CRITICALLY APPRAISED TOPICS

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1 CRITICALLY APPRAISED TOPICS Protocolos de estimulación con gonadatrofinas en pacientes infértiles con diagnóstico de síndrome ovario poliquístico, Cuál es el más efectivo? AUTORES Nicolet Riquelme Vidal Guillermo Muñoz Diez Internos Ginecología y Obstetricia Hospital Naval/ Fricke DOCENTE - Dra. Verónica Chamy FECHA 14 Marzo, 2012 BOTTOM LINE El protocolo de estimulación ovárica con gonadotrofinas step up/step down es superior a los protocolos low dose step up y step down con respecto a la tasa de respuesta ovárica, embarazo y aborto en pacientes de 30 años o menos con Sindrome de ovario poliquistico que se someten a Fertilizacion in vitro. PREGUNTA CLÍNICA En pacientes infértiles con diagnostico de Síndrome ovario poliquístico, el protocolo de estimulación ovárica con gonadotrofinas step up/step down incrementa las tasas de embarazo a término en comparación al protocolo low dose step up o protocolo step down? - Paciente: Pacientes infértiles con diagnostico de síndrome ovario poliquistico. - Intervención: protocolo Step up/step down - Comparación: protocolo Low dose step up o protocolo step down - Outcome: Tasa de embarazo - Tipo de Estudio: Revisión sistemática de la literatura, metaanálisis y estudios clínicos randomizados. BACKGROUND Las gonadotrofinas exógenas se han utilizado durante más de 40 años para inducir la ovulación en mujeres con hipogonadismo hipogonadotrópico y en aquellas con anovulación cronica que no responden a otras terapias como al citrato de clomifeno. También se han considerado como un punto importante durante el proceso de una FIV adecuada. Varios estudios han publicado hasta la fecha la importancia de la estimulación ovárica controlada en pacientes con síndrome de ovario poliquístico, haciendo hincapié en la dosificación y el modo de administración de gonadotrofinas. Estos farmacos son muy eficaces, pero también son muy costosos y se asocian con riesgos sustanciales como el embarazo múltiple y el síndrome de hiperestimulación ovárica.

2 Existen diferentes protocolos de estimulación ovárica con gonadotrofinas, los más frecuentemente utilizados son los de tipo low dose step-up y step-down. Lamentablemente ambos protocolos no han logrado alcanzar la eficacia y seguridad necesaria, por lo que se está en busca de un nuevo consenso que logre cumplir con estas características. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA - Términos de Búsqueda: ((("Infertility"[Mesh]) AND "Polycystic Ovary Syndrome"[Mesh]) AND "Follicle Stimulating Hormone/administration and dosage"[mesh]) - Sitios de Búsqueda: Clinical queries, Pub Med, Tripdatabase - Artículos Encontrados: Revisiones Sistemáticas de la Literatura: 1 Estudios Clínicos: 62 ARTÍCULO SELECCIONADO Título: A comparison study of a novel stimulation protocol and the conventional low dose step up and step down regimens in patients with polycystic ovary syndrome undergoing in vitro fertilization. Autores: Savvas N. Koundouros, M.Sc. Referencia: Koundouros SN. A comparison study of a novel stimulation protocol and the conventional low dose step up and step down regimens in patients with polycystic ovary syndrome undergoing in vitro fertilization. Fertility and Sterility Sep;90(3): Tipo de Estudio: Estudio clínico randomizado DESCRIPCIÓN DEL ESTUDIO Estudio clínico randomizado realizado en una clínica de fertilidad privada de Chipre (The Genesis Centre for Fertility and Pre-Implantation Genetics) publicado el año 2008 por Fertility and Sterility de la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva. Objetivo primario Outcomes Comparar la eficacia del protocolo secuencial step up/ step down con los protocolos low dose step up y step down en pacientes con síndrome ovario poliquistico sometidos a FIV. Tasa nacidos vivos Tasa de embarazo clínico Tasa de aborto

