USO CLÍNICO DE LA RIFAXIMINA

Transcripción

1 CURSO PATROCINADO POR: CONSELL CATALÀ DE LA FORMACIÓ MÉDICA Actividad acreditada por el Consell Català de la Formació Médica Continuada Comisión de Formación Continuada del Sistema Nacional de Salud USO CLÍNICO DE LA RIFAXIMINA Coordinador: Dr. Julio Ponce García Servicio de Medicina Digestiva. Hospital Universitari La Fe. Valencia. DEL SNS OBJETIVOS GENERALES Rifaximina es un antibiótico bactericida, de muy baja absorción intestinal, que actúa sobre microorganismos del aparato digestivo en determinadas infecciones gastrointestinales caracterizadas por su resistencia a otros tratamientos antimicrobianos. El objetivo de este curso es mejorar los conocimientos y habilidades de los profesionales en lo que concierne al uso clínico de la rifaximina. OBJETIVOS ESPECÍFICOS Mejorar los conocimientos teóricos y las habilidades de los profesionales en lo que concierne al uso clínico de la rifaximina, principalmente en las siguientes enfermedades: encefalopatía hepática, diverticulosis, diverticulitis, sobrecrecimiento bacteriano y síndrome del intestino irritable. METODOLOGÍA El curso se articula en 5 módulos formados por una primera parte teórica y un caso clínico que se irán publicando en números sucesivos de JANO, Medicina y Humanidades a partir de la revista del mes de junio de 2010 y hasta la del mes de abril de La inscripción al curso es gratuita, bajo registro. EVALUACIÓN Para realizar los test de evaluación de cada tema (5 preguntas con respuesta múltiple) es necesario registrarse y acceder a El alumno recibirá la calificación de apto o no apto de forma automática tras la realización del test correspondiente a cada tema. Al final del curso se dará acceso a las respuestas correctas razonadas y el alumno podrá descargarse el diploma correspondiente. SUMARIO DEL CURSO Encefalopatía hepática - Junio 2010 Caso clínico encefalopatía hepática- Julio/agosto 2010 Diverticulosis Septiembre 2010 Caso clínico diverticulosis Octubre 2010 Diverticulitis Noviembre 2010 Caso clínico diverticulitis Diciembre 2010 Sobrecrecimiento bacteriano Enero 2011 Caso clínico sobrecrecimiento bacteriano - Febrero 2011 Síndrome del intestino irritable Marzo 2011 Caso clínico síndrome del intestino irritable Abril 2011 Para inscribirse gratuitamente en el curso entre en:

2 Curso USO CLÍNICO DE RIFAXIMINA CONSELL CATALÀ DE LA FORMACIÓ MÉDICA Actividad acreditada por el Consell Català de la Formació Médica Continuada Comisión de Formación Continuada del Sistema Nacional de Salud DEL SNS Módulo2 Diverticulosis Autor: agustín Balboa Servicio de Aparato Digestivo. Centro Médico Teknon, Barcelona La presencia de divertículos, que son pequeñas herniaciones de la mucosa y submucosa en la muscular del colon (de hecho no se trata de auténticos divertículos sino de pseudodivertículos), define la enfermedad diverticular. El espectro de la enfermedad abarca desde una inmensa mayoría de sujetos asintomáticos en los que los divertículos son un hallazgo casual al realizar alguna exploración endoscópica o radiológica, hasta complicaciones graves, como la infección de alguno de estos divertículos, que si no se ataja a tiempo puede comportar una perforación con peritonitis asociada. En este módulo vamos a revisar precisamente aquellos casos que se encuentran entre ambos extremos, es decir, a los pacientes con divertículos que tienen síntomas abdominales que son atribuidos a los mismos, es lo que se conoce como enfermedad diverticular del colon sintomática no complicada. Epidemiología de la enfermedad De entrada, es difícil determinar la prevalencia de una alteración que en la mayoría de casos es asintomática. Aún así, en estudios realizados en países occidentales la incidencia de la enfermedad diverticular se incrementa con la edad, de forma que es baja, inferior al 10%, en sujetos menores de 40 años, y puede ser de entre el 50 y 66% en personas mayores de 80 años 1. La diverticulosis es una enfermedad claramente relacionada con la civilización occidental, de forma que es muy infrecuente en zonas rurales de África y Asia, y muy frecuente en Norteamérica, Europa y Australia 2. Esta distribución parece deberse fundamentalmente a los hábitos dietéticos predominantes en esas zonas: una dieta rica en carne y escasa en fibra favorecería el desarrollo