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2 Presentación Es con gran placer que presentamos la más nueva versión para Internet del Manual de Oncología Clínica del Hospital Sirio Libanés de São Paulo-Brasil. Esta obra, prima siempre llevar al lector un texto resumido y actualizado; y fue concebida para ser utilizada en el verdadero "campo de batalla" que es el cotidiano de todos los médicos envueltos en el tratamiento del cáncer. M antener el Manual constantemente actualizado requiere un gran esfuerzo y una constante dedicación. Nos llena de orgullo el hecho de que el Manual sea hoy un best-seller en la categoría, y creemos que este suceso se debe a las magníficas credenciales de los colaboradores que lo componen. La edición 2006 cuenta ahora con dos editores, ambos originados del grupo de Profesores del M. D. Anderson Cancer Center, y ambos laureados con el premio "Profesor del Año" ( Teacher of the Year), concedido por los colegas de aquella institución. Creemos que trayendo las diversas experiencias que se complementan, haremos un trabajo aún mejor. La reciente traducción para el español confirma el interés generado por el Manual en América Latina en general. Esta nueva versión en español cuenta con dos editores invitados, Jose Luis Aguilar P. y Jaime G. de la Garza S. El Dr. Aguilar es Oncologo M edico, y el Dr de la Garza es Investigador Clinico, ambos del Instituto Nacional de Cancerologia de M éxico. Es de nuestro genuino interés intentar contribuir para el crecimiento y enriquecimiento de la Oncología brasileña y latinoamericana, y la colaboración de los editores invitados, que en mucho enriqueció nuestro Manual, fue esencial para ayudarnos a llevar enfrente esa misión. Antonio Carlos Buzaid Director General del Centro de Oncología Paulo M. Hoff Director Ejecutivo del Centro de Oncología Lista de Editores Antonio Carlos Buzaid Director General del Centro de Oncología del Hospital Sirio Libanés. Ex-Clinical Fellow of M edical Oncology and Hematology, Arizona Cancer Center. Ex-Assistant Professor of M edicine, Department of M edicine, Section of M edical Oncology, Yale University School of Medicine. Ex-Associate Professor of M edicine, Department of M elanoma/sarcoma M edical Oncology, M elanoma Section, The University of Texas, MD Anderson Cancer Center. Ex-M edical Director of the M elanoma and Skin Cancer, The University of Texas, M D Anderson Cancer Center. Paulo Marcelo G. Hoff Director Ejecutivo del Centro de Oncología del Hospital Sirio Libanes. Ex-Clinical Fellow of M edical Oncology and Hematology, University of Texas, M D Anderson Cancer Center. Ex-Associate Professor of M edicine and Deputy Chairman for Clinical Research, Department of Gastrointestinal M edical Oncology, University of Texas, M D Anderson Cancer Center. Lista de Colaboradores

3 Aina Marcia Freitas Colli Coordenadora Administrativa de Enfermería del Centro de Oncología Clínica del Hospital Sirio Libanés. Andrea Fargione Hematóloga del Hospital Sirio Libanés y ex-residente de Hematología y Hemoterapia del Hospital de Clínicas de la Facultad de M edicina de la Universidad de São Paulo (USP). Auro Del Giglio Professor Livre Docente pela FM USP, Professor Titular de Hematologia e Oncologia da FM ABC, Fellow do American College of Physicians. Bernardo Garicochea Profesor Adjunto de M edicina Interna y Director del Servicio de Oncología de la Facultad de M edicina de Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUC-RS). Post-Doctorado en Biología M olecular por el Royal Post Graduate M edical School de Londres - UK y Post-Doctorado en Oncogenética por el M emorial Sloan-Kettering Cancer Center de Nueva York. Carlos Dzik M iembro Integrante del Centro de Oncología del Hospital Sirio Libanés. Titular del Departamento de Oncología Clínica del Hospital del Cáncer- São Paulo-Brasil. Ex-Fellow en Oncología Clínica y Hematología de la Universidad de Pittsburgh-EUA. Ex-Fellow en Transplante de M edula Ósea de la Universidad de Utah-EUA. Carlos Eduardo Altieri M édico Neurólogo y Director del Centro de Cuidados del Paciente con Dolor del Hospital Sirio Libanés, Coordenador del Curso de Especialización en Dolor del Instituto de Enseñanza e Investigación del Hospital Sirio Libanés. Celso Massumoto M iembro Asociado del Centro de Oncología del Hospital Sirio Libanés. Ex-Clinical Fellow of M edical Oncology and Hematology, Fred Hutchinson Cancer Research Center, University of Washington. Drauzio Varella Oncólogo Clínico del Hospital Sirio Libanés. Edva Bonassa Enfermera Oncológica. Autora del Libro "Enfermagem em Terapêutica Oncológica" - Editora Atheneu. Elias Abdo Filho Oncólogo Clínico del Hospital Sirio Libanés. Director Técnico del Núcleo de Oncología del Centro de Referencia de la Salud de la M ujer de São Paulo-Brasil. Erich Talamoni Fonoff Neurocirujano de la División de neurocirugía funcional del Hospital de Clínicas de la Facultad de M edicina de la Universidad de São Paulo (USP) y miembro del grupo de dolor del Hospital Sirio Libanés. Everardo D. Saad Oncólogo Clínico del Hospital Sirio Libanés y del Grupo M ultidisciplinar de Oncología de la Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Ex-Clinical Fellow of M edical Oncology, The University of Texas, M D Anderson Cancer Center. Director de DENDRIX - Arquitectura de la Información Científica. Fernando Cotait Maluf M iembro Integrante del Centro de Oncología y Coordenador del Programa de Especialización de Oncología Clínica del Hospital Sirio Libanés. Ex-Clinical Fellow of M edical Oncology and Hematology, M emorial Sloan-Kettering Cancer Center. Frederico Costa M iembro Integrante del Centro de Oncología y Coordenador del Programa de Telemedicina del Hospital Sirio Libanés. Ex-Clinical Fellow of M edical Oncology and Hematology, M emorial Sloan-Kettering Cancer Center. Ingrid Mayer Profesora Asistente de la División de Hematología/Oncología de la Vanderbilt University M edical Center. Jacques Tabacof Oncólogo Clínico del Hospital Sirio Libanés, del Centro Paulista de Oncología y Servicio de Oncología, Hospital Israelita Albert Einstein. Ex-Clinical Fellow of M edical Oncology and Hematology, The University of Texas, M D Anderson Cancer Center. João Valverde Filho M édico Anestesista del Hospital Sirio Libanés, Director del Centro de Cuidados del Paciente con Dolor del Hospital Sirio Libanés y Coordenador del Curso de Especialización en Dolor del Instituto de Enseñanza e Investigación del Hospital Sirio Libanés. Manoel Jacobsen Teixeira M édico Neurocirujano del Hospital Sirio Libanés, Director del Centro de Cuidados del Paciente con Dolor del Hospital Sirio Libanés, Coordenador del Curso de Especialización en Dolor del Instituto de Enseñanza e Investigación del Hospital Sirio Libanés, Profesor Doctor del Departamento de Neurología de la Facultad de M edicina de São Paulo y Director de la División de Neurocirugía Funcional del Instituto de Psiquiatría de la Facultad de M edicina de São Paulo. Nise Yamaguchi Oncóloga Clínica del Hospital Sirio Libanés. Directora Clínica del Instituto Avances en M edicina. Doctora en M edicina por la Facultad de M edicina de la Universidad de São Paulo, M édica Investigadora en el Hospital das clínicas da Faculdade de M edicina da Universidade São Paulo (HCFM USP) e Instituto del Cáncer Dr. Arnaldo Vieira de Carvalho. Ricardo Marques

4 M iembro Integrante del Centro de Oncología del Hospital Sirio Libanés. Ex-Clinical Fellow of M edical Oncology and Hematology, British Columbia Cancer Agency and Princess M argaret Hospital. Rogério Tuma M édico Neurólogo del Hospital Sirio Libanés, Director del Centro de Cuidados del Paciente con Dolor del Hospital Sirio Libanés, Fellow of John Hopkins Hospital and Clinical Fellow en neuro-oncología del M emorial Sloan Kettering Cancer Center. Tatiana Rocha Santana Farmacéutica del Centro de Oncología do Hospital Sirio Libanés. Telma Murias dos Santos M édica Asistente de Oncología Pediátrica del Instituto de Ortopedia y Traumatología de la Facultad de M edicina de la Universidad de San Paulo. Therezinha Verrastro Hematóloga del Hospital Sirio Libanés. Profesora Libre Docente de la Disciplina de Hematología y Hemoterapia de la Facultad de M edicina de la Universidad de São Paulo. Vicente Odone M iembro Asociado del Centro de Oncología del Hospital Sirio Libanés. Jefe de la Unidad de OncoHematología del Instituto del Niño de la Facultad de M edicina de la Universidad de São Paulo. Ex-Clinical Fellow of Pediatric Oncology and Hematology, St. Jude Children's Research Hospital. William Nassib W illiam Júnior Jefe de los residentes de Oncología Clínica del Hospital Sirio Libanés. Jaime G. de la Garza S. Investigador Clinico (Oncologia M edica) del Instituto Nacional de Cancerologia de M exico. Ex-Clinical Fellow of South Texas University (Bexar County Hospital) at San Antonio Texas. Ex-Clinical Fellow de la Clinica M ayo, Rochester, M inn. Ex-Director del Instituto Nacional de Cancerologia de M exico. Jose Luis Aguilar P. Oncologo M edico del Instituto Nacional de Cancerologia- M exico. Sub-Director de Docencia del INCan, ( ). Presidente de la Sociedad M edica del INCan ( ). Paula Juarez S. Anatomo Patologa del Hospital General de M exico SSA y ex Patologa en Oncologia del Hospital de la M ujer de M exico SSA y del Instituto Nacional de Cancerologia de M exico. Parte 1 - Cáncer de Mama 1. M ama. Tratamiento Adyuvante 2. M ama. Enfermedad Localmente Avanzada 3. M ama. Enfermedad M etastásica 1. Mama. Tratamiento Adyuvante Antonio C. Buzaid y Ricardo M arques

5 Actualizado en 16/12/05, después de San Antonio Mama. Tratamiento Adyuvante» SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN DEL AJCC 2002» Definición de TNM Definición de TNM Antonio C. Buzaid y Ricardo M arques T1 < 2 cm. (T1mic - microinvasión < 0,1 cm.; T1a > 0,1 cm. y < 0,5 cm.; T1b > 0,5 cm. y < 1 cm.; T1c > 1 cm. y < 2 cm.); T2 > 2 cm. y < 5 cm.; T3 > 5 cm.; T4 cualquier tamaño, con extensión directa para la pared torácica ( T4a), piel (T4b) o ambos (T4c); T4d cáncer inflamatorio. N1 metástasis a ganglios axilares ipsilaterales móviles; N2a metástasis axilares ipsilaterales fijos entre ellos y/o a otras estructuras; N2b metástasis clínicamente aparente apenas a ganglios axilares de la cadena mamaria interna ipsilaterales, en la ausencia de metástasis clínicamente aparente en la cadena axilar; N3a metástasis para ganglios de la cadena infraclavicular ipsilateral, con o sin compromiso de la cadena axilar; N3b metástasis clínicamente aparente en la cadena mamaria interna ipsilateral, en la presencia de metástasis clínicamente positivas en la región axilar ipsilateral ; N3c metástasis en la cadena supraclavicular ipsilateral, con o sin compromiso de las cadenas axilar o mamaria interna. M1 metástasis a distancia. Nota. Con el advenimiento del ganglio centinela, la nueva estadificación detalló aún más la categoría pn. Por ejemplo, las micrometástasis ganglionares (pn1mi) son definidas como metástasis > 0,2 mm., pero sin ninguna lesión > 2 mm. La categoría pn0 incluye los casos en que solamente células tumorales aisladas o pequeños (< 0,2 mm.) grupos de células tumorales son identificadas, por lo general, sin evidencia de proliferación o reacción del estroma, descrito como N0(i+). El valor pronóstico de las micrometástasis o de células tumorales identificados apenas por inmunohistoquímica es contradictorio [Cancer 80:1188, 1997]. En el encuentro de ASCO de 2002, investigadores de MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center ) presentaron los resultados de un estudio retrospectivo con seguimiento medio de 17,6 años, demostrando que pacientes con ganglios negativos por evaluación convencional, pero positivos por inmunohistoquímica, tenían un pronóstico a largo plazo claramente inferior. Las pacientes con H&E y inmunohistoquímica negativas (n=289) tuvieron una supervivencia libre de enfermedad a los 20 años del 79%, en comparación con el 66% para pacientes con H&E negativa y inmunohistoquímica positiva (n=28) y el 49% para pacientes con H&E y inmunohistoquímica positivas (n=56) [Proc ASCO 21:37a, 2002, abstr 146]. Por otro lado, un estudio inglés analizó el significado de metástasis axilares diagnosticadas por inmunohistoquímica en un grupo de 477 pacientes con ganglios negativos. Después de un seguimiento promedio de 19 años, el análisis multivariado no reveló diferencias entre la supervivencia de las 60 pacientes (13%) con inmunohistoquímica positiva y la supervivencia del grupo restante [Br J Cancer 86:396, 2002]. Hallazgos semejantes fueron reproducidos por un grupo francés, después de evaluar 218 pacientes con ganglios negativos, 50 de las cuales tenían metástasis ganglios por inmunohistoquímica. A pesar del prolongado seguimiento (18 a 24 años), no fue posible demostrar diferencia de supervivencia entre los dos grupos [Br J Cancer 87:70, 2002]. Recientemente se evaluó el valor pronóstico de los pacientes con pn1mi, accediendo al banco de datos del SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) [Breast Cancer Res Treat 88 (Suppl 1):S78, 2004, abstr 2006]. En esta serie, un total de pacientes fueron calificadas como pn0 y como pn1mi. Al considerar los grupos con tumores de todos los grados, la supervivencia a 12 años fue del 92,8% para las pacientes pn0, del 87,8% y para aquellas con pn1mi con una micrometástasis y el 89,2% para, pn1mi con más de una micrometástasis. El mayor impacto de las micrometástasis fue en pacientes con tumores grado 3 (pn0 89,8%, pn1mi con una micrometástasis del 76,1% y pn1 con más de una micrometástasis del 80,7%). La presencia de micrometástasis no tuvo efecto pronóstico en pacientes con tumores menores de 1 cm (96,4 versus 96,2%). Actualmente no recomendamos que la decisión sobre el tratamiento adyuvante se base exclusivamente en los hallazgos de inmunohistoquímica de los ganglios, hasta que el asunto sea mejor aclarado. La clasificación patológica de los ganglios en el nueva estadificación es bastante extensa; sugerimos consultar la sexta edición de AJCC Cancer Staging Manual (2002) para mayores detalles. SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN DEL AJCC 2002 Definición de TNM T1 < 2 cm. (T1mic - microinvasión < 0,1 cm.; T1a > 0,1 cm. y < 0,5 cm.; T1b > 0,5 cm. y < 1 cm.; T1c > 1 cm. y < 2 cm.); T2 > 2 cm. y < 5 cm.; T3 > 5 cm.; T4 cualquier tamaño, con extensión directa para la pared torácica ( T4a), piel (T4b) o ambos (T4c); T4d cáncer inflamatorio. N1 metástasis a ganglios axilares ipsilaterales móviles; N2a metástasis axilares ipsilaterales fijos entre ellos y/o a otras estructuras; N2b metástasis clínicamente aparente apenas a ganglios axilares de la cadena mamaria interna ipsilaterales, en la ausencia de metástasis clínicamente aparente en la cadena axilar; N3a metástasis para ganglios de la cadena infraclavicular ipsilateral, con o sin compromiso de la cadena axilar; N3b metástasis clínicamente aparente en la cadena mamaria interna ipsilateral, en la presencia de metástasis clínicamente positivas en la región axilar ipsilateral ; N3c metástasis en la cadena supraclavicular ipsilateral, con o sin compromiso de las cadenas axilar o mamaria interna. M1 metástasis a distancia. Nota. Con el advenimiento del ganglio centinela, la nueva estadificación detalló aún más la categoría pn. Por ejemplo, las micrometástasis ganglionares (pn1mi) son definidas como metástasis > 0,2 mm., pero sin ninguna lesión > 2 mm. La categoría pn0 incluye los casos en que solamente células tumorales aisladas o pequeños (< 0,2 mm.) grupos de células tumorales son identificadas, por lo general, sin evidencia de proliferación o reacción del estroma, descrito como N0(i+). El valor pronóstico de las micrometástasis o de células tumorales identificados apenas por inmunohistoquímica es contradictorio [Cancer 80:1188, 1997]. En el encuentro de ASCO de 2002, investigadores