3 Tasa de hiperestimulación ovárica Tasa de embarazos múltiples Tasa de implantación Criterios de inclusión Mujeres infértiles de 30 años o menos con diagnostico de SOP Resistentes a clomifeno o gonadotrofinas. Indemnidad tubaria Espermiograma normal Criterios de exclusión Fertilización in vitro previa Evaluación del Estudio La secuencia de randomización se generó adecuadamente? Si. Se realizó una randomización aleatoria y prospectiva La secuencia de randomización se mantuvo oculta? Si. Se asignaron sobres sellados y enumerados a cada paciente. Los participantes del estudio fueron ciegos? Si. Por lo anterior descrito. Se manejó adecuadamente la información incompleta? Si. Se realizó análisis por intención de tratar, las pérdidas fueron informadas en el estudio y sus causas fueron respuesta pobre o nula ( < 3 folículos) y respuesta exacerbada a estimulación ovárica con gonadotrofinas, aunque no se menciona cual fue el criterio de esta última. El reporte del estudio parece libre de reporte selectivo de outcomes? Si. Fueron analizados los outcomes clínicamente relevantes, concordantes con los propuestos en el objetivo del estudio, sin embargo se podría generar una falsa impresión de menor ocurrencia de síndrome de hiperestimulación ovárica, entendiéndose éste, como un efecto adverso de la terapia. El estudio parece libre de otra fuente de sesgo? Si. Aunque nos llama la atención que el estudio se haya realizado en un centro privado pudiendo generar conflicto de intereses. RESULTADOS En el estudio se definen los siguientes grupos, según la randomización: Grupo A: protocolo low dose step up n= 58 Grupo B: protocolo step down n= 62 Grupo C: protocolo step up/step down (secuencial) n= 68

4 Outcomes Grupo A Grupo B Grupo C RR A-C RR B-C RR A-B Tasa nacidos vivos 29.3% 25.8% 48.5% 1.65 P < Tasa embarazos clínicos 31% 32.2% 48.5% Tasa de aborto 38.9% 45% 21.2% P < Tasa de embarazos múltiples 22.2% 25% 24% Tasa Sd. hiperestimulacion 5.2% 13% 5.9% P < P < 0.05 Tasa de implantación 19% 20.2% 30.2% Podemos apreciar que el protocolo de estimulación ovárica con gonadotrofinas Step up/step down mostró mayores tasas de nacidos vivos (48.5%), embarazos clínicos (48.5%) e implantación (30.2%) respecto a los otros protocolos siendo estas diferencias estadísticamente significativas. A su vez el protocolo Step up/step down mostró menor tasa de abortos (21.2%) respecto a los otros grupos, siendo este valor estadísticamente significativo. Con respecto a la tasa de embarazos múltiples fue similar en los tres grupos (22.2% - 25% - 24% respectivamente), pero este resultado no fue estadísticamente significativo.