de los divertículos, mientras que una dieta rica en fibra podría tener un efecto protector contra su aparición. Etiopatogénesis La enfermedad diverticular del colon aparece como consecuencia de las interacciones entre la fibra dietética, la estructura de la pared colónica y la motilidad intestinal. Probablemente influyan, además, factores genéticos asociados, y al igual que en algunos trastornos funcionales es posible que existan alteraciones en la sensibilidad visceral que puedan explicar la presencia de síntomas sin lesión aparente 3. Fibra dietética Desde hace años se conocen las diferencias entre distintas áreas geográficas en cuanto a la prevalencia de diverticulosis. Ya desde principios de los años setenta se consideró que la baja ingesta de fibra era el principal factor subyacente que explicaba estas diferencias. Así, se pensó que la enfermedad diverticular era una enfermedad por deficiencia, y que se podría evitar con modificaciones en la dieta 4. Se comprobó que los sujetos que consumían una dieta occidental baja en fibra tenían un tiempo de tránsito de las heces mucho más lento y con volúmenes fecales menores, que los de zonas rurales de África con dietas con alto contenido en fibra 5. Ambos hallazgos podrían explicar una hipersegmentación del colon y un aumento de la presión intraluminal, dos factores implicados en la génesis de los divertículos. Estructura de la pared del colon La disminución de la fuerza tensora tanto del colágeno como de la pared muscular, que se observa como fenómeno normal del envejecimiento, puede ser un factor importante en la formación de los divertículos. Estas alteraciones se han relacionado con la síntesis de colágeno inmaduro, de tipo III, y con el aumento de depósito de elastina en las capas musculares del colon, ambas descritas en pacientes con diverticulosis 6,7. Estos cambios, que justificarían una menor resistencia de la pared colónica a la formación de los divertículos, pueden deberse a una sobreexpresión de un inhibidor tisular de las metaloproteinasas que se ha detectado en pacientes con diverticulosis 8. Las metaloproteinasas regulan el depósito de proteínas de la matriz extracelular, por lo que un aumento de su molécula reguladora (un inhibidor tisular) podría explicar el aumento de los depósitos de colágeno y elastina que se observa en el colon de estos pacientes. Motilidad intestinal La hipótesis de que los divertículos pueden aparecer por un aumento de la presión intraluminal está en parte avalada por la demostración de mayores presiones luminales en reposo, postprandiales y tras estimulación con neostigmina en pacientes con diverticulosis que en controles sanos. De esta manera, y combinando manometría y cinerradiografía simultáneas, un grupo de investigadores concluyeron que la contracción del colon en los pliegues haustrales hace que el colon no funcione como un tubo continuo, sino como una serie de pequeños compartimentos que dan lugar a una presión excesivamente elevada en cada uno de estos segmentos 9. Esta hipersegmentación del colon podría aumentar como consecuencia de la dieta pobre en fibra. Estas alteraciones motoras podrían estar causadas por cambios en el sistema nervioso entérico. De hecho, en un reciente estudio se compararon mediante análisis sistemático morfométrico los cambios a nivel del plexo nervioso entérico en pacientes con diverticulosis comparándolos con controles sanos y se detectó una importante alteración estructural en los pacientes que consistía en una hipoganglionosis oligo-neuronal mientérica y submucosa 10. Esta alteración podría explicar las alteraciones motoras ya conocidas de los pacientes con enfermedad diverticular del colon. Además estas mismas alteraciones pueden favorecer el sobrecrecimiento bacteriano, que a su vez causaría aumento de la distensión intraluminal, fenómenos de microinflamación, formación de divertículos y aumento de los síntomas intestinales. Factores genéticos La asociación de los divertículos con los síndromes de Marfan o de Ehler-Danlos puede indicar una afectación del tejido conectivo y una posible predisposición genética al desarrollo de la diverticulosis 3. En este sentido, se ha presentado algún caso de divertículos en gemelos 11, aunque no hay ningún estudio que establezca el riesgo familiar de la enfermedad diverticular. septiembre