6 de MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center ) presentaron los resultados de un estudio retrospectivo con seguimiento medio de 17,6 años, demostrando que pacientes con ganglios negativos por evaluación convencional, pero positivos por inmunohistoquímica, tenían un pronóstico a largo plazo claramente inferior. Las pacientes con H&E y inmunohistoquímica negativas (n=289) tuvieron una supervivencia libre de enfermedad a los 20 años del 79%, en comparación con el 66% para pacientes con H&E negativa y inmunohistoquímica positiva (n=28) y el 49% para pacientes con H&E y inmunohistoquímica positivas (n=56) [Proc ASCO 21:37a, 2002, abstr 146]. Por otro lado, un estudio inglés analizó el significado de metástasis axilares diagnosticadas por inmunohistoquímica en un grupo de 477 pacientes con ganglios negativos. Después de un seguimiento promedio de 19 años, el análisis multivariado no reveló diferencias entre la supervivencia de las 60 pacientes (13%) con inmunohistoquímica positiva y la supervivencia del grupo restante [Br J Cancer 86:396, 2002]. Hallazgos semejantes fueron reproducidos por un grupo francés, después de evaluar 218 pacientes con ganglios negativos, 50 de las cuales tenían metástasis ganglios por inmunohistoquímica. A pesar del prolongado seguimiento (18 a 24 años), no fue posible demostrar diferencia de supervivencia entre los dos grupos [Br J Cancer 87:70, 2002]. Recientemente se evaluó el valor pronóstico de los pacientes con pn1mi, accediendo al banco de datos del SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) [Breast Cancer Res Treat 88 (Suppl 1):S78, 2004, abstr 2006]. En esta serie, un total de pacientes fueron calificadas como pn0 y como pn1mi. Al considerar los grupos con tumores de todos los grados, la supervivencia a 12 años fue del 92,8% para las pacientes pn0, del 87,8% y para aquellas con pn1mi con una micrometástasis y el 89,2% para, pn1mi con más de una micrometástasis. El mayor impacto de las micrometástasis fue en pacientes con tumores grado 3 (pn0 89,8%, pn1mi con una micrometástasis del 76,1% y pn1 con más de una micrometástasis del 80,7%). La presencia de micrometástasis no tuvo efecto pronóstico en pacientes con tumores menores de 1 cm (96,4 versus 96,2%). Actualmente no recomendamos que la decisión sobre el tratamiento adyuvante se base exclusivamente en los hallazgos de inmunohistoquímica de los ganglios, hasta que el asunto sea mejor aclarado. La clasificación patológica de los ganglios en el nueva estadificación es bastante extensa; sugerimos consultar la sexta edición de AJCC Cancer Staging Manual (2002) para mayores detalles. Clasificación TNM simplificada I - T1N0M 0; IIA - T0-1N1M 0 o T2N0M 0; IIB - T2N1M 0 o T3N0M 0; IIIA - T0-2N2M 0 o T3N1-2M 0; IIIB - T4N0-2M 0; IIIC - qqtn3m 0; IV - qqtqqnm 1. Nota. En la nueva estadificación la presencia de ganglios supraclaviculares ipsilateral comprobadamente positivos (palpación y punción de biopsia por aguja fina) no es más considerada como enfermedad metastásica, pero si como categoría N3 (incluida en el nuevo grupo IIIC). Este cambio fue influenciado por la experiencia del M DACC con pacientes tratadas de modo agresivo, en quienes la supervivencia libre de enfermedad del 32% en 10 años fue muy diferente a la del grupo de pacientes con enfermedad metastásica [J Clin Oncol 19:628, 2001]. Estos datos fueron corroborados por una serie de British Columbia con 233 pacientes, que mostró una supervivencia específica, por cáncer de mama, del 24,1%, a 20 años, para pacientes con metástasis supraclavicular aislada [J Clin Oncol 21:851, 2003]. Cómo Estadificar Recomendación. Para pacientes con ganglios negativos o hasta diez ganglios positivos, recomendamos rayos X de tórax, US de abdomen y pelvis, gammagrafía ósea, LDH y FA. En pacientes con más de diez ganglios positivos, recomendamos sustituir los rayos X de tórax y US de abdomen por TC de tórax, abdomen y pelvis y, si está disponible, PET/TC scan. Nota. En pacientes con estadios I y II asintomáticas, las alteraciones radiológicas con metástasis se observan en menos del 2% de los casos [J Clin Oncol 18:3503, 2000; Ann Oncol 11:3(Suppl 3), 2000]. Por eso, el diagnóstico de la enfermedad metastásica debe ser siempre confirmado histológicamente en este grupo de pacientes. Los exámenes sugeridos sirven primariamente como parámetro de comparación para seguimiento futuro. Una excepción a estas recomendaciones es el caso de pacientes con diez o más ganglios positivos. Tales pacientes deben ser evaluadas con TC de tórax, abdomen y pelvis y con gammagrafía ósea, pues la enfermedad metastásica puede ser detectada por estos métodos aproximadamente en el 23% de los casos [J Clin Oncol 14:66, 1996]. PET/TC scan puede ser útil en pacientes en estadio III [Radiol Clin N Am 42:1113, 2004]. Todas las pacientes deben tener la determinación de los receptores hormonales (RH) de estrógeno y progesterona y del HER-2 (aplicable solamente al componente invasivo) antes del inicio del tratamiento. No existen evidencias que otros índices (p. ej. PCNA, Ki-67, p53 y angiogénesis) puedan auxiliar en la decisión terapéutica. No existe indicación para realización de CEA y CA 15-3 en estadios I y II. Consejo. Los exámenes inmunohistoquímicos deben ser realizados en laboratorios de referencia y con amplia experiencia, pues los índices de falso positivo y falso negativo son altos. En varios centros de excelencia de Estados Unidos, los resultados de los RH son dados en porcentaje (no simplemente como negativo o positivo); usualmente se considera como positivo el examen en que más del 10% de las células son positivas (antiguamente se consideraba más que el 20%). Valores entre el 1 y el 10% son considerados inciertos; en estos casos, se deja a criterio del oncólogo la decisión de usar o no la hormonoterapia. Entre tanto, un estudio retrospectivo grande (n=1.982), publicado por el grupo de San Antonio, demostró que pacientes con el 1 al 10% de las células positivas, para receptor de estrógeno, se benefician de tamoxifeno adyuvante, aunque con menor impacto que pacientes con expresión mayor del receptor [J Clin Oncol 17:1474, 1999]. Así como en varios otros centros del mundo, adoptamos en el Hospital Sírio Libanés la misma definición y el mismo método usados por el grupo de San Antonio para evaluar los RH. Los resultados son expresados como puntajes calculados a partir del porcentaje de células positivas en la inmunohistoquímica y de la intensidad de la coloración, y no de forma cualitativa (negativo o positivo). Esto permite al médico evaluar mejor el grado de expresión de los receptores. Pacientes con puntaje > 2 (máximo de 8) son candidatos a la hormonoterapia.

7 TRATAMIENTO LOCAL Cirugía La cirugía conservadora (cuadrantectomía o segmentectomía), asociada a la disección axilar, debe ser considerada el tratamiento estándar para todas las pacientes en estadios tempranos. La evaluación del compromiso ganglionar axilar, a través de la investigación del ganglio centinela, es un método aceptado en varios centros de referencia en el tratamiento del cáncer de mama, y puede sustituir la disección axilar clásica, cuando es realizada por profesionales debidamente entrenados. Pacientes con ganglio centinela positivo deben someterse a disección axilar, hasta que los estudios definan si la disección axilar es o no necesaria. Datos preliminares de NSABP B-32 sugieren que, en pacientes con ganglio linfatico centinela positivo, la disección axilar formal es recomendable [Breast Cancer Res Treat 94 (Suppl 1):S12, 2005, abstr 20]. La quimioterapia neoadyuvante debe ser considerada para pacientes con tumores > T3, con el objetivo de reducir el tumor y aumentar la oportunidad de realizar cirugía conservadora. Es importante enfatizar que el impacto en la supervivencia de la quimioterapia neoadyuvante es el mismo que el de la adyuvante, según lo demostrado en el estudio randomizado NSABP B-18 (n=1.523) [J Clin Oncol 16:2672, 1998]. En las pacientes tratadas de forma neoadyuvante, el pronóstico es dictado por las características histológicas observadas después de la quimioterapia [Ann Surg 230:72, 1999; J Clin Oncol 16:93, 1998]. Por ejemplo, una paciente con ganglios positivos antes de la quimioterapia, y que se torna histológicamente negativo después de la quimioterapia neoadyuvante, tiene pronóstico semejante al de una paciente con ganglios inicialmente negativos. Radioterapia La radioterapia está indicada para todas las pacientes con cirugía conservadora y para las pacientes sometidas a mastectomía que cumplan uno de los siguientes criterios: a) tumor mayor de 5 cm. o que invada la piel o el músculo; b) más de 3 ganglios positivos; c) ganglios con extravasamiento extracapsular [J Natl Cancer Inst 93:979, 2001]. Con base en el banco de datos del British Columbia de Canadá, también se debe considerar radioterapia adyuvante en pacientes con T1-T2 grado 3, con invasión linfovascular (riesgo de recurrencia local de aproximadamente del 20%) [Int J Radiation Oncology Biol Phys 62:175, 2005], y en pacientes con T1-T2, 1 a 3 ganglios positivos, edad < 45 años o >25% de los ganglios positivos o localización medial del tumor [Int J Radiation Oncology Biol Phys 61:1337, 2005]. TRATAMENTO ADYUVANTE SISTÉMICO Consideraciones generales No existe duda que la quimioterapia adyuvante aumenta la supervivencia en pacientes con cáncer de mama, y que esquemas más tóxicos producen mayor aumento relativo y absoluto. El aumento relativo es básicamente semejante en los varios estadios. Entre tanto, el aumento absoluto depende directamente del riesgo de recurrencia. La gran dificultad en la elección de los esquemas de tratamiento, reside en pesar la magnitud del aumento absoluto, a pesar de la toxicidad inherente a cada tratamiento. Consideramos, arbitrariamente, y por lo tanto, sujetos a críticas, los siguientes grupos de riesgo, de acuerdo con las estimativas en la ausencia de tratamiento adyuvante: 1) bajo - pacientes sin necesidad de quimioterapia adyuvante (riesgo de recidiva < 10%); 2) intermedio - pacientes entre el riesgo bajo y el riesgo alto y 3) alto - pacientes con riesgo de recidiva sistémica superior al 20%. Esta división no se aplica a las histologías especiales, solamente a los carcinomas ductales o lobulares invasivos. Riesgo bajo (sin necesidad de quimioterapia adyuvante; riesgo de recidiva < 10%) 1. T < 0,5 cm. (incluyendo microinvasivo); 2. T entre 0,6 y 1 cm en la ausencia de todos los siguientes factores de pronóstico adverso: grado 3, invasión vascular o linfática, edad < 35 años, HER-2 positivo; 3. T entre 1 y 2 cm, grado histológico y nuclear 1 en la ausencia de todos los siguientes factores de mal pronóstico: invasión vascular o linfática, edad < 35 años, HER-2 positivo. Riesgo intermedio (riesgo de recidiva entre el 10 y el 20%) 1. T entre 0,6 y 1 cm y cualquier uno de los siguientes factores de mal pronóstico: grado 3, invasión vascular o linfática, edad < 35 años, HER-2 positivo. 2. T entre 1 y 2 cm HER-2 negativo y cualquiera de los siguientes factores de mal pronóstico: grado 2 o 3, invasión vascular o linfática, edad < 35 años. Riesgo alto (riesgo de recidiva > 20%) 1. Ganglio positivo (incluye N1mi); 2 Ganglio negativo si T > 2,0 cm; 3. Ganglio negativo si T > 1 cm y HER-2 positivo. Las pacientes cuyo tumor es positivo para ambos receptores (estrógeno y progesterona) presentan un pronóstico mejor cuando se las compara con pacientes que poseen solamente un receptor hormonal positivo o ambos negativos, como indicado por el banco de datos de SEER con pacientes [Cancer 103:2241, 2005]. Es importante resaltar que para el tamaño del tumor se considera solamente el componente invasivo y no el componente intraductal ( in situ). El riesgo de recurrencia y muerte puede ser estimado utilizándose el programa Adjuvant! (disponible en La supervivencia global (SG), la supervivencia específica por el cáncer de mama y la supervivencia libre de eventos previstas por este programa fueron validadas, utilizándose un banco de datos independiente del British Columbia, con pacientes [J Clin Oncol 23:2716, 2005]. Existió concordancia entre los valores estimados por el programa y los observados a 10 años, con una diferencia de apenas 1%, excepto para dos subgrupos de pacientes: edades entre 20 y 35 años y presencia de invasión linfovascular. En el grupo de edades entre 20 y 35 años y en pacientes con invasión linfovascular, se sugiere un

