GEMELO DICIGÓTICO CON SÍNDROME DE DOWN DEBIDO A UNA TRANSLOCACIÓN ROBERTSONIANA

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1 GEMELO DICIGÓTICO CON SÍNDROME DE DOWN DEBIDO A UNA TRANSLOCACIÓN ROBERTSONIANA Sotelo-Félix José Isabel, Rodríguez Langridge Adelaide Marie, García Montoya Rodolfo Martínez Acuña Mónica Imelda y Macías Flores Marco Antonio. Laboratorio de Citogenética Humana. Unidad Académica de Medicina Humana y Ciencias de la Salud. Universidad Autónoma de Zacatecas. Carretera a la Bufa No. 5 Zacatecas, Zac. C. P Tel (492) soteloj@cantera.reduaz.mx RESUMEN. Los individuos concebidos por embarazos gemelares dicigóticos poseen fórmulas cromosómicas semejantes a las de los hermanos procreados en tiempos distintos. Aproximadamente el 5% de los pacientes con Síndrome de Down tienen su cariotipo con una translocación robertsoniana 14/21, la que puede ser de novo o heredada de padres fenotípicamente normales, pero que son portadores balanceados de la translocación. Presentamos los cariotipos obtenidos de sangre periférica de una mujer y de un varón, productos de un embarazo gemelar dicigótico que cursó sin complicaciones. El gemelo femenino clínicamente correspondió a Síndrome de Down. El gemelo varón, los padres y tres hermanos varones de los casos índice fueron fenotípicamente normales. El cariotipo del gemelo femenino confirmó el diagnóstico de síndrome de Down, pero correspondió a una translocación cuya fórmula cromosómica fue 46,XX,-14,+t(14q21q); el gemelo masculino tuvo 46,XY, el padre 46,XY y la madre 46,XX. Debido a que los padres tuvieron un cariotipo normal, la alteración cromosómica aquí presentada muy probablemente correspondió, como en la mayor parte de las veces, a una translocación robertsoniana de novo y pudo originarse durante la gametogénesis o después de la formación del cigoto en etapas muy tempranas del desarrollo. Una vez diagnosticada la translocación en el cariotipo, se debe realizar el estudio cromosómico a los padres, ya que pueden ser portadores de una translocación balanceada y fenotípicamente normales, pero también pueden originar gametos cromosómicamente alterados, y consecuentemente hijos con una aberración cromosómica desbalanceada y clínicamente anormales.

2 INTRODUCCIÓN Los embarazos gemelares dicigóticos se originan de dos espermatozoides que fecundan a dos ovocitos secundarios producidos en el mismo ciclo sexual; consecuentemente los individuos que provienen de ese tipo de embarazos poseen marcadores genéticos y fórmulas cromosómicas semejantes a las de dos hermanos concebidos en tiempos individuales. En tanto que los individuos generados por embarazos gemelares monocigóticos, originados de un ovocito fecundado por un espermatozoide, son clones naturales de sí mismos y por ellos poseen marcadores genéticos y fórmulas cromosómicas idénticos. (1). El Síndrome de Down es el más frecuente de los padecimientos cromosómicos y ocurre a nivel mundial, lo mismo que en nuestro país y en el estado de Zacatecas, en uno de cada 800 a 1000 individuos nacidos vivos (2-3). El diagnóstico clínico se debe hacer desde el momento del nacimiento, ya que los pacientes poseen hipotonía muscular y fenotipo característico con su facies redondeada, aberturas palpebrales oblicuas y con pliegues epicánticos, puente nasal plano; gran parte de ellos con cardiopatía congénita y pliegue de flexión único en uno o en ambas manos (2). Aunque todos los pacientes con Síndrome de Down poseen trisomía parcial o total del cromosoma 21, únicamente el 3 al 5% de ellos tienen una translocación robertsoniana, ocasionada, generalmente, por fusión de los brazos largos de los cromosomas 14 y 21 (4). Esta fusión puede heredarse de alguno de los padres, el que será portador de una translocación balanceada y tendrá un fenotipo normal, o ser una translocación de novo, en cuyo caso puede originarse después de la formación del cigoto, en etapas muy tempranas del desarrollo, o durante la producción de células germinales en la meiosis de cualquiera de los padres (5). DESCRIPCIÓN DEL CASO El embarazo gemelar fue producto de la 4ª Gestación, de término y de evolución y parto normal; en el momento de la fecundación la madre tenía 30 años y el padre 24 años y estaban clínicamente sanos, así como el gemelo masculino y sus tres hermanos varones que se muestran en el árbol genealógico (fig 1). El gemelo femenino presentó hipotonía muscular y el fenotipo característico del Síndrome de Down con su facies redondeada, aberturas palpebrales oblicuas y pliegues epicánticos, puente nasal plano y pliegue de flexión único en ambas manos. Figura 1. Árbol genealógico ESTUDIOS CITOGENÉTICOS Los estudios cromosómicos se realizaron a partir de sangre periférica obtenida en jeringa estéril heparinizada; procesamos a los cariotipos y a las bandas cromosómicas G de acuerdo a lo descrito por Rooney (6) e interpretamos los resultados en 20 metafases. Inicialmente

