Inmunoterapia: presente y futuro

Transcripción

1 Inmunoterapia: presente y futuro

2 Inmunoglobulinas de uso terapeútico Anticuerpos monoclonales Inmunoglobulina endovenosa

3 Ingeniería de anticuerpos monoclonales para usos terapeúticos Nivel de inmunogenicidad Baja ratón humanizado quimérico Secuencias de ratón Secuencias humanas humano inmunogenicidad Alta murino quimérico humanizado humano

4

5

6 Cuál es la perfomance de los tratamientos basados en el empleo de anticuerpos monoclonales?

7 Tratamiento con anticuerpos anti-pd1 en pacientes con melanoma Año 2015

8 Mecanismos de acción de los anticuerpos monoclonales A- Bloquear la activación de receptores de membrana o inducir su activación B- Mediar la activación del complemento C- Inducir la citotoxicidad celular dependiente de Acs (CCDA) D- Inducir apoptosis E- Neutralizar factores solubles (citocinas, factores de crecimiento, factores angiogénicos)

9 A- Bloqueo de la activación de receptores de membrana Nombre comercial Tratamiento anti-egfr (epidermal growth factor receptor) Cetuximab, Panitumumab Cáncer de colon anti-ctla-4 Ipilimumab (2011) Melanoma

10 Tratamiento con anticuerpos anti-pd1 en pacientes con melanoma Año 2015 Algunos pacientes responden bien al tratamiento otros NO 27%

11 Cuál es la efectividad de los tratamientos combinados? En modelos experimentales.. Anti-PD1 = 31% respuesta Anti-CTLA-4 = 27% respuesta Anti-PD1 + Anti-CTLA-4: 67% respuesta

12 Interacciones que inhiben la actividad de linfocitos T infiltrantes del tumor

13 Bloqueo o activación de receptores de membrana e inmunomodulación

14 UN ESCAPOMA vs MÚLTIPLES ESCAPOMAS

15 Nat Rev Immunol May;15:323.

16

17 Tenemos las herramientas para el desarrollo de una medicina estratificada o personalizada?

18 En octubre de 2006, la Fundación X Prize, que trabaja en colaboración con la Fundación J. Craig Venter Science, estableció el X Premio Arconte de Genómica, con la intención de otorgar US $ 10 millones para "el primer equipo que logre construir un dispositivo y usarlo para secuenciar 100 genomas humanos dentro de 10 días o menos, con una precisión de no más de un error en cada millón de bases secuenciadas, con secuencias que cubran con precisión al menos el 98% del genoma, y con un costo recurrente de no más de dólares por genoma "

19 En noviembre de 2012, de Gene Gene, Ltd comenzó a ofrecer la secuenciación del genoma completo a un precio introductorio de $ 5,495 (con un requisito mínimo de 3 muestras por pedido). Actualmente el precio es de 6995 dólares y el requisito mínimo quedo eliminado

20 Febrero 2014: Illumina anunció "el tan esperado 1000 dólares genoma humano... por parte de la empresa HiSeq X 10 system

21 No solo secuenciaciones complejas.. Técnicas de microarrays Citometría de flujo

22 Volvemos a los anticuerpos terapéuticos

23 Anticuerpos monoclonales: no solo para combatir tumores

24

25 B- Activación del complemento Nombre comercial Tratamiento anti-cd20 Rituximab Leucemias B Linfomas B anti-cd52 Alemtuzumab Leucemias Linfomas

26 C- Inducción de citotoxicidad celular dependiente de Acs (CCDA) Nombre comercial Tratamiento anti-cd20 Rituximab Leucemias B Linfomas B anti-her2 (human epidermal growth factor receptor 2) Trastuzumab Cáncer de mama

27 D- Inducción de apoptosis Nombre comercial Tratamiento anti-cd3 (tb compl.) Muromonab Trasplantes anti-cd33 Gemtuzumab Leucemias agudas

28

29 D- Neutralización de factores solubles (citocinas, factores de crecimiento, factores angiogénicos) Nombre comercial Tratamiento anti-vegf (vascular endothelial growth factor) Bezacizumab Cancer de colon anti-tnf Infliximab Artritis reumatoidea

30

31 Anticuerpos para depletar células T regs PNAS 110:17945, 2013

32 Dirigiendo (targeting) antígenos vacunales a receptores endocíticos de CDs Aumenta en más de 100 veces la eficiencia con la que las CDs capturan el antígeno vacunal

33 Inmunoglobulinas de uso terapeútico Anticuerpos monoclonales Inmunoglobulina endovenosa

34 Aplicaciones actuales de la Ig endovenosa Ig anti-tetánica IgG específica Ig anti-rábica Ig anti-hepatitis B (en pacientes transplantados) Ig anti-rh (en madres Rh negativas) inmunodeficiencias primarias de Acs. Ig no específica inmunodeficiencias adquiridas de Acs (hipogammaglobulinemia asociada a cáncer, quimioterapia). Púrpura trombocitopénica idiopática. Polineuropatías inflamatorias crónicas.

35 Mecanismos de acción de la Ig endovenosa no específica Inmunidad innata Inmunidad adaptativa 1) Por interacción con RFc inhibe la fagocitosis y endocitosis mediada por macrófagos, células dendríticas y granulocitos. 3) A través de mecanismos aún poco claros, disminuye la activación y diferenciación de los linfocitos T ( Acs anticitocinas?) Induce la expansión de las células Treg 2) Aumenta la actividad de las células NK (secreción de citocinas y CCDA).