8 ajuste, multiplicándose por 1,5 el valor estimado por el programa Adjuvant! [J Clin Oncol 23:2716, 2005]. El Adjuvant! no incluye el status del HER-2 como factor pronóstico; entre tanto, este subgrupo debe ser considerado aislado, en función de los resultados de los estudios recientes con trastuzumab en el proceso adyuvante. El aumento relativo con tratamiento adyuvante sistémico, con quimioterapia tipo CMF y basada en antracíclico y hormonoterapia con tamoxifeno, puede ser estimado a través de los datos del meta-análisis, actualizados después de seguimiento de 15 años [Lancet 365:1687, 2005]. La tabla a seguir muestra el porcentaje de reducción del riesgo de rediciva (RR) y de riesgo de muerte (RM ), por cáncer de mama, de acuerdo con el meta-análisis del 2005.,QT vs Obs,Tam vs Obs,QT + Tam vs Tam Edad,RR,RM,RR,RM,RR,RM < 40,40,29,44,39,35,34 40 a 49,36,30,29,24,, 50 a 59,23,15,34,24,26,10 60 a 69,13,9,45,35,, Abreviaciones: QT, quimioterapia; Obs, observación; Tam, tamoxifeno; RR, reducción relativa de riesgo de recurrencia; RM, reducción relativa de riesgo de muerte. Observación. El número de pacientes con edad superior a 70 años, incluidas en los estudios, es muy pequeño para permitir un análisis del beneficio de la QT adyuvante. Como muestra la tabla anterior, el beneficio relativo de la quimioterapia adyuvante disminuye con la edad. Sugerimos, por lo tanto, individualizar la decisión de QT adyuvante en este grupo de edad; considerándose las causas concurrentes de muerte, un eventual beneficio es probablemente pequeño. Ejemplo. El aumento absoluto de supervivencia libre de enfermedad, con la adición de quimioterapia o hormonoterapia, depende del riesgo de recurrencia. Por ejemplo, una paciente de 40 años con tumor de 2,0 cm., grado3 y ganglios negativos tiene un riesgo de recurrencia aproximado del 30%, de acuerdo al programa Adjuvant!. Una reducción de riesgo del 36% con quimioterapia (30 x 0,36) ocasiona una reducción absoluta estimada 10,8%. De esta forma, el riesgo de recurrencia a en 10 años de esta paciente pasa del 30% sin tratamiento para el 19,2% con quimioterapia. Hormonoterapia adyuvante La hormonoterapia adyuvante está indicada solamente para pacientes con RH (estrógeno, progesterona o ambos) positivos y debe ser administrada solamente después del término de la quimioterapia. Se debe recordar que el uso concomitante de hormonoterapia y quimioterapia diminuye la eficacia de la quimioterapia, según demostró el estudio randomizado Intergroup 0100, que comparó CAF seguido de tamoxifeno (T) (n=566) versus CAFT seguido de T (n=550) versus T solamente (n=361). Los resultados, con seguimiento de 10 años, fueron actualizados en el congreso de San Antonio en 2004 [Breast Cancer Res Treat 88 (Suppl 1): late entry, 2004, abstr 37] y revelaron que la sobrevida libre de enfermedad para CAF seguido de T fue del 60%, en comparación con el 53% para CAF concomitante con T (reducción de riesgo relativo del 20%, p=0,030). Resultados semejantes, aunque no estadísticamente significativos, fueron observados en un estudio español con solamente 474 pacientes [Ann Oncol 15:79, 2004]. M ás allá de disminuir la eficacia, el uso concomitante de tamoxifeno y quimioterapia, aumenta también de modo considerable los fenómenos trombóticos provocados por el tamoxifeno [N Engl J M ed 318:404, 1988]. Paciente premenopáusica Recomendación. Tamoxifeno, 20 mg VO/d por 5 años. Considerar para pacientes de alto riesgo de recurrencia, con menos de 40 años y que presentan la menstruación regularmente o que mantienen nivel de estradiol elevado, después del término de la quimioterapia, la adición de análogo de LHRH al tamoxifeno por 3 a 5 años. En pacientes HER-2 + y de alto riesgo, el uso de análogo de LHRH y inhibidor de la aromatasa por un total de 5 años, aunque no exista ningún trabajo de la literatura que soporte (o contraindique) esta conducta en la adyuvancia. Nota.. La recomendación de adición del análogo de LHRH se fundamenta en un estudio intergrupo INT 0101, presentado en ASCO en 2003, en el cual pacientes premenopáusicas fueron aleatorizados para CAF x 6 versus CAF + goserelina x 5 años versus CAF + goserelina + tamoxifeno x 5 años. Con un seguimiento medio de 9,6 años, se observó que la adición de tamoxifeno a la goserelina llevó a la reducción del 27% del riesgo de recurrencia a (P<0,01), pero no se observó reducción significativa de la tasa de recurrencia en el brazo con goserelina aislada. Un estudio retrospectivo, entre tanto, reveló beneficio para la goserelina aislada en pacientes menores de 40 años que persistían menstruando o con nivel de estradiol elevado después del término de la quimioterapia [J Clin Oncol 23:5869, 2005]. Un estudio aleatorio que incluyó 960 pacientes, publicado recientemente, evaluó el papel de la supresión ovárica después de la quimioterapia [Ann Oncol 16:389, 2005]. La supervivencia libre de enfermedad en 10 años fue la misma, con o sin supresión ovárica (49% en ambos los brazos). Entre tanto, las pacientes no recibieron tamoxifeno (tratamiento padrón) en ninguno de los brazos y apenas el 80% de las pacientes incluidas en el estudio tenían RH positivos. El análisis del subgrupo de pacientes menores de 40 años y con RH positivo mostró una reducción del riesgo de recurrencia y muerte del 51%. Nuevamente, estos datos son de difícil interpretación en la ausencia de tamoxifeno como tratamiento padrón. Un estudio aleatorio reciente, con un total de pacientes premenopáusicas, no demostró inclusive aumento de supervivencia libre de enfermedad en pacientes en estadios I a III que recibieron ablación ovárica con tamoxifeno versus tamoxifeno aislado [Proc ASCO 23:10, 2004, abstr 535]. Por lo tanto, el valor de la ablación ovárica en la adyuvancia permanece controvertido.

9 Consejo. Los bochornos son quejas frecuentes y comprometen la calidad de vida de las pacientes que hacen uso de tamoxifeno. Aunque el uso de antidepresivos serotoninérgicos pueda ayudar en el control de los bochornos asociados al uso de tamoxifeno, un estudio reciente demostró que el uso concomitante de paroxetina puede disminuir en hasta el 64% el nivel sérico de endoxifeno, el metabolito activo del tamoxifeno, dependiendo del polimorfismo de la enzima citocromo P450 (CYP) 2D6 [J Natl Cancer Inst 95:1758, 2003]. Esta disminución ocurre porque esta enzima, responsable por la conversión del tamoxifeno en endoxifeno, puede ser inhibida por los serotoninérgicos. Otro estudio reciente confirma esta inhibición y demostró que la alteración del nivel sérico del endoxifeno depende del alelo de la enzima CYP 2D6, siendo diferente entre la paroxetina (inhibidor potente de la enzima) y la venlafaxina (inhibidor débil) [J Natl Cancer Inst 97:30, 2005]. Estos datos sugieren que en pacientes recibiendo tamoxifeno, se debe evitar la paroxetina y tener gran cautela con el uso de otros serotoninérgicos, aunque el uso de la venlafaxina parezca seguro. Recomendamos el uso rutinario del zoledronato en dosis de 4 mg IV, a cada 6 meses, a fin de evitar la reducción de la masa ósea inducida por análogos de LHRH en la adyuvancia [Breast Cancer Res Treat 88 (Suppl 1):S8, 2004, abstr 6]. Paciente postmenopáusica Recomendación. Favorecemos, como primera opción, el uso de inhibidor (o inactivador) de la aromatasa ( anastrozol, 1 mg o letrozol, 2,5 mg o exemestano, 25 mg, todos VO 1x/día) durante 5 años. Para pacientes que ya iniciaron con tamoxifeno, recomendamos cambiar para inhibidor de la aromatasa, completando un total de 5 años de hormonoterapia. Para las pacientes que ya recibieron tamoxifeno por 5 años, recomendamos 5 años adicionales de un inhibidor de la aromatasa. Actualmente consideramos el tamoxifeno aislado (20 mg VO 1x/día por 5 años) como segunda opción. Nota.. El primer estudio que evaluó el papel de los inhibidores de la aromatasa en la adyuvancia, el estudio ATAC, fue recientemente actualizado con seguimiento medio de 68 meses [Lancet 365:60, 2005]. Este estudio involucró a pacientes posmenopáusicas y comparó tamoxifeno versus anastrozol versus la combinación de tamoxifeno y anastrozol durante 5 años. En comparación con tamoxifeno, el tratamiento adyuvante con anastrozol llevó a la reducción relativa del riesgo de recurrencia de 17% (p=0,005) y a la reducción relativa de la tasa de cáncer de mama contralateral del 53% (p=0,001). Por motivos no claros, pacientes con receptor de estrógeno positivo, pero con receptor de progesterona negativo, tuvieron mayor reducción del riesgo de recurrencia (52%), comparado con pacientes con ambos receptores positivos (18%) [Breast Cancer Res Treat 82 (Suppl 1):S7, 2003, abstr 4]. Aunque no se observó aumento de la SG (HR 0,97, p=0,7), se evidenció una tendencia para aumento del tiempo para recurrencia a distancia (HR 0,84, p=0,06). Los perfiles de efectos colaterales del tamoxifeno y del anastrozol fueron distintos. Aunque ocurrió un aumento de la incidencia de fracturas en las pacientes que recibieron anastrozol (debido a la perdida de masa ósea), hubo disminución de la incidencia de bochornos, trombosis, sangrado vaginal y cáncer de endometrio [Lancet 359:2131, 2002]. Otros siete estudios randomizados de fase III corroboran la importancia de los inhibidores de la aromatasa en la adyuvancia en pacientes posmenopáusicas. Un estudio, conducido por el Instituto Nacional del Cáncer del Canadá, randomizó mujeres que recibieron tamoxifeno por 5 años, para tratamiento con placebo o letrozol, por 5 años adicionales. Con un seguimiento medio de 30 meses, las pacientes que recibieron letrozol tuvieron reducción significativa del riesgo de recurrencia del 42% (p<0,001), de recurrencia a distancia del 40% (p<0,001), pero aún no significativa del riesgo de muerte (reducción del 18%, p=0,3) [N Engl J M ed 349:1793, 2003, actualizado en J Natl Cancer Inst 97:1262, 2005]. Un estudio de menor porte, conducido por el Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (ABCSG-6a), con 856 pacientes, mostró resultados semejantes al de NCIC con uso de anastrozol después de 5 años de tamoxifeno, con reducción del riesgo de recurrencia del 36%, p=0,047), pero sin aumento de SG [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):10s, 2005, abstr 527]. Un estudio pequeño, conducido por un grupo italiano (ITA) con solamente 448 pacientes, evaluó el impacto de tamoxifeno por 2 años, seguido de anastrozol por 3 años versus tamoxifeno por 5 años. Con seguimiento de 52 meses, el brazo que recibió anastrozol reveló una reducción del riesgo de recurrencia del 58% (p=0,0001) y reducción del riesgo de metástasis a distancia del 43% (p=0,06) [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):10s, 2005, abstr 526; J Clin Oncol 23:4850, 2005]. El estudio IES (Intergroup Exemestane Study ), con pacientes, comparó 2 a 3 años de tamoxifeno, seguido de 2 a 3 años de exemestano (total de 5 años de hormonoterapia) versus 5 años de tamoxifeno. En este estudio, el uso del inactivador de la aromatasa, después de tamoxifeno, resultó en reducción relativa del riesgo de recurrencia a del 32% [N Engl J M ed 350:1081, 2004]. Con seguimiento medio de 42 meses, ya se observa una tendencia para aumento de SG (p=0,08) [Breast Cancer Res Treat 88 (Suppl 1):S7, 2004, abstr 3]. Recientemente fueron reportados los resultados de dos estudios combinados: el ABCSG y el ARNO 95 (grupo alemán). En este estudio de fase III, pacientes fueron tratadas con tamoxifeno por 2 años, seguido de 3 años de anastrozol, y recibieron tamoxifeno por 5 años. Con seguimiento medio de solamente 28 meses, ya se observó aumento significativo del intervalo libre de enfermedad del 40% (p<0,0009) en favor del brazo con anastrozol [Lancet 366:455, 2005]. Aunque el análisis conjunto de estos dos estudios no reveló aumento de la supervivencia, un meta-análisis presentado en el congreso de San Antonio del 2005, incluyendo los tres estudios: el ABCSG 8 (n=2.262), el ARNO 95 (n=962) y el ITA (n=448), mostró, con un seguimiento medio de 30 meses, que las pacientes que substituyeron el tamoxifeno por anastrozol presentaron un aumento del 29% de la supervivencia global (p=0,0377), un aumento del 45% de la supervivencia libre de eventos (p<0,0001) y un aumento del 39% de la supervivencia libre de recurrencia en distancia (p=0,0015) [Breast Cancer Res Treat 94 (Suppl 1):S11, 2005, abstr 18]. En el Congreso de Saint Gallen del 2005, fueron presentados los resultados de un estudio colaborativo de fase III, conducido por IBCSG y por BIG ( Breast International Group ) Este estudio aleatorio en un total de pacientes con RH positivo para uno de los cuatro brazos: letrozol por 5 años, tamoxifeno por 5 años, tamoxifeno por 2 años, seguido de letrozol por 3 años o letrozol por 2 años, seguido de tamoxifeno por 3 años. El análisis inicial fue planeado después de 647 eventos de intervalo libre de enfermedad. En las pacientes que tenían el cambio planeado para otra antihormona, el análisis fue truncado en la fecha del cambio para no incluir el impacto del cambio de la antihormona. Con seguimiento medio global de 35,5 meses (25,8 meses para las pacientes que tuvieron la mudanza planeada de antihormona), se observó reducción del riesgo de recurrencia del 19% (p=0,003) y reducción del 17% del tiempo para metástasis a distancia (p=0,0012) en favor de letrozol. No existió aumento de SG (reducción del riesgo de muerte del 14%, p=0,16) [J Clin Oncol 23 (suppl 16S):6s, 2005, abstr 511]. Semejante al estudio ATAC, los