3 elaboramos el estudio cromosómico a los gemelos, posteriormente, y con el fin de determinar el origen de la translocación, se muestrearon a los padres. RESULTADOS Y DISCUSIÓN Las 20 metafases analizadas en cada cariotipo presentaron las siguientes fórmulas cromosómicas: a) 46, XX, t(q14;q21) en el gemelo femenino (fig 2), b) 46,XY en el gemelo masculino y el padre de los propositus (fig 3) y c) 46,XX en la madre de los propositus (fig 4). Figura 2. Carotipo con 46,XX,t(14/21) del gemelo femino, la flecha superior señala al cromosoma con la translocación y la inferior el sitio que correspondería a un cromsoma 21. Figura 4. Carotipo con 46,XX, que corresponde a la madre de los propositus. Tal como lo esperábamos, el cariotipo del gemelo masculino fue normal y el del gemelo femenino confirmó el diagnóstico de Síndrome de Down, pero con fórmula cromosómica 46, XX, -14, +t(14q21q). Este resultado nos obligó a buscar el origen de la translocación y por ello, a realizar cariotipos a los padres, cuyas fórmulas y estructuras cromosómicas resultaron normales; por lo que dedujimos que la aberración cromosómica presente en el paciente con Síndrome de Down muy probablemente correspondía a una translocación de novo, ya que no fue posible excluir mosicismo germinal en cualquiera de los padres Figura 3. Carotipo con 46,XY, que representa a la fórmula cromsómica masculina normal del padre del hermano gemelo del propositus. El género de los gemelos y sus fórmulas cromosómicas también confirmaron el diagnóstico de la dicigosidad; de ello se deduce que los productos fueron engendrados en ovocitos secundarios liberados en el mismo ciclo sexual y fecundados por espermatozoides cromosómicamente distintos, uno de ellos portador de un cromosoma sexual X y otro con un cromosoma Y (1). Las translocaciones robertsonianas se producen en cromosomas acrocéntricos; en el caso de las translocaciones 14q;21q lo hacen por deleción de los brazos cortos de un

4 cromosoma 14 y un cromosoma 21 y por la fusión posterior de sus brazos largos (fig 5). Las translocaciones robertosonianas pueden ser de novo o heredadas, en las primeras no existe previamente esa aberración cromosómica y suele originarse en las divisiones celulares iniciales del cigoto o durante la meiosis en la producción de cualquiera de los dos gametos responsables de esa fecundación, siendo esta última posibilidad la más frecuentemente reportada en los textos (4-5). En las translocaciones heredadas, aunque los dos progenitores sean fenotípicamente normales, uno de ellos posee constitutivamente la translocación y los gametos que produzca cada vez tendrán distintas posibilidades de segregación de los cromosomas 14 y 21 (7). Figura 5. Esquema de la secuencia de produccción de una translocación 14/21. En los individuos cromosómicamente normales, durante la meiosis se realiza apareamiento longitudinal e intercambio de su material genético entre los cromosomas homólogos, y la distribución al azar del homólogo de cada par entre las células resultantes asegura que cada uno de los gametos posean material genético de origen paterno y materno, y con ello, en caso de producirse fecundación, la variabilidad entre los individuos (8). Sin embargo, las translocaciones robertonianas deben hacer figuras trirradiadas para poder realizar el apareamiento e intercambio de material genético entre los cromosomas homólogos, así como para poder segregar y distribuir entre los gametos a los cromosomas involucrados (9). (fig. 6) Figura 6. Posibilidades de segragación de los pares cromosómicos involucrados en una translocacón 14/21 y posibilidades cromosómicas en la descen dencia, en el caso que de alguno de estos gametos se uniera con otro normal. Durante la segregación alterna A (línea A, figura 6), un gameto recibiría una copia de los cromosomas 14 y 21 normales, mientras que al otro le tocaría el cromosoma con la translocación 14/21. Si hubiera fertilización de ellos por gametos normales se originarían, respectivamente, un cigoto con un cariotipo normal, o un cigoto con 45 cromosomas, uno de éstos con la translocación 14/21. En cualquiera de estos casos los individuos resultantes serían clínicamente normales (7-9) Si la segregación fuera adyacente B (línea B, figura 6), un gameto recibiría el cromosoma 14 normal, pero carecería del cromosoma 21; al otro gameto le correspondería, además el cromosoma 21 normal, el cromosoma con la translocación 14/21. Si hubiera fertilización de ellos por gametos normales se originarían, respectivamente, un cigoto (generalmente no viable) con monosomía del 21 y 45 cromosomas en total, o un cigoto con 46 cromosomas, de éstos dos 21 independientes y uno con la translocación 14/21. En este último caso el individuo resultante tendría tres copias de los brazos largos del cromosoma 21 y

