GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA. Carcinoma Medular de Tiroides. Dra. Vanesa Longobardi

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1 Dra. Vanesa Longobardi Año Revisión: 0 Página 1 de 12 Introducción El carcinoma medular de tiroides (CMT) fue reconocido en el año 1959 por Hazard y colaboradores, quienes describieron una variedad de cáncer tiroideo sólido no folicular, con un estroma rico en sustancia amiloidea y alta incidencia de metástasis ganglionares. En 1967 Williams y Brewer describieron que el CMT se origina en la células parafoliculares (C) de la glándula tiroides. Un año después, Neher comprobó que este tipo de tumor secreta tirocalcitonina. El CMT se origina en las células C tiroideas (parafoliculares), derivadas de la cresta neural, que corresponden al 1% de todas las células tiroideas. Representa el 5% a 10% de todos los cánceres de tiroides. Se describen 2 formas de presentación: 1- Esporádico (75%) 2 - Hereditario (25%): NEM 2 A (80%) Síndrome de Sipple NEM 2B CMT CMT CMTF CMT -- Feocromocitoma Hiperparatiroidismo Feocromocitoma Hábito marfanoide Ganglioneuromas Hiperplasia de las Células C (HCC) En el CMT hereditario, inicialmente se desarrolla HCC primaria, que luego progresa a micro-cmt. La HCC secundaria se describe también con la edad, en el hiperparatiroidismo, en la hipergastrinemia, en tumores de células foliculares y en tiroiditis linfocitaria crónica. Se observa en el 20% a 30% de la población general. Así como la HCC familiar se considera una lesión preneoplásica, la hiperplasia secundaria tiene muy bajo o nulo potencial de malignidad. Productos Secretorios del CMT Calcitonina (CT) Es un péptido de 32 aminoácidos, codificado en el cromosoma 11. Es el principal marcador tumoral en el CMT con alta sensibilidad y especificidad. Se usa en el screening inicial y para el seguimiento postoperatorio. Copia N : Nombre Firma Fecha Representante de la Dirección: Fecha: Revisó Aprobó Dr. Leonardo Gilardi Dra. Inés Morend 11/08 26/08

2 Página 2 de 12 También aumenta en neonatos, en embarazo y lactancia, en la insuficiencia renal, en la tiroiditis, tumores foliculares, en la HCC y en tumores endocrinos de páncreas y tracto respiratorio. Antígeno carcinoembrionario (CEA) Útil para el seguimiento. Menor sensibilidad y especificidad que la calcitonina. Otros: somatostatina, POMC-ACTH, VIP, prostaglandinas, quininas, serotonina, histamina. Presentación Clínica Suele presentarse como un nódulo tiroideo palpable. Pueden acompañar síntomas sistémicos como diarreas y flash, más frecuentes en pacientes con grandes tumores. Las metástasis en ganglios paratraqueales y cervicales laterales se presentan en forma precoz, en el 20% a 30% de tumores < 1 cm, en 50% entre 1 y 4 cm y hasta 90% de tumores > 4 cm ó T4. Los tumores con rápido crecimiento pueden manifestarse con síntomas por invasión local (disfonía, disfagia y disnea) en un 15%. Un 5% a 10% de los casos se presentan con metástasis a distancia en pulmón, hígado, hueso y, en forma menos frecuente, a piel y sistema nervioso central. Las metástasis a distancia son la principal causa de muerte y en la mitad de los casos ya están presentes al diagnóstico: Pulmonares: son macro o micronodulares, en general son difusas y bilaterales. Oseas: osteolíticas u osteoblásticas, con incremento de la captación en el centellograma. Hígado: imagen hiperecogénica en ecografía, si son pequeñas pueden confundirse con hemangiomas hepáticos.