10 eventos óseos fueron más frecuentes en el brazo con letrozol, y los eventos trombóticos fueron más frecuentes en el brazo con tamoxifeno. No está claro si es mejor iniciar el tratamiento con un inhibidor de la aromatasa o con tamoxifeno, introduciendo un inhibidor de la aromatasa después de 2 a 3 años, o por cuanto tempo debe durar el tratamiento. También no está claro cual es el mejor inhibidor/inactivador de la aromatasa a ser empleado en la adyuvancia. Todos estos datos, considerados en conjunto, sugieren que, en las pacientes que están iniciando la adyuvancia, no sea correcto esperar más de 2 a 3 años para iniciar un inhibidor de la aromatasa. Consejo. Recomendamos el uso rutinario de zoledronato en la dosis de 4 mg IV, cada 6 meses, a fin de evitar la reducción de la masa ósea inducida por el inhibidor de la aromatasa [Breast Cancer Res Treat 76 (Suppl 1):S31, 2002, abstr 12]. Quimioterapia adyuvante Paciente con HER-2 negativo y riesgo intermedio Definición. T entre 0,6 y 1 cm y cualquiera de los siguientes factores de mal pronóstico: grado 3, invasión vascular o linfática, o edad < 35 años; T entre 1 y 2 cm y cualquiera uno de los siguientes factores de mal pronóstico: grados 2 ó 3, invasión vascular o linfática, edad < 35 años. Recomendación. 6 ciclos de CMF "oral" (ciclofosfamida, 100 mg/m2 VO del D1 al D14, metotrexato, 40 mg/m2 IV en el D1 y en el D8 y 5-FU, 600 mg/m2 IV en el D1 y en el D8, cada 28 días) o 9 ciclos (aunque sea usual, de costumbre y "aceptado" el uso de 6 ciclos) de CMF "IV" (ciclofosfamida, 600 mg/m2 IV, metotrexato, 40 mg/m2 EV, 5-FU, 600 mg/m2 EV, todos en el D1 cada 21 días) o 6 ciclos de CAF (ciclofosfamida, 100 mg/m2 VO del D1 al D14, doxorrubicina, 30 mg/m2 IV en el D1 y en el D8, 5-FU, 500 mg/m2 IV en el D1 y en el D8, cada 28 días) o 4 ciclos de AC (doxorrubicina, 60 mg/m2 IV en el D1 y ciclofosfamida, 600 mg/m2 IV en el D1, cada 21 días) o 6 ciclos de FEC100 (5-FU, 500 mg/m2 IV, epirrubicina, 100 mg/m2 IV, ciclofosfamida, 500 mg/m2 IV, todos en el D1 cada 21 días) o 6 ciclos de FAC (5-FU, 500 mg/m2 IV, doxorrubicina, 50 mg/m2 IV, ciclofosfamida, 500 mg/m2 IV todos en el D1 cada 21 días). En pacientes jóvenes (< 50 años), con tumores > 1 cm, grado 3 y con RH negativos (llamados basal-cell like o triple negativos), favorecemos esquema con antracíclico tipo FEC100. Nota.. En el meta-análisis del 2005, los más variados esquemas de quimioterapia (predominantemente basada en CMF o antracíclico) fueron comparados con observación solamente, indicando reducción del 23% del riesgo de recurrencia y del 17% del riesgo de muerte [Lancet 365:1687, 2005]. Cuando evaluado de acuerdo con la edad, se observó un impacto mayor del tratamiento en las mujeres más jóvenes sobre las pacientes con edad superior a 50 años. Del mismo modo, la adición de quimioterapia al tamoxifeno versus tamoxifeno aislado llevó a la mayor reducción de riesgo de recurrencia en pacientes jóvenes. El meta-análisis también comparó esquemas de tratamiento, que contenían antracíclicos con el esquema CMF o similares (sin antracíclico). Por ejemplo, cuando es comparado al CMF o similares, el esquema tipo FEC proporcionó reducción adicional del riesgo de recurrencia del 19% y de muerte del 26%. Los regímenes que contienen taxanos no fueron incluidos en el meta-análisis, pues son de uso más reciente. La hormonoterapia, con supresión ovárica con o sin tamoxifeno, también fue comparada a CM F en pacientes premenopáusicas y reveló, en estudios aleatorizados de fase III, resultados semejantes en términos de intervalo libre de enfermedad y supervivencia global [J Clin Oncol 20:4621, 2002; J Clin Oncol 24:4628, 2002]. En pacientes premenopáusicas con tumores pequeños, que muestran mayor expresión de RH y rechacen quimioterapia, se puede considerar hormonoterapia aislada, con bloqueo hormonal completo (análogo de LHRH por 3 años + tamoxifeno por 5 años), como es ampliamente practicado en Europa. En la enfermedad metastásica, la combinación de análogo de LHRH con tamoxifeno aumenta la supervivencia, cuando se le compara a tamoxifeno aislado [J Natl Cancer Inst 92:903, 2000]. Consejo. En pacientes portadoras de insuficiencia cardíaca, recomendamos el esquema con ciclofosfamida, 600 mg/m2 y docetaxel, 75 mg/m2 IV, cada 3 semanas, por 4 ciclos. Esta recomendación se basa en un estudio aleatorio que comparó AC con AT y reveló un aumento de intervalo libre de enfermedad (p=0,027) aunque, hasta este momento, sin aumento en la supervivencia global [Breast Cancer Res Treat 94 (Suppl 1):S20, 2005, abstr 40]. Paciente con HER-2 negativo y riesgo alto Definición. Ganglio positivo o Ganglio negativo si T > 2,0 cm. Recomendación. Orientamos para esas pacientes quimioterapia basada en antracíclico y taxano, con uno de los siguientes esquemas: TAC (docetaxel, 75 mg/m2 IV, doxorrubicina, 50 mg/m2 IV y ciclofosfamida, 500 mg/m2 IV, todos en el D1 cada 21 días por 6 ciclos, con soporte de G-CSF, 300 mcg SC del D2 al D14 y ciprofloxacina, 500 mg VO 12/12 h del D5 al D14); o AC-T dosis densa ( doxorrubicina, 60 mg/m2 EV y ciclofosfamida, 600 mg/m2 IV, ambos en el D1 cada 14 días por 4 ciclos, seguidos de paclitaxel, 175 mg/m2 IV en 3 horas, cada 14 días por 4 ciclos; el G-CSF, 300 mcg SC es prescrito del D2 al D12 de cada uno de los 8 ciclos) o FEC90 ( ciclofosfamida, 600 mg/m2, epirrubicina, 90 mg/m2 EV, 5-FU, 600 mg/m2 EV cada 3 semanas por 4 ciclos, seguido de paclitaxel, 100 mg/m2 IV en 3 horas semanalmente por 8 semanas). Nota.. Un estudio aleatorio de fase III, conducido por Breast Cancer International Research Group (BCIRG 001), con pacientes, comparó FAC (500/50/500) con TAC y mostró, después de seguimiento medio de 55 meses, reducción del riesgo de recurrencia del 28% (p=0,001) y reducción del riesgo de muerte del 30% (p= 0,008) [N Engl J M ed 352:2302, 2005]. TAC fue superior en todos los subgrupos definidos por RH (positivos o negativos) y por HER-2 (positivo o negativo). Es importante enfatizar que, en relación a todos los otros estudios con taxanos en la adyuvancia, TAC es uno de los pocos esquemas que mostró aumento significativo del intervalo libre de

11 enfermedad en pacientes con RH positivos. La toxicidad hematológica del esquema TAC fue superior a la del esquema FAC, con incidencia de neutropenía febril del 32,1% (comparado con el 1,3%), a pesar del uso de ciprofloxacina profiláctica. Entre tanto, datos de un estudio español, conducido por GEICAM, que comparó TAC versus FAC en la adyuvancia de pacientes con ganglios negativos, demostró que, adicionando G-CSF al régimen TAC, la incidencia de neutropenia febril cae para 3,5% [J Clin Oncol 22 (Suppl 14S):32, 2004, abstr 620]. Por lo tanto, consideramos recomendable el uso de G-CSF (junto al antibiótico) en la adyuvancia. La recomendación del esquema AC-T, con dosis densa, se basa en el estudio conducido por CALGB 9741 y INT C9741 [J Clin Oncol 21:1431, 2003]. En este estudio, pacientes fueron aleatorizados uno de sus cuatro brazos de tratamiento, por medio de diseño factorial 2 x 2. Los brazos de tratamiento contenían quimioterapia secuencial con A, T y C; cada droga por 4 ciclos cada 3 semanas (intervalo convencional) o cada 2 semanas con soporte de G-CSF (dosis densa); o quimioterapia con AC por 4 ciclos seguida de T por 4 ciclos, ambas cada 3 semanas (intervalo convencional) o cada 2 semanas con G-CSF (dosis densa). Después de seguimiento medio de 69 meses, la reducción del riesgo de recurrencia fue del 20%, p=0,018 y la reducción del riesgo de muerte fue del 15%, p=0,12, en favor del esquema de dosis densa en comparación con los esquemas de intervalo convencional. No existió diferencia entre los brazos con quimioterapia secuencial y los brazos con quimioterapia combinada. El esquema de quimioterapia combinada con dosis densa fue el más corto, permitiendo el término de la adyuvancia en 16 semanas. El impacto de los regímenes de dosis densa no fue significativo en pacientes tratadas con tamoxifeno (reducción del riesgo de rediciva del 14%, p=0,26), pero fue significativo en pacientes con receptor estrogénico negativo, (reducción de riesgo del 25%, p=0,031) [Breast Cancer Res Treat 94 (Suppl 1):S20, 2005, abstr 41]. La incidencia de neutropenia febril fue de solamente 2% en los brazos de dosis densa (que usaban G-CSF), versus 3 y 5% en los otros brazos con intervalo convencional. La adición de 4 ciclos de paclitaxel después de 4 ciclos de AC, administrados cada 3 semanas, llevó a la reducción del riesgo de recurrencia del 17% (p= 0,0011) y en reducción del riesgo de muerte del 18% (p= 0,0098) a los 5 años [J Clin Oncol 21:976, 2003]. Un análisis de subgrupo no planeado en el estudio (y, por lo tanto, expuesta a críticas) demostró que no hubo aumento para las pacientes con RH positivos, probablemente en función del uso de tamoxifeno. El estudio NSABP B-28, que también comparó AC-T versus AC reveló una reducción del 17% del riesgo de rediciva (76 versus 72%, p=0,008) en favor del AC-T, pero sin diferencia en la SG (p=0,46) [J Clin Oncol 16:3686, 2005]. Sorprendentemente no se demostró una interacción adversa con el uso de tamoxifeno en este estudio, aunque el número de pacientes que no tomaron tamoxifeno haya sido muy pequeño. Un estudio de fase III (PACS 001) con pacientes con ganglios positivos, que comparó FEC100 por 6 ciclos versus FEC100 por 3 ciclos seguido de 3 ciclos de docetaxel, 100 mg/m2 EV, cada 3 semanas, exhibió un aumento en el intervalo libre de enfermedad (HR 0,87, p=0,041) y en la SG (HR 0,77, p=0,05). Por razones no aclaradas, el beneficio solamente fue observado en pacientes mayores de 50 años [Breast Cancer Res Treat 88 (Suppl 1):S16, 2004, abstr 27]. En ASCO del 2005, fueron presentados los datos de un estudio, conducido por ECTO ( European Cooperative Trial ), que comparó doxorrubicina (A), 75 mg/m2 IV, cada 3 semanas por 4 ciclos, seguida de CM F (D1 y D8) cada 3 semanas por 4 ciclos versus A combinada con paclitaxel, 200 mg/m2 IV, en 3 horas ( AT x 4 ciclos), seguidos de CMF por 4 ciclos. Con un total de pacientes y un seguimiento medio de cerca de 5 años, la adición de paclitaxel llevó a una reducción del riesgo de recurrencia del 44% (p=0,012), con una cardiotoxicidad de solamente l0,4% (comparado con el 0,7% del brazo A - CMF). No existen aún datos sobre SG [J Clin Oncol (Suppl 16S):7S, 2005, abstr 513]. Este esquema representa una sólida opción en instituciones que no disponen de docetaxel y/o factores de crecimiento. En el congreso de San Antonio, el grupo GEICAM informó los resultados del estudio 9906, que comparó FEC90 por 6 ciclos versus FEC90 por 4 ciclos seguido de paclitaxel, 100 mg/m2 EV, semanalmente, por 8 semanas. Un total de pacientes con ganglios positivos fueron aleatorizado Después de un seguimiento medio de 47 meses, se observó un aumento de intervalo libre del 36% (p=0,0009), y de supervivencia global del 26% (p=0,1375) [Breast Cancer Res Treat 94 (Suppl 1):S20, 2005, abstr 39]. También en el congreso de San Antonio fue presentado el estudio del intergrupo E1199 que comparó AC x 4 seguido de uno de los siguientes brazos: paclitaxel, 175 mg/m2 IV cada 3 semanas x 4 ciclos o docetaxel, 100 mg/m2 IV cada 3 semanas por 4 ciclos o paclitaxel, 80 mg/m2 IV semanalmente por 12 semanas o docetaxel, 35 mg/m2 IV semanalmente por 12 semanas. Después de seguimiento medio por 46,5 meses, no se observó diferencia de intervalo libre entre los brazos, aunque en análisis exploratorio, los pacientes tratados con paclitaxel semanal tuvieron un aumento de intervalo libre de enfermedad del 34% [Breast Cancer Res Treat 94 (Suppl 1): late entry, 2005, abstr 48]. Al considerar todos los estudios de taxanos en adyuvancia, se puede concluir que estas drogas adicionan un pequeño, pero real, aumento absoluto en el tratamiento adyuvante. En el presente momento, se puede concluir que el uso secuencial de paclitaxel o docetaxel produce el mismo impacto en la supervivencia. Vale resaltar que el esquema TAC, a pesar de su mayor toxicidad, ha mostrado el mayor grado de consistencia de resultados en términos de intervalo libre de enfermedad, supervivencia global y en subgrupos. La elección del esquema de tratamiento debe llevar en cuenta la experiencia de cada oncólogo, la conveniencia de la paciente y la capacidad de soporte a complicaciones. Un estudio retrospectivo hecho por el International Breast Study Group, con pacientes, informó que el inicio de la quimioterapia adyuvante más que 3 semanas después de la cirugía, en pacientes con RH negativos, está asociado a un menor impacto en la supervivencia [J Clin Oncol 18:584, 2000]. Un estudio retrospectivo de Royal Marsden, con pacientes, entre tanto, no corroboró este hallazgo [J Clin Oncol 21:3792, 2003]. Recientemente, un estudio retrospectivo de British Columbia Cancer Agency de Canadá, con pacientes, sugiere que el impacto de la quimioterapia adyuvante es significativamente menor, si ella es iniciada 12 semanas después de la cirugía [Breast Cancer Res Treat 82 (Suppl 1):S27, 2003, abstr 130]. En contraste, el banco de datos de GEICAM ( Spanish Breast Cancer Research Group ), con un total de pacientes, no mostró impacto en el intervalo libre de enfermedad si la quimioterapia fue iniciada con menos de 3 semanas, 3 a 6 semanas, 6 a 9 semanas o más de 9 semanas [Breast Cancer Res Treat 94 (Suppl 1):S279, 2005, abstr 6088]. A pesar de la controversia, hasta que este tópico sea mejor aclarado, sugerimos el inicio temprano de la quimioterapia adyuvante en pacientes con RH negativo. Los resultados de estos estudios están resumidos en la tabla de abajo., Consejo. Con TAC, usar dexametasona, 8 mg VO 12/12h del D1 hasta el D3. Epífora (lagrimear excesivo) es un problema relativamente común con docetaxel (principalmente en esquema semanal) y que resulta de estenosis del conducto lacrimal. Es altamente recomendable que la paciente sea encaminada para un oftalmólogo experimentado, para colocación de tubo de silicona precozmente, evitando así la necesidad de cirugía más radical [Cancer 98:504, 2003].