3 USO CLÍNICO DE RIFAXIMINA Curso Alteraciones en la sensibilidad visceral Al igual que en pacientes con síndrome del intestino irritable, los pacientes con enfermedad diverticular sintomática no complicada pueden tener percepción excesiva de estímulos fisiológicos. En un estudio que comparó la percepción visceral al dolor en respuesta a la distensión de colon y recto en pacientes con enfermedad diverticular sintomática no complicada, en sujetos con diverticulosis asintomática y en controles sanos, se pudo observar una mayor hipersensibilidad a la distensión rectosigmoidea en los pacientes con enfermedad diverticular sintomática no complicada, que en los otros 2 grupos de estudio 12. Manifestaciones clínicas El síntoma más común es el dolor abdominal, que puede aumentar con la ingesta y mejorar con la defecación o la emisión de ventosidades. Se pueden asociar otros síntomas como hinchazón abdominal, cambios en la consistencia de las heces, emisión de moco en heces o náuseas. De hecho, los síntomas son indistinguibles, en ocasiones, de los que presentan los pacientes con síndrome del intestino irritable 2,3. Recientemente se ha publicado además un mayor riesgo de desarrollar diverticulosis en pacientes con síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea 13, lo que plantea la posibilidad de una relación más que casual entre los divertículos y el síndrome del intestino irritable. Diagnóstico El diagnóstico vendrá dado por la presencia de divertículos sin signos de complicación, en pacientes con la clínica que antes hemos referido. Aunque los divertículos se pueden observar por exploraciones radiológicas como el enema de bario o la TC abdominal, la prueba de elección será la colonoscopia en la que, además de ver los orificios diverticulares (fig. 1), podremos detectar signos inflamatorios que nos permitan descartar razonablemente la presencia de complicaciones. Tratamiento El objetivo del tratamiento en este tipo de pacientes es el control de sus molestias y la hipotética prevención de complicaciones. Las principales opciones de tratamiento que han demostrado eficacia en estos pacientes son: Suplementos de fibra La consecuencia lógica de atribuir ya desde el principio la presencia de los divertículos a una dieta baja en fibra, es tratar de prevenir su aparición o corregir sus síntomas mediante la administración de suplementos de fibra. Desde entonces se han publicado varios estudios, de los cuales 5 fueron ensayos clínicos controlados aleatorizados. En general se observó un efecto beneficioso de la fibra, aunque en 2 de los ensayos controlados aleatorizados no obtuvieron mejoría sintomática significativa. Es de destacar que en los estudios que no obtuvieron una respuesta clínica satisfactoria, se emplearon dosis de fibra bajas, de menos de 10 g/día. En resumen, se puede concluir que, a tenor de los resultados de los estudios realizados, la fibra dietética podría controlar los síntomas de los pacientes con diverticulosis sintomática no complicada, siempre que ingieran dosis mayores de 10 g/día, preferentemente entre 20 y 30 g/día (nivel 1 de evidencia) 14. Rifaximina La rifaximina es un antibiótico de amplio espectro, no absorbible, que desde hace casi 2 décadas se ha usado en el control de los síntomas de pacientes con enfermedad diverticular. En Figura 1: Imagen endoscópica de un colon sigmoide con varios orificios diverticulares, sin signos de complicación. todos los estudios controlados aleatorizados se ha combinado con suplementos de fibra, comparándose con la administración de fibra sola. Así, si agrupamos los datos de los 2 primeros estudios que reunieron a más de pacientes y en los que se comparó la administración cíclica de rifaximina 400 mg/12 h durante 7 días al mes más glucomanano con la administración de glucomanano solo durante 12 meses, podemos observar una mejoría en el grupo que recibió rifaximina más glucomanano del 58,1%, mientras que en el grupo que recibió unicamente glucomanano la mejoría fue del 31,2%, lo que muestra una ventaja estadísticamente significativa de la rifaximina 15,16. Se han publicado otros 2 estudios controlados aleatorizados en los que la rifaximina se administró junto con dieta rica en fibra durante 24 meses 17 o junto con salvado de trigo 18, y en los que también se observó mejoría