5 Por último, la tasa de hiperestimulación ovárica fue mayor en el grupo B (13%) respecto a los otros 2 grupos, con un valor estadísticamente significativo, pero la similitud entre los grupos A (5.2%) y C (5.9%) no fue significativa. APLICABILIDAD Es mi paciente similar al estudio? No, se incluyen pacientes infértiles con SOP de 30 años de edad o menores, pero llama la atención el hecho de que no se incluya a pacientes entre 31 y 38 años, pues en este rango etario existe aun posibilidades de embarazo y de mujeres con IMC elevado, las cuales son la mayoría en la practica clínica. Fueron considerados todos los outcomes relevantes para las pacientes? Si, ya que considera tanto el embarazo clínico como los nacidos vivos. Es la intervención aplicable en nuestro medio? Si, ya que esta terapia se realiza en nuestro medio actualmente, pero los costos son elevados, por lo que el acceso a esta no es posible para toda la población. Son los potenciales beneficios superiores a los posibles daños y costos? Si, ya que el estudio demuestra un aumento significativo de las tasas de embarazo y de nacidos vivo, con una disminución de la ocurrencia de a efectos adversos, pero no menciona algún efecto adverso a largo plazo. CONCLUSIONES El trabajo analizado presenta una muestra de tamaño adecuado y un diseño metodológico apropiado, que nos permite obtener conclusiones seguras en cuanto al mejor protocolo de administración de Gonadotrofinas en el grupo de pacientes selecccionadas. Los outcomes incorporados fueron los relevantes para responder nuestra pregunta clínica estando estos bien definidos desde un comienzo y los criterios de inclusión y exclusión son descritos de manera explícita en el desarrollo del trabajo. En cuanto a las falencias, nos llama la atención la no incorporación de mujeres entre 31 y 38 años quienes poseen aun potencial reproductivo al recibir terapia para su infertilidad, y de mujeres con IMC elevado, por lo que se nos escapa un grupo importante de pacientes al momento de utilizar nuestro análisis en la práctica clínica.

6 Tampoco menciona los efectos adversos a largo plazo de la terapia, por lo que no se puede concluir que esta sea inocua. El estudio muestra una clara tendencia de que el protocolo step up/step down es superior en relación a los protocolos convencionales en la estimulación ovárica en mujeres con SOP sometidas a VIF. Existen pocos estudios que comparen los distintos protocolos de administración de gonadotrofinas en pacientes infértiles con SOP, por lo que se necesita de mas estudios relacionados que sustenten la evidencia. REFERENCIAS 1. Infertility. En: Speroff, Leon; Fritz, Marc A. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Seventh Edition. Lippincott Williams & Wilkins; p Fauser BC, Van Heusden AM. Manipulation of human ovarian function: physiological concepts and clinical consequences. Endocr Rev. 1997;18(1):71. Department of Obstetrics and Gynecology, Dijkzigt Academic Hospital, Rotterdam, The Netherlands. 3. White DM, Polson DW, Kiddy D, Sagle P, Watson H, Gilling-Smith C, Hamilton-Fairley D, Franks S. Induction of ovulation with low-dose gonadotropins in polycystic ovary syndrome: an analysis of 109 pregnancies in 225 women. Clin Endocrinol Metab. 1996;81(11):3821. Department of Obstetrics and Gynecology, Imperial College School of Medicine at St. Mary's, London, United Kingdom. 4. Balen AH, Braat DD, West C, Patel A, Jacobs HS. Cumulative conception and live birth rates after the treatment of anovulatory infertility: safety and efficacy of ovulation induction in 200 patients. Hum Reprod. 1994;9(8): Van Santbrink EJ, Donderwinkel PF, van Dessel TJ, Fauser BC. Gonadotrophin induction of ovulation using a step-down dose regimen: single-centre clinical experience in 82 patients. Hum Reprod. 1995;10(5): Imani B, Eijkemans MJ, Faessen GH, Bouchard P, Giudice LC, Fauser BC. Prediction of the individual follicle-stimulating hormone threshold for gonadotropin induction of ovulation in normogonadotropic anovulatory infertility: an approach to increase safety and efficiency. Fertil Steril. 2002;77(1): Hughes E, Collins J, Vandekerckhove P. Ovulation induction with urinary follicle stimulating hormone versus human menopausal gonadotropin for clomiphene-resistant polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev Nugent, D, Vanderkerckhove, P, Hughes, E, et al. Gonadotropin therapy for ovulation induction in subfertility associated with polycystic ovary syndrome. The Cochrane Database of Systemic Reviews, 2001.

7 9. Hugues JN, Cédrin-Durnerin I, Avril C, Bulwa S, HervéF, Uzan M. Sequential step-up and step-down dose regimen: an alternative method for ovulation induction with folliclestimulating hormone in polycystic ovarian syndrome. Hum Reprod. 1996;11(12):2581.