12 Paciente con HER-2 positivo y riesgo intermedio Definición. T de 0,6 hasta 1 cm. Recomendación. Régimen basado en antracíclico. Recomendamos el esquema FEC100 por 6 ciclos (vea esquema en Paciente con HER-2 negativo de bajo riesgo). Nota.. Aunque exista controversia, la mayor parte de los estudios sugiere que pacientes, con hiperexpresión del oncogen HER-2 detectada por inmunohistoquímica o amplificación detectada por FISH, obtienen mayor beneficio con quimioterapia que contenga antracíclico [J Clin Oncol 19:2334, 2001]. No existen estudios evaluando el uso de trastuzumab adyuvante para pacientes con tumores HER-2 positivos < 1 cm. Paciente con HER-2 positivo y riesgo alto Definición. N positivo o N negativo si T > 1 cm. Recomendación. Doxorrubicina, 60 mg/m2 IV y ciclofosfamida, 600 mg/m2 IV, ambos en el D1 cada 21 días por 4 ciclos, seguidos de paclitaxel, 175 mg/m2 IV, en 3 horas (o semanal en la dosis de 80 mg/m2) o docetaxel, 75 mg/m2 IV con trastuzumab (8 mg/kg IV, en 90 minutos, como dosis de ataque en el primer ciclo y después 6 mg/kg IV, en 30 minutos, con cada dosis de taxano), cada 21 días por 4 ciclos (esquema AC-TH), seguido de 40 semanas de trastuzumab, 6 mg/kg IV, cada 3 semanas. En pacientes que terminaron la quimioterapia hace menos de 6 meses, recomendamos iniciar trastuzumab aislado, 8 mg/kg IV, en 90 minutos (como dosis de ataque en el primer ciclo) y, después, 6 mg/kg IV, en 30 minutos, cada 21 días, por un total de 1 año. M onitorear la fracción de eyección (FE) cada 3 meses. Suspender trastuzumab transitoriamente en el caso que haya reducción absoluta de la FE > 16% o si la reducción absoluta está entre el 10 y el 15%, cuando la FE esté abajo del límite inferior de la normalidad. Revisar nuevamente la función cardiaca en 4 semanas y reintroducir trastuzumab, si la FE está hasta el 5% abajo del límite inferior de normalidad. Suspender definitivamente trastuzumab, si existieron dos suspensiones temporales consecutivas o tres suspensiones temporales no consecutivas. Nota.. Actualmente existen cinco estudios evaluando el papel de trastuzumab en la adyuvancia de paciente con carcinoma de mama con HER-2 positivo y de alto riesgo para recurrencias a: NSABP B-31, NCCTG 9831, HERA, BCIRG 006 y FinHer. Los resultados de estos estudios fueron publicados recientemente. El estudio de NSABP comparó el esquema AC x 4 ciclos seguido de paclitaxel x 4 ciclos con AC seguido de paclitaxel concomitante con trastuzumab seguido de 40 semanas de trastuzumab aislado. El estudio de NCCTG tenía tres brazos: AC seguido de paclitaxel, AC seguido de paclitaxel seguido de trastuzumab por 52 semanas y AC seguido de paclitaxel concomitante con trastuzumab seguido de 40 semanas de trastuzumab aislado. El resultado de los estudios NSABP B-31 y NCCTG 9831 fueron analizados en conjunto, eliminando de este análisis el brazo AC seguido de paclitaxel seguido de trastuzumab (llamado brazo secuencial de NCCTG 9831) [N Engl J M ed 353:1673, 2005]. En cuanto a la elección de las pacientes, el estudio de NSABP incluyo solamente aquellas con ganglios positivo, y el estudio del NCCTG incluyo también pacientes con ganglios negativo de alto riesgo, definido como T > 1 cm si RH negativo y T > 2 cm si RH positivo. Con un total de pacientes y un seguimiento medio de 2 años, el análisis combinada mostró reducción del 52% de riesgo de recurrencia (p=3 x 10 a menos 12), del 53% de risco de metástasis a distancia, y de 33% de la mortalidad (p=0,015). La toxicidad cardiaca NYHA grado 3 ó 4 fue mayor en el brazo del trastuzumab, cuando se le comparó con el brazo control (4 versus 0,6%). En ASCO 2005 la presentación del estudio de NCCTG fue enfocada en la comparación entre el brazo que usaba el trastuzumab concomitante con paclitaxel versus trastuzumab secuencial (después de la quimioterapia) y mostró un aumento del 36% del intervalo libre de enfermedad (p=0,0114) y del 26% en la SG (p=0,26) en favor del brazo concomitante. El porcentaje de pacientes que tuvieron reducción > 15% en la FE (post- AC) fue del 3,3% para el brazo concomitante, y el 2,2% para el brazo secuencial. La reducción del riesgo de rediciva, entre el brazo secuencial y la quimioterapia aislada, fue de solamente el 13% (p=0,29), haciendo creer que la estrategia de quimioterapia concomitante con trastuzumab sea superior a la secuencial. El estudio de HERA aleatorizó un total de pacientes para 3 brazos: quimioterapia aislada a criterio del investigador versus quimioterapia aislada seguida de trastuzumab, 8 mg/kg EV de dosis de ataque seguida de 6 mg/kg EV, a cada 3 semanas, por 1 año, versus quimioterapia aislada seguida de trastuzumab por 2 años [N Engl J M ed 353:1659, 2005]. Para este estudio fueron elegibles pacientes con ganglio linfático negativo de alto riesgo, definido como T > 1 cm, o con ganglio linfático positivo. En este estudio, la aplicación del trastuzumab tuvo inicio a partir de 9 semanas del D1 del último ciclo de quimioterapia adyuvante o dentro de 8 semanas del término de la radioterapia o cirugía definitiva (si fue el último tratamiento en el caso de pacientes sometidas a tratamiento neoadyuvante). En nuestro servicio, así como en otros centros del mundo, ofrecemos trastuzumab para pacientes que completaron el tratamiento adyuvante en menos de 6 meses e inclusive se discute su uso en pacientes que completaron el tratamiento entre 6 a 12 meses. Este abordaje más flexible fue adoptado a la luz de la grande magnitud de reducción relativa del riesgo, aliada a la baja toxicidad. Debido al seguimiento medio de solamente 1 año, fue prestentado en ASCO apenas el resultado del brazo de trastuzumab por 1 año versus quimioterapia aislada. A despecho del corto seguimiento, la adición de trastuzumab, después de quimioterapia, resultó en reducción del riesgo de recurrencia del 46% (p=0,0001), y de mortalidad del 24% (p=0,26). Semejante al estudio de NSABP y NCCTG, hubo también un aumento de la toxicidad cardiaca en pacientes tratadas con trastuzumab. Por ejemplo, el porcentaje de pacientes con reducción de FE de más del 10% o FE < 50% fue 2,2 versus 7,1%, y la tasa de insuficiencia cardiaca NYHA clase III o IV fue del 0% para la quimioterapia aislada versus 0,5% para el brazo del trastuzumab. El estudio del BCIRG 006 aleatorizó a pacientes con ganglios positivos o negativos para uno de tres grupos: AC seguido de docetaxel (AC-T, brazo de control) versus AC seguido de docetaxel con trastuzumab (AC-TH) versus carboplatino con docetaxel con trastuzumab (TCH) y su resultado fue presentado en el congreso de San Antonio 2005 [Breast Cancer Res Treat 94 (Suppl 1):S5, 2005, abstr 1]. Con un seguimiento medio de 23 meses, este estudio mostró una reducción de recurrencia del

13 51% con AC-TH y del 39% para el brazo del TCH cuando comparado con el brazo de control con AC-T. No existe diferencia estadística, hasta el momento, de intervalo libre de enfermedad entre los brazos AC-TH y TCH; entre tanto, el seguimiento es corto. La incidencia de insuficiencia cardiaca clínicamente significativa (reducción de la FE > 15%) fue 2,4% para el brazo del AC-TH y 0,4% para los brazos de TCH y de 0,6% para el AC-T sin trastuzumab. También en el congreso de San Antonio fueron presentados los datos del estudio FinHer utilizando trastuzumab por solamente 9 semanas. En este estudio de fase III, un total de pacientes con ganglios positivo o con ganglios negativo, si el T > 2 cm y el receptor de progesterona negativo, fueron (primera aleatorizacion) a docetaxel x 3 ciclos seguido de CEF x 3 ciclos o vinorelbina x 9 semanas seguido de CEF x 3 ciclos [Breast Cancer Res Treat 94 (Suppl 1):S5, 2005, abstr 2]. Pacientes con hiperexpresión del Her-2 (n=232) por CISH tuvieron una segunda aleatorizacion con trastuzumab durante las primeras 9 semanas de quimioterapia concomitante con docetaxel o vinorelbina versus quimioterapia aislada. Con un seguimiento medio de 38 meses, se observó una reducción en el riesgo de recurrencia del 32% en favor del brazo con docetaxel (p=0,0036), cuando se le comparó con vinorelbine. La adición de trastuzumab redujo el riesgo de recurrencia en el 54% (p=0,0078) y llevó a una reducción del riesgo de muerte del 57% (p=0,08). Aunque el número de pacientes de este estudio sea pequeño, los resultados son semejantes a los de los grandes estudios multicéntricos, a pesar del período más corto de tratamiento. A pesar de la precocidad de los datos, la adición del trastuzumab en estos cinco estudios mostró el mayor aumento de intervalo libre ya observado en la adyuvancia, y representa un gran progreso en el tratamiento de pacientes HER-2 positivos. Además, enfatiza la importancia de verificar el status del HER-2 antes de iniciar el tratamiento adyuvante o neoadyuvante. TIPOS HISTOLÓGICOS ESPECIALES Recomendación. Recomendamos quimioterapia adyuvante para pacientes con tumores de tipos mucinoso (o coloide), tubular, cribiforme, adenoido cístico, medular típico o papilífero, desde que sean > 3 cm o cuando existan ganglios positivos. Considerar la adyuvancia de acuerdo con la situación de los receptores. Discutir individualmente quimioterapia para las pacientes con tumores entre 1 y 3 cm. Administrar adyuvancia sistémica igual para carcinoma ductal invasivo y carcinoma medular atípico, a pesar que no existan estudios prospectivos o aleatorizados en estos casos. Nota.. Aunque raros, algunos tipos histológicos merecen consideración debido a la diferencia de pronóstico y, consecuentemente, de manejo clínico. Los carcinomas mucinoso (coloide), tubular, cribriforme infiltrativo, adenoideo cístico, papilífero invasivo y secretor tienen un pronóstico mejor cuando son comparados al carcinoma de conducto invasivo, desde que los criterios histológicos aplicados al diagnóstico sean rígidos y el tamaño inferior a 3,0 cm [Histopathology 20:479, 1992]. Carcinomas ductales invasivos con áreas de padrón histológico especial, aunque de pronóstico mejor que los de las formas sin especificación, no deben ser clasificados como especiales, pero si como de tipo mixto [Histopathology 20:479, 1992]. Tumores de tipo especial con hasta 3,0 cm tienen riesgo bajo de recurrencia y de muerte, y menor posibilidad de comprometimiento ganglionar [Histopathology 20:479, 1992; Histopathology 7:325, 1983; Human Pathol 21:333, 1990; Cancer 71:2507, 1993; J Clin Oncol 11:2090, 1993; J Clin Epidemiol 50:283, 1997; Histopathology 27:219, 1995; Cancer 94:2119, 2002]. El carcinoma medular típico, sobre todo con dimensiones de hasta 3 cm, tiene un pronóstico intermedio entre los ductales sin especificación y los tipos especiales [Histopathology 20:479, 1992]. NCCN no considera el carcinoma medular típico como una histología más favorable y recomienda tratamiento como si fuera un carcinoma ductal. Formas de carcinoma de tipo medular, sin todas las características histológicas que lo definen, fueron previamente llamadas de carcinoma medular atípico y no reflejan mejor pronóstico que los ductales, o inclusive, que los lobulares. La ocurrencia de carcinomas medulares típicos, así como el medular atípico y los carcinomas ductales de alto grado sin expresión de receptores y HER-2, en mujeres jóvenes, debe alertar para la posibilidad de mutación en el BRCA1 [J Natl Cancer Inst 90:1138, 1998; Cancer 40:1365, 1977; Human Pathol 19:1340, 1988]. El componente neuroendocrino en las neoplasias mamarias no interfiere en el pronóstico [Histopathology 40:215, 2002]. Para los demás tipos histológicos, la graduación es más importante que el tipo [Histopathology 27:219, 1995]. En pacientes con carcinoma ductal o lobular in situ se recomienda adyuvancia con tamoxifeno por 5 años (con base en el estudio NSABP B-24 [Lancet 353:1993, 1999]). Un análisis de subgrupo conducido por los investigadores de NSABP sugiere que este beneficio parece estar limitado a pacientes con RH positivo [Breast Cancer Res Treat 76 (Suppl 1): S36, 2002, abstr 30]. Algunos servicios, tales como de Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, entre tanto, continúan recomendando tamoxifeno inclusive en pacientes con RH negativos. Consejo. Estos tipos histológicos deben siempre ser confirmados por patólogos de referencia en el área de cáncer de mama, principalmente cuando existe necesidad de distinguir entre carcinoma medular y medular atípico. (Los autores agradecen a la patóloga, Dra. Filomena Carvalho, por la valiosa colaboración en este tópico "Tipos histológicos especiales".) 2. Mama. Enfermedad Localmente Avanzada Antonio C. Buzaid, Ricardo M arques y Ingrid A. M ayer Actualizado en 15/12/05, después de San Antonio SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN (AJCC) Ver Capítulo 1, Mama. Tratamiento Adyuvante. CÓMO ESTADIFICAR Recomendación. TC de tórax, abdomen y pelvis, gammagrafía ósea, LDH y FA.

14 Nota. Las pacientes con diez o más ganglios positivos deben ser estadificadas con TC de tórax, abdomen y pelvis y gammagrafía ósea, pues la enfermedad metastásica puede ser detectada por estos métodos de imágenes en aproximadamente el 23% de los casos [J Clin Oncol 14:66, 1996]. Un estudio alemán con pacientes, con cáncer de mama, operable y asintomático, evaluó el papel de la radiografía de tórax, la ecografía de abdomen y la gammagrafía ósea en la estadificación preoperatoria. Las metástasis fueron excluidas en el 85% de los casos y, como esperado, el análisis multivariado mostró correlación entre la presencia de metástasis a distancia, el número de ganglios positivos (> 3, p=0,065; > 10, p=0,002) y el tamaño del tumor (> 5 cm, p=0,08). Los autores concluyeron que la relación costo-beneficio no justifica tales exámenes en la estadificación de pacientes con tumores < 5 cm y < tres ganglios [Breast Cancer Res Treat 82:29, 2003]. Todas las pacientes deben tener la determinación de los receptores hormonales (estrógeno y progesterona) y HER-2 por inmunohistoquímica, antes de iniciar el tratamiento. M arcadores tumorales (p. ej., CA 15-3 y CEA) pueden ser útiles para diagnosticar la recidiva y para monitorear la respuesta al tratamiento. El uso del marcaje con FDG-PET en la evaluación del compromiso axilar o de los ganglios de la cadena mamaria interna es polémico. Las series europeas muestran que la sensibilidad del PET para detectar metástasis axilares ocultas es baja en tumores operables (próximo del 25%, cuando se confirma histológicamente con el ganglio centinela y disección axilar), su positividad depende mucho de la carga tumoral axilar y de la avidez del tumor primario [Ann Surg 236:619, 2002; Nucl M ed Commun 23:613, 2002; Clin Breast Cancer 3:73, 2002]. El PET también no parece ser fidedigno para identificar enfermedad residual en el tumor primario y ganglios axilares en pacientes con buena respuesta clínica a quimioterapia neoadyuvante [Eur J Cancer 38:375, 2002]. Por otro lado, dos series norteamericanas demostraron sensibilidad, especificidad y precisión en aproximadamente el 90%, 88% y 89%, respectivamente, para detección de metástasis ganglionares, siendo la precisión mayor en los tumores > 2 cm [J Natl Cancer Inst 93:630, 2001; J Clin Oncol 19:3516, 2001]. TRATAMIENTO Consideraciones generales A la luz de los datos de la quimioterapia adyuvante con trastuzumab, el tratamiento neoadyuvante de las pacientes con cáncer de mama localmente avanzado debe ser dividido de acuerdo a los niveles de HER-2 (ver Capítulo 1, Mama. Tratamiento Adyuvante ). La respuesta patológica completa (RCp) a la quimioterapia neoadyuvante, evaluada durante la cirugía, se correlaciona fuertemente con la supervivencia. En pacientes con RCp, es frecuente obtener supervivencias libres de enfermedad en aproximadamente el 80%, con seguimiento de hasta 8 años, [J Clin Oncol 17:460, 1999]. En la mayoría de los estudios, la tasa de RCp está entre el 5% y el 30%, con media de 15%. Pacientes con receptor estrogénico negativo tienen una tasa de RCp significativamente mayor que aquellas con receptor positivo. Por ejemplo, un estudio retrospectivo de M DACC ( MD Anderson Cancer Center ) con pacientes que habían recibido varios esquemas de quimioterapia neoadyuvante, mostró una tasa de RCp del 20,6 versus el 5% para pacientes con receptores negativos versus positivos, respectivamente [Breast Cancer Res Treat 82 (Suppl 1):S69, 2003 abstr 302]. De particular interés, fue la tasa de RCp que presentó el 54,6 (receptor negativo) versus el 14,3 % (receptor positivo) de las pacientes tratadas con paclitaxel semanal, seguido de FAC x 4 [Breast Cancer Res Treat 82 (Suppl 1):S69, 2003, abstr 302]. Siguiendo este mismo modelo de evaluación in vivo de respuesta tumoral, el compromiso persistente de los ganglios es un factor pronóstico desfavorable. En la serie de M DACC, en la cual participaron 367 pacientes en dos estudios prospectivos, aquellas con RCp (16% de los casos) tuvieron el 87% de supervivencia libre de enfermedad a los 5 años. La supervivencia fue del 65% para las pacientes con ganglios negativos, del 44% para aquellas con uno a tres ganglios, el 32% para aquellas con cuatro a diez ganglios y, de apenas el 9% para pacientes con más de diez ganglios [J Clin Oncol 17:460, 1999]. El tipo histológico también influye la respuesta a la quimioterapia. Un estudio retrospectivo del M DACC con pacientes reveló tasa de RCp del 3% para el carcinoma lobular invasivo versus el 15% para el carcinoma ductal infiltrante [J Clin Oncol 23:41, 2005]. Entretanto, las pacientes con carcinoma lobular invasivo tienen un periodo libre de recidiva (87 versus 66%, p=0,04) y supervivencia (93 versus 70%, p=0,001) mayor a 5 años en relación a pacientes con carcinoma ductal infiltrante, indicando que la tasa de respuesta patológica, en este tipo histológico, no tiene una buena correlación con la supervivencia [J Clin Oncol 23:41, 2005]. Hallazgos similares fueron encontrados en dos series recientes [Breast Cancer Res Treat 94 (Suppl 1):S228, 2005, abstr 5063; Breast Cancer Res Treat 94 (Suppl 1):S231, 2005, abstr 5071]. El grupo del Instituto Gustave Roussy y del M DACC crearon un nomograma para predicción de respuesta patológica con quimioterapia neoadyuvante usando régimen basado en antracíclico, con o sin taxano, que puede ser una herramienta útil para que el oncólogo evalúe mejor el pronóstico de la paciente antes del tratamiento [J Clin Oncol 23:8331, 2005]. En tumores inoperables, a pesar de no existir una diferencia significativa en términos de supervivencia global entre la cirugía aislada y la RT postquimioterapia neoadyuvante, las tasas de control local parecen ser mayores cuando ambas, cirugía y RT, son incluidas en la terapia multimodal [Cancer Res 47:3889, 1987; Arch Surg 123:951, 1988; Cancer 62:2501, 1988; Radiother Oncol 25:167, 1992; J Clin Oncol 22:4691, 2004]. En el carcinoma inflamatorio, un estudio retrospectivo de M DACC indica que la adición de la cirugía postquimioterapia de inducción aumenta la supervivencia a 5 años en las pacientes con buena respuesta a la quimioterapia (el 62 versus el 43%, p=0,018) [Ann Surg Oncol 4:452, 1997]. Adicionalmente, el seguimiento por 20 años de 178 pacientes de la misma institución, con carcinoma inflamatorio, demostró supervivencia libre de enfermedad del 28% a 15 años para las pacientes tratadas con terapia combinada multimodal (quimioterapia neoadyuvante?cirugía?quimioterapia adyuvante? radioterapia); las pacientes tratadas con una única modalidad tuvieron una supervivencia libre de enfermedad menor que 5% [Cancer Chemother Pharmacol 40:321, 1997]. Estos datos sugieren que sea benéfica la inclusión de la cirugía en la terapia multimodal para el carcinoma inflamatorio. La adición de hormonoterapia neoadyuvante a la quimioterapia neoadyuvante no aporta beneficio, en términos de respuesta clínica y, en analogía con la adyuvancia, puede ser, inclusive, deletérea al efecto de la quimioterapia [Breast Cancer Res Treat 64:67, 2000; Proc ASCO 21:36, 2002, abstr 143]. Tumores HER-2 positivos Recomendación. Quimioterapia neoadyuvante con AC-TH o trastuzumab, 8 mg/kg IV (dosis de inicio), seguida de 6 mg/kg, cada 3

