir b) Definir el nivel cut off de riesgo c) Método de edad gestacional, preferentemente ultrasonido e) Mecanismo de acción en caso de aumento de riesgo 3) Evaluar los costos del programa 4) Puesta a punto de los métodos de laboratorio para obtener las medias y el desarrollo del control de calidad para evaluar los ensayos. 5) Elección y puesta en marcha del software que va a ser usado para calcular el riesgo. 6) Diseñar y acordar una planilla de datos del paciente y otra para informar los resultados. 7) Preparar un folleto de información orientativa para los pacientes y, sobre todo, un muy buen entrenamiento educativo a todo el grupo médico, bioquímico y de enfermería. 8) Antes de comenzar, asegurar el lugar para a) Recolección de sangre b) Ecografía c) Consulta d) Amniocentesis y cariotipo 9) Revisar mensualmente los valores medios de laboratorio y la tasa de riesgo incrementada inicial. 10) Anualmente, evaluar la tasa de detección por screening y por amniocentesis. 11) Poner al día informes, revisar periódicamente el impacto del programa de screening y modificar las políticas de acuerdo a los resultados. RESULTADOS RESULTADO DE ALFA FETO PROTEINA ELEVADO Las causas más comunes de un resultado elevado de AFP son: el tiempo real de embarazo es mayor al calculado es un embarazo de mellizos debido a una variación en los niveles sanguíneos de AFP (aproximadamente, existe un 5% de los embarazos normales con estos resultados). Ocasionalmente, un valor alto de AFP puede indicar una anormalidad en el bebé o complicaciones en el embarazo. Un nivel elevado de AFP no significa que el bebé sea anormal.

7 La mayoría de las mujeres con estos resultados tendrán bebés normales. ANORMALIDADES QUE PUEDEN SER ENCONTRADAS A TRAVES DE ESTOS ESTUDIOS Defectos del tubo neural: espina bífida abierta, espina bífida cerrada, anencefalia, defectos de la pared ventral. El screening permite identificar al 90% de los casos de espina bífida abierta, el 99% de las anencefalias y 50% de los casos de espina bífida cerrada. RIESGO INCREMENTADO DE SINDROME DE DOWN Las causas más comunes de un resultado elevado en el Triple Test son: El embarazo no es del número de semanas calculado El embarazo es múltiple Además un 6% de los embarazos normales dan dichos resultados. Ocasionalmente, estos resultados indican la presencia de bebés afectados por anomalías cromosómicas. Utilidad clínica: Evaluar la probabilidad de padecer la enfermedad. Un resultado elevado no significa que el bebé sea anormal. El estudio prenatal por amniocentesis será necesario para explicar el riesgo aumentado. La mayoría de las mujeres con estos resultados van a tener bebés normales. ANORMALIDADES QUE PUEDEN SER ENCONTRADAS A TRAVES DE ESTUDIOS CONFIRMATORIOS Los defectos más serios que pueden ser encontrados, son los debidos a trastornos cromosómicos. El síndrome de Down es uno de los cientos de alteraciones que pueden ocurrir a nivel genético, pero por ser la de mayor frecuencia, es la más comúnmente estudiada. Ocurre cuando el bebé recibe un cromosoma extra que resulta en una disrupción del normal desarrollo. Basado en un estudio colaborativo entre varios países, se ha encontrado que este screening (triple test) puede detectar el 70% de los casos de síndrome de Down.

8 BIBLIOGRAFÍA - Macri JN, et al, Maternal serum Down syndrome screening: Free b-protein is a more effective marker than human chorionic gonadotropin, Am J Obstet Gynecol, 1990, 163(4): Spencer K, et al, Stability of intact chorionic gonadotropin (hcg) in serum, liquid whole blood, and dried whole blood filter paper spots: Impact on screening for Down syndrome by measurement of free b-hcg subunit, Clin Chem, 1993, 39(6): O Brien WF, et al, Potencial prenatal predictions of Down syndrome: A statistical analysis, Am J Obstet Gynecol, 1990, 163(6): Wald NJ, et al, Maternal serum screening for Down s syndrome in early pregnancy, Brit Med Journal, 1988, 297: Wald N.J. Petterson K y otros. International Prenatal Screening Research Group. Brittish Journal of Obstetrics and Ginecology. May 1996, Vol 103, pp