36 No solo anticuerpos, como herramientas terapéuticas.

37 Horizontes terapéuticos basados en la transferencia de células T modificadas genéticamente Chimeric Antigen Receptor Therapy for Cancer Annu Rev Med 65:333, 2014

38 Chimeric antigen receptors (CARs)

39 Chimeric antigen receptors (CARs)

40 Chimeric antigen receptors (CARs) No requieren de moléculas del CMH ni de presentación antigénica a fin de ser activadas No solo puedo conferir capacidad de reconocer un epitope, puedo aportar también coestimulación, resistencia a la apoptosis, expresión de receptores para quimiocinas, etc. Presentan una alta capacidad de expansión in vivo Perduran por años en los pacientes tratados

41

42

43 Nat Med 21:524, 2015

44 Chimeric antigen receptors (CARs) sólo para tumores?

45 N Engl J Med 2009; 360:692-8

46

47

48

49 Otras modalidades inmunoterapéuticas en desarrollo: vacunas a células dendríticas

50 Crit Rev Immunol 2013;33(6): Therapeutic dendritic cell-based cancer vaccines: the state of the art Abstract Dendritic cells (DCs) are the most potent professional antigen-presenting cells, capable of initiating proper adaptive immune responses. Although tumor-infiltrating DCs are able to recognize cancer cells and uptake tumor antigens, they often have impaired functions because of the immunosuppressive tumor milieu. Therefore, DCs are targeted by therapeutic means either in vivo or ex vivo to facilitate tumor antigen presentation to T cells and induce or promote efficient antitumor immune responses in cancer patients. This immunotherapeutical approach is defined as specific active tumor immunotherapy or therapeutic cancer vaccination. In this review we briefly discuss general aspects of DC biology, followed by a thorough description of the current knowledge and optimization trends of DC vaccine production ex vivo, including various approaches for the induction of proper DC maturation and efficient loading with tumor antigens. We also discuss critical clinical aspects of DC vaccine application in cancer patients, including protocols of administration (routes and regimens), individualization of tumor immunotherapy, prediction and proper evaluation of immune and clinical responses to immunotherapy, and the critical role of combining tumor immunotherapy with other cancer treatment strategies to achieve maximal therapeutic effects.

51 Segundo examen parcial de Inmuno: carácter integratorio

52 1. Cómo se dispondrán los linfocitos T naive y linfocitos B naive en el siguiente gráfico dot-plot (citometría de flujo): a) En los cuadrantes I y II, respectivamente. b) En los cuadrantes III y IV, respectivamente. c) En los cuadrantes II y I, respectivamente. d) En los cuadrantes I y IV, respectivamente. Fl-1 L-SELECTINA FL-1 CD21 I II III IV FL-2 Fl-2 CD28 CD25

53 2. En relación a inmunodeficiencias primarias: a) Presentan globalmente una incidencia poblacional aproximada del 5%. b) Suelen ser monogénicas. c) Aquellas que comprometen la inmunidad celular (inmunidad mediada por células T) son las que presentan globalmente una mayor incidencia. d) Las opciones a, b y c son incorrectas.

54 3. En relación a los mecanismos de evasión empleados por el virus influenza: a) Su genoma codifica para diferentes formas de la proteína hemaglutinina que se expresan secuencialmente en el tiempo. b) Las pandemias suelen responder a variaciones en sus antígenos de superficie producidas por el mecanismo de drift antigénico. c) Las cápsulas bacterianas suelen ser reconocidas por receptores lectina tipo C. d) Las opciones a, b y c son incorrectas.

55 4. La inmunodeficiencia común variable puede ser causada por mutaciones en los genes que codifican para: a) CD40L. b) Cadena pesada. c) ICOS. d) TAP-1.

56 5. Cuál de los siguientes receptores puede mediar el transporte de anticuerpos a través de la barrera epitelial? a) Fc RI. b) Fc RII. c) FcεRII. d) FcεRI.

57 6. En relación a un trasplante alogeneico de riñón: a) Los linfocitos T del receptor que se activen por la vía directa de activación linfocitaria no requerirán percibir la señal 2 de activación. b) La vía directa de activación linfocitaria involucra la activación de células T alogeneicas provenientes del órgano trasplantado. c) El trasplante de órganos sólidos vascularizado no suele acompañarse de terapia inmunosupresora salvo que se evidencien señales de rechazo al órgano trasplantado. d) Las opciones a, b y c son incorrectas.

58 7. Son características del síndrome de hiper IgM: a) Sus manifestaciones clínicas suelen presentarse durante el primer año de vida. b) Una punción de médula ósea revelará la acumulación de células en el estadio pro-b. c) Cursa con agamaglobulinemia. d) Puede ser provocada por mutaciones en la molécula CD19.

59 8. Cuál de los siguientes mediadores NO participa en la fase inductora o efectora de las reacciones de hipersensibilidad de tipo III? a) C5a. b) CXCR5. c) Interferón-. d) MAC-1.

60 9. En relación a la inmunodifusión radial (IDR): a) Es una técnica cuantitativa empleada para la determinación de los niveles séricos de IgG, IgM e IgA. b) Es una técnica de alta sensibilidad. c) Puede ser empleada a fin de analizar la presencia de anticuerpos IgE séricos en un paciente atópico. d) Permite estimar el peso molecular de un antígeno.

61 10. La interacción de la IgE con el RFc I induce en el mastocito: a) Se degranulación. b) Una señal anti-apoptótica. c) Una expresión disminuida del RFc I. d) La producción de IL-4.