15 semanas; docetaxel, 75 mg/m2 y carboplatino, AUC 6 IV, cada 3 semanas, hasta por 6 ciclos, seguida de cirugía. Otro esquema a considerar incluye trastuzumab, 4 mg/kg IV (dosis de inicio), seguido de 2 mg/kg/semana IV, asociado a vinorelbina, 45 mg/m2 IV en el D1 y docetaxel, 60 mg/m2 IV x D1, cada 2 semanas, con G-CSF, quinolonas y laxantes profilácticos, por un total de 12 semanas, seguido de cirugía. Después de la cirugía, iniciar radioterapia conjuntamente con trastuzumab, 8 mg/kg (dosis de inicio), seguido de 6 mg/kg IV, cada 3 semanas, por un total de 40 semanas. Usar hormonoterapia adyuvante según descrito en el capítulo 1. En pacientes muy ancianas o extremadamente debilitadas y con receptores hormonales positivos, considerar hormonoterapia neoadyuvante con anastrozol, 1 mg/d, exemestano; 25 mg/d o letrozol, 2,5 mg/d; todos VO por 3 meses, acompañada con trastuzumab. En pacientes que permanecen inoperables después de la quimioterapia, considerar tratamiento con quimioterapia y radioterapia, como descrito a seguir en los tumores HER-2 negativos. Nota. La quimioterapia neoadyuvante produce resultados similares a los de la quimioterapia adyuvante, en términos de supervivencia global y supervivencia libre de recidiva [J Clin Oncol 16:2672, 1998; J Clin Oncol 19:4224, 2001]. En virtud del valor de trastuzumab en la adyuvancia, recomendamos la combinación de trastuzumab también en la neoadyuvancia. Sus ventajas incluyen la verificación de la respuesta in vivo (modelo biológico óptimo para evaluar respuesta tumoral) y la subestadificación del tumor, con mayor tasa de conservación de la mama, cuando existe buena respuesta a la quimioterapia. Un estudio de 40 pacientes, con cáncer de mama localmente avanzado, mostró que la combinación de trastuzumab (4 mg/kg IV dosis de inicio seguida de 2 mg/kg/semana IV por 11 semanas) y paclitaxel (175 mg/m2 IV en el D1 cada 3 semanas, por 4 ciclos) resultó en 75% de respuesta clínica y 18% de RCp [J Clin Oncol 21:46, 2003]. En otro estudio (n=34), la asociación de trastuzumab (mismas dosis descritas anteriormente) x docetaxel (70 mg/m2 IV en el D1) y cisplatino (70 mg/m2 IV en el D1), ambos cada 3 semanas por 4 ciclos, se obtuvo 79% de respuestas clínicas y el 21% de RCp [Proc ASCO 21:50a, 2002, abstr 196]. La combinación de docetaxel con vinorelbina y trastuzumab, en régimen de dosis densa, mostró resultados bastante prometedores. En 31 pacientes evaluables, este esquema mostró respuestas clínicas completas en el 84% y RCp en el 39% de los casos (T0, Tis, N0), el 68% tenían tumores T3 o T4, y el 90% adenopatía axilar palpable antes del tratamiento [J Clin Oncol 23 (Suppl 16):26s, 2005, abstr 591]. En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama localmente avanzado, operable y, con ambos receptores hormonales positivos, una opción de terapia neoadyuvante para propiciar la conservación de la mama es el uso de la hormonoterapia. Un estudio reciente de fase III, con 324 pacientes postmenopausicas, no elegibles para cirugía conservadora de mama y con receptores hormonales positivos, comparó letrozol, 2,5 mg/d y tamoxifeno, 20 mg/d, en el tratamiento neoadyuvante (por 4 meses). El letrozol fue superior al tamoxifeno, en términos de tasa de respuesta (60 versus 41%, p=0,004) y de tasa de cirugía conservadora (48 versus 36%, p=0,036). Una observación interesante de este estudio fue el hecho de que tumores positivos para receptores de estrógeno y progesterona, erbb-1 (EGFR) y HER-2 presentaron tasa de respuesta al letrozol muy superior a la obtenida con el tamoxifeno (el 88 versus el 21%, p=0,0004). Por otro lado, tumores positivos para receptores hormonales y negativos para erbb-1 yher-2 tuvieron tasas de respuesta con letrozol semejantes a las de tamoxifeno (el 54 versus el 42%, p=0,078) [J Clin Oncol 19:3808, 2001]. Los resultados de este estudio contrastan con datos reportados recientemente de un estudio de fase II con letrozol neoadyuvante. Este estudio, con un total de 172 pacientes, reveló RG igual en pacientes con HER-2 negativo (RG del 69%, n=169) y HER-2 positivo (el 61%, n=18) [Breast Cancer Res Treat 88 (Suppl 1):S38, 2004, abstr 411]. El estudio llamado IM PACT (semejante a ATAC en la neoadyuvancia), con apenas 330 pacientes evaluables, también comparó hormonoterapia neoadyuvante por 3 meses con anastrozol versus tamoxifeno versus la combinación de ambos y mostró una mayor tasa de cirugía conservadora con anastrozol aislado, aunque no existió diferencia en la tasa de respuesta objetiva entre los tres brazos [J Clin Oncol 23:5108, 2005]. La combinación de trastuzumab con hormonoterapia es, sin embargo, limitada. Un estudio con solamente 27 pacientes (20 HER-2 3+ o FISH +), que evaluó el uso de letrozol con trastuzumab, mostró respuestas objetivas en el 25% de los casos [J Clin Oncol 23 (Suppl 16S):27s, 2005, abstr 596]. Estudios adicionales son necesarios en este subgrupo de pacientes. Consejo. La Conferencia de Consenso sobre Quimioterapia Neoadyuvante, de abril del 2003, concluyó que la radioterapia adyuvante está indicada en pacientes tratadas con quimioterapia neoadyuvante cuando, después de la mastectomía total, presenten más de cuatro ganglios positivos en la patología. No existió, entretanto, consenso en relación al papel de la radioterapia adyuvante en pacientes con menos de cuatro ganglios positivos o, con ganglios negativos [Cancer 100:2512, 2004]. Una serie reciente del M DACC, con 132 pacientes, mostró una tasa de recidiva local del 5%, después de mastectomía en pacientes mayores de 40 años, con T prequimioterapia calificado como T1 o T2 y con menos de cuatro ganglios positivos. Basados en estos datos, los autores recomiendan RT adyuvante postmastectomía en mujeres menores de 40 años, con T3 prequimioterapia o con cuatro o más ganglios positivos [Int J Radiat Oncol Biol Phys 59:138, 2004]. Tumores HER-2 negativos Recomendación. Quimioterapia neoadyuvante con esquema TAC hasta 6 ciclos o AC-T dosis densa (AC X 4, seguido de paclitaxel X 4) o AC X 4, seguido de docetaxel, 100 mg/m2 IV X 4 ciclos (ver esquemas quimioterápicos en Capítulo 1 Mama. Tratamiento Adyuvante.) o docetaxel, 60 mg/m2 IV en el D1 y vinorelbina, 45 mg/m2 IV en el D1, cada 2 semanas, con G-CSF y profilaxis con quinolonas y laxantes (ideal para pacientes con contraindicación a antracíclicos) por hasta 6 ciclos. Dar toda la quimioterapia antes de la cirugía. Después de la cirugía, proseguir con RT. Para tumores inoperables y que no responden a quimioterapia neoadyuvante, iniciar radioterapia conjuntamente a quimioterapia alternativa, reevaluando si la mastectomía se torna factible. Sugerimos uno de los siguientes esquemas: gemcitabina, 100 mg/m2 IV en el D1 y 5-FU, 500 mg/m2 IV en el D1, semanalmente, durante toda la RT o vinorelbina, 30 mg/m2 en el D1 y en el D14, cada 4 semanas, asociada al 5-FU, 200 mg/m2/día IVIC crónicamente (durante la RT) o capecitabina, mg/m2/día VO, en 2 tomas, crónicamente (durante la RT). Nota. La adición de un taxano al esquema de quimioterápia neoadyuvante con antracíclicos muestra resultados conflictivos pero, en

16 general, parece traer beneficios en términos de respuesta clínica y patológica. Por ejemplo, el estudio de Aberdeen con quimioterapia neoadyuvante evaluó el impacto de 4 ciclos de docetaxel, 100 mg/m2 IV, cada 3 semanas, en pacientes tratadas previamente con 4 ciclos de quimioterapia neoadyuvante, con ciclofosfamida, mg/m2; doxorrubicina, 50 mg/m2; vincristina, 1,5 mg/m2 y prednisolona, 40 mg por 5 días (CHOP-like) [J Clin Oncol 20:1456, 2002]. Pacientes que habían respondido al esquema CHOP-like fueron aleatorizados para continuar con el mismo esquema de quimioterapia o, para recibir 4 ciclos adicionales de docetaxel. Todas las pacientes que no respondieron al esquema CHOP-like fueron subsecuentemente tratadas con 4 ciclos de docetaxel neoadyuvante. Se analizaran un total de 145 pacientes. Entre las pacientes que recibieron 8 ciclos de quimioterapia, aquellas tratadas con docetaxel tuvieron mayor tasa de RCp (el 34 versus el 16%). Las pacientes que no respondieron al esquema inicial CHOP-like tuvieron RG del 55%, y RCp del 2% con docetaxel [J Clin Oncol 20:1456, 2002]. Una actualización reciente de este estudio reveló un aumento tanto del intervalo libre de enfermedad como de la supervivencia global con la adición de docetaxel [Breast Cancer Res Treat 79 (Suppl 1):S19, 2003]. El estudio de NSABP B-27 comparó AC x 4, seguido de cirugía versus AC x 4, seguido de docetaxel x 4, seguido de cirugía versus AC x 4, seguido de cirugía, seguido de 4 ciclos de docetaxel adyuvante. Un total de pacientes fueron aleatorizadas. Las pacientes tratadas con AC, seguido de docetaxel neoadyuvante, obtuvieron una mayor tasa de RCp (el 26,1 versus el12,9 y el 14,5% para los dos brazos de AC neoadyuvante) y una disminución del 19% de la tasa de recidiva, en comparación con AC x 4 (p=0,03). Entretanto, no existió aumento significativo de la supervivencia global a 5 años, AC = el 81,3%; AC -> docetaxel = del 82,2% (p=0,57) y AC -> cirugía -> docetaxel = el 79,6% (p=0,53) y no hubo diferencia, hasta el momento, en la tasa acumulativa de recidiva a distancia (p=0,98). Es importante resaltar que el brazo de AC x 4, seguido de cirugía, y de docetaxel, tuvo una disminución de solamente 9% de la tasa de recidiva, en comparación con AC x 4 (p=0,32), revelando la importancia de evitar la técnica de sandwich. Además, entre las pacientes que tuvieron respuesta parcial con AC x 4, solo aquellas que recibieron docetaxel neoadyuvante (esto es, inmediatamente después de AC) tuvieron aumento del intervalo libre de enfermedad (del 32%, p=0,003), comparado con las que recibieron docetaxel adyuvante (10%, p=0,40). En relación a las pacientes que tuvieron RCp, el estudio confirma que estas pacientes evolucionan mucho mejor, con un aumento de supervivencia libre de enfermedad a 5 años (82,6 versus 66,4%) y aumento de supervivencia global a 5 años ( 92,4 versus 79,1%; reducción del riesgo de muerte del 67%, p<0,0001), independientemente de la adición de taxano, cuando se comparan con las que no alcanzan respuesta completa [J Clin Oncol 21:4165, 2003; Breast Cancer Res Treat 88 (Suppl 1):S16, 2004, abstr 26]. Estos dos estudios, utilizando taxanos de forma secuencial, contrastan con el estudio aleatorizado de 363 pacientes, que comparó quimioterapia neoadyuvante con AT ( doxorrubicina, 50 mg/m2 y docetaxel, 75 mg/m2) versus AC (doxorrubicina, 60 mg/m2 y ciclofosfamida, 600 mg/m2) y que no mostró diferencia de tasa de respuesta clínica global (70 versus 61%), la tasa de respuesta patológica en la mama (24 versus 21%) o, en el número de pacientes con ganglios positivos (66 versus 61%) [J Clin Oncol 23:2988, 2005]. La ecografía de dosis densa en la neoadyuvancia fue evaluado en un estudio alemán con 13 pacientes, comparando 4 ciclos de AC (doxorrubicina, 60 mg/m2 y ciclofosfamida, 600 mg/m2), seguido de 4 ciclos de docetaxel (100 mg/m2), cada 21 días, con 4 ciclos de AT (doxorrubicina, 50 mg/m2 y docetaxel, 75 mg/m2), cada 14 días. El estudio fue encerrado prematuramente, después de la demostración de tasa de respuesta patológica del 14,3% para las pacientes en el grupo secuencial ( AC -> docetaxel) versus el 7,0% en el grupo con dosis densa [J Clin Oncol 23:2676, 2005]. Una crítica a este estudio es el número de apenas 4 ciclos administrados en el esquema de dosis densa. No está claro si la ecografía del docetaxel con antracíclicos deba ser concomitante o secuencial [Clin Breast Cancer 6:163, 2005]. Estudios con regímenes que contienen paclitaxel y antracíclico mostraron resultados aun más conflictivos en cuestión de eficacia, y no indicamos su uso [Clin Cancer Res 10:3249, 2004]. Esquemas que utilizan antracíclicos y taxanos en dosis densa (ciclos más frecuentes) parecen conferir ventaja en términos de respuesta y conservación de la mama operada. Por ejemplo, otro estudio aleatorizado alemán, con 676 pacientes, comparó 3 ciclos de epirrubicina, seguidos de 3 ciclos de paclitaxel, cada 2 semanas, con soporte de G-CSF versus 4 ciclos de epirrubicina y paclitaxel, cada 3 semanas, y mostró un aumento de la tasa de cirugía conservadora de mama (61 versus 50%) en las pacientes tratadas con quimioterapia más agresiva (p=0,0059) [Proc ASCO 22:22, 2003, abstr 84]. Otro estudio de fase II, usando quimioterapia neoadyuvante con AC-T dosis densa, mostró una respuesta patológica del 38% entre 38 pacientes estudiadas [Breast Cancer Res Treat 94 (Suppl 1):S228, 2005, abstr 5062]. Un meta-análisis reciente de los estudios de fase II y III, sobre la utilización de taxanos en la neoadyuvancia, sugiere que la administración secuencial del antracíclico y taxano puede ser superior al uso concomitante [Clin Cancer Res 10:3240, 2004]. Este tópico permanece en controversia. Un estudio evaluó la administración de taxanos en dosis densa SIN el uso de antracíclicos en 44 pacientes, que fueron sometidas a 6 ciclos de vinorelbina y docetaxel, cada 2 semanas, con G-CSF y profilaxis con quinolonas y laxantes. La respuesta clínica global fue 98%, con RC del 42%, RP del 56%, tumor residual < 5 mm en el 45% de los casos y del 36% de RCp [Proc ASCO 22:33, 2003, abstr 131]. El número de ciclos a ser administrados en la neoadyuvancia también permanece controvertido. En este sentido, un estudio de fase II aleatorizó 232 pacientes para 4 ó 6 ciclos neoadyuvantes de AT y mostró que 6 ciclos fueron superiores a 4 ciclos, en términos de RCp (24 versus 17%) y RC (32 versus 20%) [Ann Oncol 13:33, 2002, abstr 118]. Considerando el valor de los taxanos en la adyuvancia, en nuestro procedimiento damos preferencia a esquemas quimioterápicos que contienen antracíclicos y taxanos por 6 a 8 ciclos, desde que exista buena respuesta clínica. Para pacientes refractarias a quimioterapia neoadyuvante inicial (generalmente con antracíclicos y taxanos), no se debe insistir en regímenes quimioterápicos alternativos, una vez que estas pacientes parecen ser refractarias a la quimioterapia en general. Para intentar promover el control loco-regional y permitir la cirugía, se debe proceder con la radioterapia, que puede ser potencializada con regímenes alternativos de quimioterapia. Un estudio de fase II de 49 pacientes, con cáncer de mama en estadios IIIA y IIIB, refractarias a quimioterapia neoadyuvante con antracíclicos, evaluó la radioterapia de rescate con gemcitabina y 5-FU semanales durante la RT. La cirugía fue posible en el 96% de las pacientes, con 28% de RCp, 51% de RCp en los ganglios axilares, 23% de RCp en los ganglios y tumor microscópico primario residual y el 49% de respuesta parcial [Proc ASCO 22:40a, 2003, abstr 160]. Un estudio de Instituto Nacional de Cáncer de Brasil, con 24 pacientes, evaluando la ecografía concomitante de capecitabina con la radioterapia en pacientes refractarias a antracíclicos, reveló resecabilidad quirúrgica en 18 pacientes (75%) y respuesta patológica completa en cuatro (25%) de las pacientes operadas [Breast Cancer Res Treat 88 (Suppl 1):S109, 2004, abstr 2093]. Situaciones especiales