sintomática significativamente mayor en el grupo tratado con rifaximina. Acorde con la evidencia proporcionada por los estudios comentados, se recomienda la administración cíclica de rifaximina a dosis de 400 mg cada 12 h durante 7 días al mes en pacientes con enfermedad diverticular sintomática no complicada (nivel 1 de evidencia) 14. Mesalazina La mesalazina es un fármaco con efecto antiinflamatorio tópico usado ampliamente en la enfermedad inflamatoria intestinal. Una de las hipótesis del origen de los síntomas en los pacientes con enfermedad diverticular sintomática no complicada es que los fenómenos de microinflamación, al igual que en algunos casos de síndrome del intestino irritable, pueden favorecer la presencia de los síntomas. Se han publicado varios estudios que evalúan el papel de la mesalazina en la enfermedad diverticular sintomática no complicada Globalmente, los resultados obtenidos sugieren que la mesalazina, administrada continua o cíclicamente, puede ser tan efectiva como la rifaximina en el control de los síntomas intestinales. En uno de estos estudios se sugiere que la combinación de mesalazina y rifaximina puede tener efecto sinérgico en cuanto al control de los síntomas 19. Si comparamos las formas de administración, parece ser que la administración continua de mesalazina es más efectiva que la administración de forma cíclica septiembre

4 Curso USO CLÍNICO DE RIFAXIMINA Figura 2: Algoritmo de tratamiento de la enfermedad diverticular sintomática no complicada. De la evidencia proporcionada por los ensayos clínicos publicados se concluye que la mesalazina es tan efectiva como la rifaximina en el control de los síntomas y en la prevención de complicaciones en pacientes con enfermedad diverticular sintomática no complicada. Dado que ninguno de estos estudios se ha realizado comparando la mesalazina con placebo, sólo se puede alcanzar un nivel 2 de evidencia 14. Probióticos Un probiótico es un producto que contiene unos determinados microorganismos viables, en número suficiente, para que puedan alterar la microflora del sujeto de forma que ejerzan un efecto beneficioso para su salud. Se han publicado al menos 2 estudios controlados que valoran la eficacia de los probióticos en pacientes con enfermedad diverticular sintomática no complicada. En el primero de ellos se valoró la eficacia de Escherichia coli no patógena en mantener la remisión en 15 pacientes que habían recibido previamente tratamiento con un antibiótico (diclorquinolinol) y con un adsorbente (carbón activado). A un grupo no se le administró ningún otro tratamiento, mientras que a un segundo grupo se le administró el probiótico durante algo más de 5 semanas. El grupo que recibió las bacterias se mantuvo asintomático durante una media de 14,1 meses mientras que el grupo que no las recibió tuvo recidiva sintomática a los 2,4 meses. Además, todos los síntomas decrecieron significativamente tras el tratamiento probiotico 24. El segundo estudio comparó la eficacia en la prevención de la recurrencia de los síntomas de una mezcla probiótica comercializada (VSL#3 ) con mesalazina, o con la combinación de ambos. Se incluyeron 90 pacientes con enfermedad diverticular sintomática no complicada, que se dividieron en 3 grupos: mesalazina, probiótico y combinación de ambos. La eficacia de la mesalazina y el probiótico fue similar, aunque la mayor eficacia se obtuvo con la combinación de ambos 22. Según la evidencia proporcionada por los 2 estudios comentados, los probióticos pueden mejorar los síntomas y prolongar los períodos de remisión en pacientes con enfermedad diverticular sintomática no complicada. Sin embargo, los estudios publicados incluyen un escaso número de pacientes por lo que sólo se puede alcanzar un nivel 4 de recomendación 14. Manejo de los pacientes Basándonos en los resultados de las distintas opciones de tratamiento que hemos comentado con anterioridad podemos establecer un algoritmo de tratamiento (fig. 2) sustentado en el inicio en la administración de suplementos de fibra y rifaximina. En los pacientes en los que no se consigue un adecuado control sintomático se puede añadir mesalazina al tratamiento. Finalmente, el papel de los probióticos quedaría reservado como tratamiento coadyuvante, dado su bajo nivel de recomendación, y especialmente cuando utilicemos mesalazina. BIBLIOgRAfíA 1. Parks TG. Natural history of diverticular disease of the colon. Clin Gastroenterol. 