5 por ello clínicamente correspondería a un síndrome de Down (7-9) Si la segregación fuera adyacente C (línea C, figura 6), un gameto recibiría el cromosoma 21 normal, pero carecería del cromosoma 14; al otro gameto le correspondería, además del cromosoma 14 normal, el cromosoma con la translocación 14/21. Si hubiera fertilización de ellos por gametos normales se originarían, respectivamente, un cigoto (generalmente no viable) con monosomía del 14 y 45 cromosomas en total, o un cigoto con 46 cromosomas y de éstos dos 14 independientes y uno con la translocación 14/21. En este último caso el individuo resultante tendría tres copias de los brazos largos del cromosoma 14, y por lo general productos con trisomía de cromosoma 14 no son viables (7-9) Hasta donde sabemos, los productos con monosomías del 21 o del 14 así como los trisómicos del 14 no son viables, y debido a ello, de los individuos portadores balanceados de la translocación 14/21 se deberá esperar en la descendencia que sobreviviera las posibilidades de la segregación alterna (línea A, figura 6); es decir, hijos fenotípica y cromosómicamente normales o fenotípicamente normales pero portadores balanceados de la translocación cromosómica; pero también de una de las posibilidades de adyacente B (línea B, figura 6) se puede originar hijos con síndrome de Down por translocación 14/21 (7-9). Dado que los padres de nuestro propositus tuvieron un cariotipo normal, el origen de la translocación robertsoniana aquí descrita muy probablemente fue de novo, y de acuerdo a lo reportado en los textos pudo haberse originado en las primeras divisiones postcigóticas o durante la meiosis en alguno de los padres; por ello, la posibilidad de que se vuelva a presentar nuevamente el Síndrome de Down en la familia es remota (7-9). Sin embargo, es necesario hacer énfasis en la necesidad de realizar el estudio cromosómico en todos los pacientes con síndrome de Down, ya que, cuando es debido a una translocación 14/21, siempre existe la posibilidad de que alguno de los padres sea portador balanceado de la translocación y, consecuentemente, existe riesgo de repetición de esta cromosomopatía en la familia. REFERENCIAS 1.- Larsen WL. Human Embriology Churchil Livingston Inc. New York USA. Third Edition pp Capone GT. Down syndrome: Advances in molecular biology and the neurociences. J Dev Behav Pediatr 22: 40-59, Rodríguez LAM, Sotelo FJI, García MR. Aneuploidías observadas en el laboratorio de citogenética humana de la Facultad de Medicina Humana y Ciencias de la Salud de la UAZ en el periodo octubre de 1998 a febrero de Memorias de las XIII Jornadas Médicas de la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Zacatecas. 12 al 16 de marzo de Berend SA, Page SL, Atkinson W, McCaskill C, Lamb NE, Sherman SL and Shaffer LG. Obligate short-arm exchange in de novo Robertsonian translocation formation influences placement of crossovers in chromosome 21

6 nondisjuntion. Am J Hum Genet (2): Bandyopadhyay R, McCaskill C, Knox-Du Bois C, Zhou Y, Berend SA, Bijlsma E and Shaffer I. Mosaicism in a patient with Down syndrome reveals post-fertilization formation of robertsonian translocation and isochromosome. Am J Med Genet (2): Rooney DE and Czepulkowski BH. Human ciytogenetics. A practical approach. Volume I Constitutional analysis. Secon edition.oxford University press. New York USA pp Salamanca GF. Aspectos citogenéticos de la herencia. En Guizar-Vázquez JJ. Genética Clínica. Diagnóstico y manejo de las enfermedades hereditarias. Editorial El Manual Moderno. México, D. F. Tercera Edición pp Thompson MW, McInnes RR and Willard HF. Thompson and Thompson Genetics in Medicine WB Saunders Company USA Fifth Edition pp Gelehrter TD and Collins FS. Principles of Medical Genetics. Williams and Wilkins Ed. USA. First Edition pp