17 Recidiva local post mastectomía Recomendación. Considerar esquemas de quimioterapia neoadyuvante, llevando en cuenta el status del HER-2 y de los receptores hormonales (ver Capítulo 3 Mama. Enfermedad Metastásica ). Si es posible, los focos de enfermedad deben ser resecados después del tratamiento neoadyuvante y administrar RT adyuvante para un mejor control regional. Nota. Entre el 80 y el 90% de las recidivas locales surgen hasta 5 años después de la mastectomía. A pesar del tratamiento local agresivo, buena parte de las pacientes eventualmente desarrollarán metástasis a distancia, y aproximadamente el 50% de las pacientes mueren con enfermedad locoregional no controlada. En pacientes mastectomizadas, la supervivencia después de la recidiva local es de aproximadamente 40% a 5 años y 25% a 10 años [Cancer 58:1214, 1986; Semin Radiat Oncol 4:260, 1994; J Clin Oncol 18:1696, 2000]. Un subgrupo de pacientes, con recidiva local aislada e intervalo libre de enfermedad > 1 año, parece tener mejor pronóstico, con supervivencia a 5 años, variando del 33 al 65%, contrastando con el subgrupo desfavorable, en el cual la supervivencia a 5 años varía del 0 al 35% [Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:299, 1991; Int J Radiat Oncol Biol Phys 23:285, 1992; Int J Radiat Oncol Biol Phys 37:853, 1997]. Un estudio aleatorizado de pacientes, con recidiva local post-mastectomía y receptores hormonales positivos, mostró que el tamoxifeno, pasada la RT, promueve un aumento significativo de supervivencia libre de enfermedad y de la tasa de supervivencia a 5 años (59 versus 36%) [J Clin Oncol 12:2071, 1994]. Debido a la falta de estudios aleatorizados, evaluando el valor de la quimioterapia adyuvante (o neoadyuvante) en la recidiva loco-regional, la recomendación debe ser individualizada, llevando en consideración el alto riesgo de desarrollo de metástasis a distancia en pacientes con recidiva local post mastectomía. Recidiva local postquirúrgica conservadora y RT adyuvante Recomendación. M astectomía, seguida de quimioterapia adyuvante y de hormonoterapia adyuvante; esta última, si el tumor es positivo para receptor hormonal (ver Capítulo 1 Mama. Tratamiento Adyuvante ). Nota. La recidiva postquirúgica conservadora y RT tiene mejor pronóstico que la recidiva local post-mastectomía. Varios estudios mostraron supervivencia a 5 años del 65 al 85% en pacientes con recidivas locales aisladas, tratadas con mastectomía [Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:293, 1991; Eur J Cancer 31:690, 1995; J Natl Cancer Inst 87:19, 1995; Breast Cancer Res Treat 49:69, 1998]. En la serie de Yale, de 433 pacientes que fueron acompañadas por 8 años después de cirugía conservadora y RT, el 8% tuvieron recidiva local. La tasa de supervivencia a 5 años de este grupo fue del 59%, y los factores asociados a mejor supervivencia, en análisis univariado, fue: enfermedad local < 3 cm y sin compromiso de la dermis (p < 0,01), tiempo libre de recidiva prolongado (p < 0,03) y local de recidiva en la mama en punto distante del tumor original (p < 0,01) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:293, 1991]. Un análisis prospectivo de cuatro estudios de German Breast Cancer Study Group sugiere que el status histológico ganglionar, el grado del tumor, el status del receptor estrogénico y el intervalo libre de enfermedad tienen impacto pronóstico significativo [J Clin Oncol 18:1696, 2000]. Un estudio reciente reportó aumento de la tasa de recidiva local a 10 años, en pacientes con menos de 35 años, por ocasión de la cirugía conservadora (35 versus 7 al 11% para los otros grupos de edad), con componente intraductal extenso ( el 21 versus el 9%) o con márgenes quirúrgicas positivos (13 versus 9%) [J Clin Oncol 19:1688, 2001]. En la experiencia de NSABP, la tasa de supervivencia a 5 años, después de recidiva local en pacientes que tuvieron cirugía conservadora con ganglio positivo, fue del 60%, y del 75% en pacientes con ganglio negativo [J Clin Oncol 23 (Suppl 16):8S, 2005, abstr 517]. Seguimiento (NCCN y American Cancer Society) El seguimiento tiene como objetivo la detección de la recidiva, segundos tumores primarios y complicaciones del tratamiento. Durante los 2 primeros años, recomendamos seguimiento cada 4 meses; en los 3 años siguientes, cada 6 meses; y, después, anualmente. Las visitas deben incluir examen físico, hemograma y pruebas de función hepática; la mamografía debe ser realizada 6 meses después de la RT de la mama tratada (como línea de base para comparación futura) y cada 12 meses subsecuentemente. En pacientes sometidas a tratamiento hormonal, el examen pélvico debe ser realizado anualmente. La ecografía endovaginal no es recomendada en el seguimiento de pacientes en tratamiento con tamoxifeno, en razón de la alta incidencia de exámenes falso positivos (sensibilidad de 27% y especificidad de 70%), llevando a procedimientos innecesarios y morbilidad yatrogénica [J Clin Oncol 18:3464, 2000]. 3. Mama. Enfermedad Metastásica Antonio C. Buzaid, Ricardo M arques y Ingrid A. M ayer Actualizado en 15/12/05, después de San Antonio CÓMO ESTADIFICAR Recomendación. La evaluación de las pacientes con sospecha de metástasis debe incluir hemograma, exámenes de función hepática, calcio, TC del tórax, de abdomen y de la pelvis y gammagrafía ósea. Los marcadores tumorales (CEA, CA 15-3) tienen valor discutible, pero pueden ayudar en el seguimiento de las pacientes.

18 Nota.. El marcaje con FDG-PET en la estadificación o en la detección de recidiva en cáncer de mama posee sensibilidad entre 86 y 92%, y especificidad entre 75 y 90%, respectivamente [World J Surg 25:829, 2001; Nucl M ed Commun 23:857, 2002; Q J Nucl M ed 46:113, 2002]. El valor de predicción positivo, cuando se asocia a la elevación de marcadores tumorales, es de aproximadamente 97% [Clin Breast Cancer 2:229, 2001]. Entre tanto, el PET puede no detectar algunas metástasis óseas blásticas, y su valor en el seguimiento de la respuesta terapéutica es controversial; después de la hormonoterapia, por ejemplo, puede ocurrir que la captación no disminuya [Semin Roentgenol 36:250, 2001]. Consejo. Los estudios iniciales sugerían que las pacientes con tumores positivos para HER-2 tenían una incidencia de metástasis cerebrales mayor que en las pacientes HER-2 negativo [Proc ASCO 21:55a, 2002, abstr 218; Br J Cancer 91:639, 2004; Proc ASCO 21:31b, 2002, abstr 1936]. Entre tanto, una serie retrospectiva grande de Canadá y del M SKCC mostró una tasa de metástasis a sistema nervioso central de 48,1 y 46,6% para pacientes con HER-2 positivo y negativo, respectivamente [Cancer 101:810, 2004]. El análisis multivariado de este estudio demostró que la edad, el compromiso ganglionar al momento de la presentación o el compromiso hepático fueron predictores de metástasis en el sistema nervoso central. Basados en esos datos, recomendamos RM del cerebro en este subgrupo de pacientes, inclusive en las asintomáticas, y en todas las pacientes sintomáticas. TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA Factores que influencian la selección del tratamiento Los principales factores son la expresión de HER-2 y los receptores hormonales (RH), los locales y las metástasis (predominantemente visceral versus ósea), el estado de la menopausia, el tipo de quimioterapia previa y el intervalo libre de enfermedad. Para efectos prácticos, los cuatro parámetros iniciales son usados en la selección del tratamiento: M etástasis viscerales predominantes HER-2 +, RH negativos: QT + trastuzumab HER-2 +, RH +: QT + trastuzumab, seguido de trastuzumab con hormonoterapia HER-2 negativo, RH +: QT hasta la máxima respuesta, seguida de hormonoterapia HER-2 negativo, RH negativos: QT agresiva M etástasis óseas predominantes HER-2 +, RH negativos: QT + trastuzumab HER-2 +, RH +: inicialmente hormonoterapia. QT + trastuzumab cuando hay progresión de la enfermedad. HER-2 negativo, RH +: inicialmente hormonoterapia. QT cuando hay progresión. HER-2 negativo, RH negativos: QT individualizada. Abreviaturas: QT, quimioterapia; RH, receptor hormonal (receptor de estrógeno positivo y/o progesterona positivo) Pacientes con metástasis predominantemente viscerales y/o enfermedad agresiva sintomática HER-2 positivo, RH negativo Recomendación. Trastuzumab, dosis de inicio 4 mg/kg IV en 90 minutos, seguida de 2 mg/kg/semana IV en 30 minutos, asociado a paclitaxel, 80 mg/m2 IV en 1 hora y a la carboplatino, dosis para AUC de 2 IV, todos semanalmente o, trastuzumab (como opción secundaria), dosis de inicio de 8 mg/kg IV en 90 minutos, seguida de 6 mg/kg IV en 30 minutos, asociado al paclitaxel, 175 mg/m2 IV en 3 horas o al docetaxel, 75 mg/m2 IV y a carboplatino, dosis para AUC de 6 IV, todos cada 21 días. Tratar hasta obtener la máxima respuesta o, toxicidad limitante. En este punto, suspender la quimioterapia y mantener solamente trastuzumab. En el mantenimiento, la dosis de trastuzumab puede ser cambiada (si inicialmente se opta por el esquema semanal) para 6 mg/kg IV en 90 minutos, cada 3 semanas. Cuando exista progresión de la enfermedad, considerar el uso de otros agentes que son sinérgicos con el trastuzumab, tales como: vinorelbina, 25 mg/m2 IV semanal; docetaxel, 35 mg/m2 IV en el D1, D8 y D15 cada 4 semanas; gemcitabina, mg/m2 IV en 120 minutos en el D1 y en el D8 cada 3 semanas; la combinación de gemcitabina, 750 mg/m2 IV en 75 minutos y cisplatino, 30 mg/m2 IV en el D1 y en el D8 cada 3 semanas; o capecitabina, mg/m2 VO D1 al D14 cada 3 semanas. Nota.. El estudio de fase III, que comparó trastuzumab combinado con quimioterapia ( paclitaxel para quien había recibido antracíclicos en la adyuvancia, y antracíclicos con ciclofosfamida para quien había recibido un régimen sin antracíclico en la adyuvancia) versus quimioterapia exclusiva, mostró aumento de la respuesta global (RG), de la supervivencia libre de progresión [N Engl J M ed 344:783, 2001]. En las pacientes que recibieron trastuzumab y paclitaxel, la RG fue del 38%, en comparación con el 16% para aquellas tratadas solamente con paclitaxel. El aumento en la supervivencia media fue del 45% para las pacientes con expresión de HER-2 3+ (de 20 para 29 meses). Estos resultados fueron recientemente confirmados por un estudio aleatorizado de fase II (n=186), que comparó docetaxel solo (100 mg/m2) IV, cada 3 semanas versus docetaxel con trastuzumab (dosis usual), y que también mostró un aumento de RG en el brazo del trastuzumab ( el 61 versus el 34%, p=0,0002), tiempo libre de progresión (11,7 versus 6,1 meses, p=0,0001), la duración de la respuesta (11,7 versus 5,7 meses, p=0,009) y la supervivencia global (31,2 versus 22,7 meses, p=0,0325) [J Clin Oncol 23:4265, 2005]. Este estudio sugiere que docetaxel puede sustituir al paclitaxel sin pérdida de actividad. En ASCO del 2004, se actualizaron los resultados del estudio de fase III que comparaba trastuzumab y paclitaxel versus trastuzumab, paclitaxel (175 mg/m2) y carboplatino (AUC de 6). En este estudio de 188 pacientes, la adición de carboplatino aumentó la tasa de RG (el 52 versus el 36%, p=0,04) y llevó a un aumento significativo del tiempo libre de progresión (10,7 versus 7 meses, p=0,02). En pacientes con HER-2 3+, las tasas de RG con o