1975;4: Fox JM, Stollman NH. Enfermedad diverticular del colon. En: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, Sleisenger MH, editores. Enfermedades digestivas y hepáticas: Fisiopatología, diagnóstico y tratamiento, 8º ed. Madrid: Elsevier España, S.A.; p Petruzziello L, Iacopini F, Bulajic M, Shah S, Costamagna G. Review article: uncomplicated diverticular disease of the colon. Aliment Pharmacol Ther. 2006;23: Painter NS, Burkitt DP. Diverticular disease of the colon: a deficiency disease of western civilization. BMJ. 1971;2: Burkitt DP, Walker AR, Painter NS. Effect of dietary fibre on stools and the transit-times, and its role in the causation of disease. Lancet. 1972;2: Bode MK, Karttunen TJ, Makela J, et al. Type I and III collagens in human colon cancer and diverticulosis. Scand J Gastroenterol. 2000;35: Whiteway J, Morson BC. Elastosis in diverticular disease of the sigmoid colon. Gut. 1985;26: septiembre

5 8. Mimura T, Bateman AC, Lee RL, et al. Up-regulation of collagen and tissue inhibitors of matrix metalloproteinase in colonic diverticular disease. Dis Colon Rectum. 2004;47: Painter NS, Truelove SC, Ardran GM, Tuckey M. Segmentation and the localization of intraluminal pressures in the human colon, with special reference to the pathogenesis of colonic diverticula. Gastroenterology. 1965;49: Wedel T, Büsing V, Heinrichs G, et al. Diverticular disease is associated with an enteric neuropathy as revealed by morphometric analysis. Neurogastroenterol Motil. 2010;22: Omojola MF, Mangete E. Diverticula of the colon in three Nigerian siblings. Trop Geogr Med. 1988;40: Clemens CH, Samsom M, Roelofs J, Van Berge Henegouwen GP, Smout AJ. Colorectal visceral perception in diverticular disease. Gut. 2004;53: Jung HK, Choung RS, Locke GR 3rd, Schleck CD, Zinsmeister AR, Talley NJ. Diarrhea-predominant irritable bowel syndrome is associated with diverticular disease: a population-based study. Am J Gastroenterol. 2010;105: Trivedi CD, Das KM. Emerging therapies for diverticular disease of the colon. J Clin Gastroenterol. 2008;42: Papi C, Ciaco A, Koch M, Capurso L. Efficacy of rifaximin in the treatment of symptomatic diverticular disease of the colon. A multicentre double-blind placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther. 1995;9: Latella G, Pimpo MT, Sottili S, et al. Rifaximin improves symptoms of acquired uncomplicated diverticular disease of the colon. Int J Colorectal Dis. 2003;18: Colecchia A, Vestito A, Pasqui F, et al. Efficacy of long term cyclic administration of the poorly absorbed antibiotic rifaximin in symptomatic, uncomplicated colonic diverticular disease. World J Gastroenterol. 2007;13: D Incà R, Pomerri F, Vettorato MG, et al. Interaction between rifaximin and dietary fibre in patients with diverticular disease. Aliment Pharmacol Ther. 2007;25: Brandimarte G, Tursi A. Rifaximin plus mesalazine followed by mesalazine alone is highly effective in obtaining remission of symptomatic uncomplicated diverticular disease. Med Sci Monit. 2004;10:PI Di Mario F, Aragona G, Leandro G, et al. Efficacy of mesalazine in the treatment of symptomatic diverticular disease. Dig Dis Sci. 2005;50: Comparato G, Fanigliulo L, Cavallaro LG, et al. Prevention of complications and symptomatic recurrences in diverticular disease with mesalazine: a 12-month follow-up. Dig Dis Sci. 2007;52: Tursi A, Brandimarte G, Giorgetti GM, Elisei W. Mesalazine and/ or Lactobacillus casei in preventing recurrence of symptomatic uncomplicated diverticular disease of the colon: a prospective, randomized, open-label study. J Clin Gastroenterol. 2006;40: Tursi A, Brandimarte G, Giorgetti GM, Elisei W. Continuous versus cyclic mesalazine therapy for patients affected by recurrent symptomatic uncomplicated diverticular disease of the colon. Dig Dis Sci. 2007;52: Fric P, Zavoral M. The effect of non-pathogenic Escherichia coli in symptomatic uncomplicated diverticular disease of the colon. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2003;15: CONSELL CATALÀ DE LA FORMACIÓ MÉDICA Actividad acreditada por el Consell Català de la Formació Médica Continuada Comisión de Formación Continuada del Sistema Nacional de Salud DEL SNS