19 sin carboplatino fueron del 57 versus el 37%, (p=0,04), y, el periodo libre de progresión fue de 14 versus 7 meses, (p=0,07). Hubo también una tendencia para el aumento de la supervivencia global, con supervivencia a 48 meses del 41 versus 28% [Proc ASCO 23:20, 2004, abstr 573]. Aunque la frecuencia de neutropenia y trombocitopenia hayan sido mayores en el grupo tratado con carboplatino, la incidencia de neutropenia febril fue la misma en ambos grupos. Un pequeño estudio aleatorizado de fase II de NCCTG, con 70 pacientes, sugiere que la combinación de trastuzumab con paclitaxel y carboplatino administrados semanalmente es tan activa y mejor tolerada que la misma combinación administrada cada 3 semanas [Proc ASCO 22:8, 2003, abstr 31]. Además, paclitaxel semanal parece ser un poco más activo que paclitaxel administrado cada 3 semanas [Proc ASCO 23:14, 2004, abstr 512]. Es importante enfatizar que solamente los pacientes con tumores positivos para HER-2 por FISH se benefician del tratamiento con trastuzumab [Oncology 61:14, 2001; Anticancer Drugs 12:S11, 2001; Oncology 63:39, 2002]. Apenas el 24% de los tumores positivos para HER-2 2+ son positivos por FISH, mientras el 89% de los tumores positivos para HER-2 3+ son positivos por FISH. De esta manera, las pacientes con tumores HER-2 3+ pueden recibir tratamiento con trastuzumab sin confirmación por FISH, mientras que aquellas con tumores HER-2 2+ necesitan obligatoriamente FISH para confirmación. La respuesta al trastuzumab (en pacientes 3+ por Herceptest), como agente único, es del 35% en pacientes sin quimioterapia previa [J Clin Oncol 20:719, 2002] y del 15% en pacientes con quimioterapia previa [J Clin Oncol 17:2639, 1999]. Un estudio reciente sugiere que, después de 16 semanas de administración semanal, el trastuzumab puede ser dosificado cada 3 semanas, pues los niveles séricos se mantienen en valores terapéuticos [J Clin Oncol 21:3965, 2003]. La combinación de trastuzumab y vinorelbina, 25 mg/m2/semana, mostró RG del 75% en 40 pacientes (80% en pacientes sin quimioterapia previa) [J Clin Oncol 19:2722, 2001]; la combinación de trastuzumab y docetaxel semanal (35 mg/m2 IV D1, D8 y D15 cada 4 semanas) llevó a RG del 63% en 30 pacientes [J Clin Oncol 20:1800, 2002]; y la combinación de trastuzumab, docetaxel, 75 mg/m2 y carboplatino, AUC 5 resultó con RG del 82% (RC de 37%) en 38 pacientes [Proc ASCO 22:18, 2003, abstr 71]. Un estudio reciente de fase II, con gemcitabina combinada al trastuzumab, demostró respuesta parcial del 32% en 38 pacientes con media de tres tratamientos previos [Clin Breast Cancer 3 (Suppl 1):S17-S20, 2002]. La combinación de cisplatino, 30 mg/m2 + gemcitabina, 750 mg/m2, ambos EV D1 y D8 cada 3 semanas y trastuzumab también parece ser útil, con respuestas del 34,3% entre 35 pacientes extensamente tratadas antes con taxanos y antracíclicos [Proc ASCO 22:73, 2003, abstr 291]. Una serie con 30 pacientes evaluó la combinación de capecitabina y trastuzumab en primera línea y mostró RG del 75% con RC del 20%, lo que sugiere sinergismo entre estas dos drogas [Breast Cancer Res Treat 88 (Suppl 1):S128, 2004, abstr 3049]. Las respuestas objetivas fueron observadas en aproximadamente el 50% de los casos en otros dos estudios con pacientes previamente tratadas [J Clin Oncol 23 (Suppl 16):57s, 2005, abstr 717; J Clin Oncol 23 (Suppl 16):78s, 2005, abstr 802]. El status del HER-2 en el tumor primario y en las metástasis, (n=60), empleando el FISH (y por lo tanto, menos sujeto a variaciones debido a dificultades técnicas, como ocurre con la inmunohistoquímica), mostró concordancia del 97% [Cancer 103:1763, 2005]. Este mismo estudio reveló que, en 32 pacientes que recibieron quimioterapia previa, el status del HER-2 permaneció inalterado (100% de concordancia entre el status pre y pos QT neoadyuvante). El papel del uso de bevacizumab en pacientes que están recibiendo trastuzumab no está claro, principalmente en lo que concierne a la seguridad cardiaca. Por eso, hasta el momento, preconizamos no utilizar esta droga en esas pacientes. Consejo. No usar trastuzumab combinado con antracíclicos, por la alta incidencia de cardiotoxicidad. En el estudio aleatorizado, la insuficiencia cardiaca fue observada en el 27% (16% NYHA III y IV), en comparación con el 13% (2% NYHA III y IV) para aquellas que recibieron trastuzumab con paclitaxel [N Engl J M ed 344:783, 2001]. El mecanismo de cardiotoxicidad del trastuzumab no está bien entendido, pero un análisis de los estudios de fase II y III del trastuzumab sugiere que cuanto mayor la exposición previa a antracíclicos, mayor es la incidencia de insuficiencia cardíaca. Por lo tanto, recomendamos el uso de antracíclicos solamente después del empleo del trastuzumab con taxanos, vinorelbina, gemcitabina, derivados de platino y capecitabina. HER-2 positivo, RH positivo Recomendación. Trastuzumab con paclitaxel y carboplatino, como fue descrito anteriormente. Una vez pasada la máxima respuesta o, debido a toxicidad inaceptable, continuar trastuzumab, 6 mg/kg IV, cada 3 semanas e iniciar hormonoterapia. En pacientes premenopáusicas, administrar análogo LHRH (u ooforectomía) con los inhibidores de la aromatasa. En mujeres posmenopáusicas, usar exclusivamente los inhibidores de aromatasa. Nota.. Un meta-análisis [Clin Cancer Res 11:4741, 2005] y revisión reciente de la literatura, indican que las pacientes con tumores positivos para HER-2 y RH tienen respuesta menor a la hormonoterapia con tamoxifeno [J Clin Oncol 19:2334, 2001]. Sugerimos, por lo tanto, un seguimiento más cuidadoso durante la hormonoterapia de estas pacientes. El análisis de subgrupo de un estudio reciente mostró que mujeres con tumores positivos para HER-2 obtuvieron mejor respuesta al letrozol, en relación al tamoxifeno (16 enfermas tratadas con letrozol tuvieron RG del 69 versus el 17% para las 23 que recibieron tamoxifeno) [J Clin Oncol 19:3808, 2001]. Resultados semejantes fueron observados por otros investigadores en el ámbito neoadyuvante. Un estudio de fase III, recientemente publicado, mostró que pacientes con tumores positivos para HER-2 presentaron mejor respuesta al anastrozol neoadyuvante tanto en relación al tamoxifeno así como en la combinación de ambas las drogas (12 pacientes tratadas con anastrozol tuvieron RG del 58%, contra el 31% de las 13 pacientes tratadas con la combinación y apenas el 22% de las 9 pacientes tratadas con tamoxifeno) [J Clin Oncol 23:5108, 2005]. Los resultados de estos estudios contrastan con los datos reportados recientemente de un estudio de fase II con letrozol neoadyuvante. Este estudio, con un total de 172 pacientes, observó RG igual en pacientes con HER-2 negativo (RG 69%, n=169) y HER-2 positivo (RG 61%, n=18) [Breast Cancer Res Treat 88 (Suppl 1):S38, 2004, abstr 411]. Otro estudio aleatorizado de 119 pacientes pre y perimenopáusicas, con enfermedad metastásica positiva para RH, mostró que la combinación de goserelina y anastrozol resulta en un aumento de la tasa de RG (80 versus 53%) y de la supervivencia media (18,9 versus 14,3 meses), comparado con la combinación de goserelina y tamoxifeno [Breast Cancer Res Treat 76 (Suppl 1):S32, 2002, abstr 13]. Hasta que nuevos estudios corroboren o rechazen estos hallazgos, los inhibidores de la aromatasa están indicados en pacientes pre o posmenopáusicas con tumores positivos para HER-2.

20 Curiosamente, la combinación de fulvestrant y trastuzumab in vitro fue significativamente más eficaz que la combinación de tamoxifeno y trastuzumab [Breast Cancer Res Treat 82 (Suppl 1):S12, 2003, abstr 22], lo que permite sugerir una nueva estrategia en el tratamiento de pacientes con tumores positivos para receptores hormonales y HER-2. Consejo. La definición exacta de menopausia es variada en la literatura. Recomendamos una definición conservadora, como la utilizada por el IBCSG (International Breast Cancer Study Group ): mujeres > 52 años, con por lo menos 1 año de amenorrea, o < 52 anos, con por lo menos 3 años de amenorrea, o > 56 años con histerectomía (obviamente, sin ooforectomía) o, en caso de duda, evidencia hormonal de insuficiencia ovárica (estradiol < 20 pg e FSH > 20 miu/ml) [J Natl Cancer Inst 95:1833, 2003]. Esta definición más conservadora es importante, pues los inhibidores de la aromatasa actúan apenas cuando los niveles estrogénicos son mínimos. Este punto está bien ilustrado por un estudio que observó que, entre 16 pacientes premenopáusicas que se tornaron amenorreicas después de la quimioterapia, ocho habían dejado de menstruar, por más de 6 meses, sin embargo, aún mantenían niveles altos de estradiol (> 40 pg) [Proc ASCO 21:42a, 2002, abstr 164]. Por lo tanto, en el caso de duda si la paciente está o no en menopausia, verificar los niveles de estradiol y FSH. HER-2 negativo, RH negativo Recomendación. A) Para pacientes sin tratamiento previo o que no recibieron quimioterapia con antracíclicos en la adyuvancia, recomendamos poliquimioterapia con antracíclicos, asociada a taxanos, con regímenes como AT concomitante (doxorrubicina, 50 mg/m2 IV y docetaxel, 75 mg/m2 IV, todos en el D1 cada 3 semanas) o AT secuencial (doxorrubicina, 75 mg/m2 IV en el D1 cada 3 semanas, por 3 ciclos, seguida de docetaxel, 100 mg/m2 IV en el D1, cada 3 semanas, hasta la progresión, la respuesta completa o, la estabilización) o TAC. Como segunda opción, sugerimos regímenes sin taxanos como AC, EC, FAC o FEC (ver esquemas quimioterápicos descritos en el Capítulo 1 Mama. Tratamiento Adyuvante ). B) Para pacientes que recibieron antracíclicos y adyuvancia, recomendamos poliquimioterapia con docetaxel, 75 mg/m2 IV en el D1 y capecitabina, mg/m2/día, dividida en dos tomas VO, del D1 al D14, cada 3 semanas, o gemcitabina, mg/m2 IV en los D1 y D8 y paclitaxel, 175 mg/m2 IV en el D1, cada 3 semanas, o gemcitabina, mg/m2 IV en los D1 y D8 y docetaxel, 75 mg/m2 IV en el D1, cada 3 semanas. C) Para pacientes que recibieron antracíclicos con taxanos en la adyuvancia, recomendamos esquema con capecitabina, mg/m2/día VO en dos tomas, D1 a D14, cada 3 semanas aisladamente o, si existe necesidad de mayor tasa de respuesta objetiva, en combinación con vinorelbina o gemcitabina. (Ver esquemas más adelante en Tratamiento de Segunda o Tercera Línea ). Si está disponible, considerar la adición de bevacizumab, 10 mg/kg IV, cada 2 semanas, a esquemas de quimioterapia de primera línea. Nota.. Las pacientes con enfermedad visceral agresiva (p. ej., metástasis hepáticas extensas o linfangitis carcinomatosa) necesitan de regímenes iniciales con alta tasa de respuesta para paliación rápida y salida de la situación crítica. Dos grandes estudios aleatorizados mostraron aumento de RG y tiempo libre de progresión cuando docetaxel y doxorrubicina fueron comparados con regímenes conteniendo antracíclico y ciclofosfamida; no hubo, entre tanto, aumento de la supervivencia global. En uno de los estudios, 429 pacientes sin quimioterapia previa fueron aleatorizadas para recibir AT (50/75) o AC (60/600). Los resultados favorecieron AT, en términos de RG (el 59 versus el 49% p=0,009), supervivencia libre de progresión (p=0,014) e incidencia de insuficiencia cardiaca mediante ecocardiograma (el 6 versus el 13%, p=0,03) [J Clin Oncol 21:968, 2003]. En otro estudio, 484 pacientes sin quimioterapia anterior fueron aleatorizadas para tratamiento con TAC (75/50/500) o FAC (500/50/500). Una vez más, hubo aumento de la tasa de RG (55 versus 44%, p=0,02) [Proc ASCO 21:35a, 2002, abstr 137]. La administración secuencial de doxorrubicina (75 mg/m2 IV cada 3 semanas, por 3 ciclos), seguida de docetaxel (100 mg/m2 IV cada 3 semanas, por 3 ciclos) fue comparada con la administración concomitante de AT ( doxorrubicina, 50 mg/m2 IV + docetaxel, 75 mg/m2 IV cada 3 semanas, por 6 ciclos) en un estudio español aleatorizado multicéntrico con 144 pacientes [J Clin Oncol 22:2587, 2004]. Los resultados fueron iguales entre los dos grupos ( A seguido de T versus AT) en términos de RG (el 61 versus el 51%, p=0,20), tiempo medio hasta la progresión (10,5 versus 9,2 meses, p=0,87) y supervivencia global (22,3 versus 21,8 meses, p=0,41). Entre tanto, la neutropenia febril fue más frecuente en el esquema concomitante ( AT en el 47,8% de las pacientes y el 14,8% de los ciclos versus A, seguido de T en el 29,3% de las pacientes y el 6,9% de los ciclos) [J Clin Oncol 22:2587, 2004]. En contraste, los estudios que evaluaron la combinación de paclitaxel con antracíclico versus antracíclico y ciclofosfamida no mostraron, en general, resultados favorables [J Clin Oncol 20:3114, 2002; Proc ASCO 19:73a, 2000, abstr 280], aunque un estudio fue positivo [J Clin Oncol 19:1707, 2001]. Existen tres grandes estudios de fase III que evaluaron diferentes regímenes en pacientes previamente tratadas con antracíclicos en la adyuvancia o en la enfermedad metastásica. Un estudio aleatorizado con 511 pacientes (aproximadamente los 2/3 refractarias a antracíclicos en la enfermedad metastásica), la combinación de capecitabina con docetaxel mostró ser estadísticamente superior, en términos de RG (el 41,6 versus el 29,7%), supervivencia libre de progresión (6,1 versus 4,2 meses) y supervivencia global (13,7 versus 11,1 meses), en comparación con el uso exclusivo de docetaxel (100 mg/m2 cada 3 semanas). Entre tanto, apenas el 15% de las pacientes que recibieron docetaxel solo, subsecuentemente recibieron capecitabina, disminuyendo así la relevancia del estudio con relación a su impacto en la supervivencia global [J Clin Oncol 20:2812, 2002]. Un estudio aleatorizado de fase III con 529 pacientes (sin quimioterapia previa para enfermedad metastásica, pero que habían recibido antracíclicos en la adyuvancia o neoadyuvancia) comparó paclitaxel con gemcitabina versus paclitaxel y demostró aumento de la respuesta global (el 40,8 versus el 22,1%, p<0,01), tiempo libre de progresión (5,2 versus 2,9 meses, p<0,0001) y de supervivencia global (18,5 versus 15,8 meses, p=0,018) [Proc ASCO 23:5, 2004, abstr 510]. A semejanza del estudio con capecitabina y docetaxel, solamente el 14% de las pacientes tratadas con paclitaxel recibieron gemcitabina, lo que afecta el análisis de la supervivencia global. Recientemente, un estudio europeo aleatorizado de fase III, que comparó capecitabina y docetaxel versus gemcitabina y docetaxel en 302 pacientes previamente tratadas con antracíclicos en la enfermedad metastásica, exhibió tasa de respuesta (32 versus 32%), tiempo libre de progresión y