3 Página 3 de 12 NEM 2 A CMTF NEM 2 B Esporádico Mutación RET Germinal AD Germinal AD Germinal AD Edad presentación (años) Somática 30-50% < 20 ó > CMT 100% 100% 100% 100% Multicéntrico 100% 100% 100% ~30% Bilateralidad 100% 100% 100% ~30% HCC 100% 100% 100% raro Feocromocitoma 10% - 60% 0% 50% 0% HiperPTH 5% - 20% 0% 0% 0% Liquen cutáneo <10% 0% 0% 0% Ganglioneuromas 0% 0% 100% 0% Rasgos marfanoides 0% 0% 100% 0% Biología Molecular El protooncogén RET (REarranged during Transfection) se encuentra en el cromosoma 10q11.2, formado por 21 exones. Codifica para un receptor de membrana con actividad de tirosinquinasa. Se expresa en células derivadas de la cresta neural: células C, paratiroides, células cromafines de la médula adrenal, plexo autonómico entérico y tracto urogenital.

4 Página 4 de 12 Mutación puntual activadora Germinales Somáticas NEM 2 A NEM 2 B CMTF 25-33% de CMT esporádico RET Genotipo-Fenotipo Exón NEM 2 A CMTF NEM 2 B 8 532, , 611, 618, , 611, 618, , 635, , , , 790, V804L V804L, V804M,

5 Página 5 de 12 RET Correlación entre genotipo-fenotipo y estratificación de riesgo según las guías de la ATA ATA risk level* D, mutations carry the highest risk for aggressive MTC; C, mutations carry a lower, yet still high, risk for aggressive MTC; B, mutations carry a lower risk for aggressive MTC; A, mutations carry the least high risk for aggressive MTC.

6 Página 6 de 12 Diagnóstico Histología La HCC es el primer cambio en la enfermedad hereditaria. En el CMT se observan células redondas o fusiformes en nidos, separadas por estroma fibrovascular con depósito amiloide en el 60% a 80%. El diagnóstico se confirma por inmunohistoquímica positiva para CT y CEA. Calcitonina Los valores plasmáticos preoperatorios se correlacionan con el tamaño del tumor y predicen la probabilidad remisión posquirúrgica. Es motivo de controversia la determinación de CT en todos los nódulos tiroideos. Indicaciones de Prueba de Estimulación con Pentagastrina Detección temprana en familiares de pacientes con CMT. Para establecer remisión en pacientes que se operaron con niveles de CT postoperatorios no detectables. Diagnóstico Evaluación prequirúrgica Evaluar extensión de la enfermedad CT y CEA preqx. Eco / TAC Centellograma óseo Histología Descartar Feocromocitoma e hiperparatiroidismo Carcinoma medular de tiroides Calcitonina Estudio genético a TODOS LOS PACIENTES Catecolaminas ur. Calcemia / Fosfatemia 5-10% de CMT aparente esporádicos presentan mutación germinal del RET. Evaluar exones 10, 11, 13, 14, 15 y 16.

7 Página 7 de 12 CMT y Metástasis Ganglionares Es frecuente encontrar micro-cmt (tumor menor a 1 cm en su diámetro mayor) en los casos familiares asociado a HCC; en cambio, en los casos esporádicos es extremadamente raro. Las metástasis ganglionares se observan en un 30% a 60% de los pacientes que se presentan con tumores palpables, y se describe relación entre estas y el tamaño tumoral. Scollo et al. J Clin Endocrinol Metab, May 2003, 88(5):

8 Página 8 de 12 Sporadic Medullary Microcarcinoma of the Thyroid: a Retrospective Analysis of 80 cases. Thyroid Berresi N. et al. 899 CMT: 384 familiares 515 esporádicos 80 micro CMT Dx postoperatorio 29 pacientes (36.3%) Dx preoperatorio 51 paciente (63.7%) CT elevada 29 (36%) 38 (48%) MTS ganglionar Tratamiento 5 (6%) 8 (10%) MTS distancia Diagnóstico postquirúrgico Tratamiento primario: tiroidectomía total y resección de todo el tejido neoplásico presente en el cuello. Pacientes sin evidencia clínica / imágenes de metástasis ganglionares: resección profiláctica de compartimento central (nivel VI). Sospecha de metástasis limitadas al compartimento central: resección de nivel VI, algunos avalan disección lateral profiláctica. Compromiso central y lateral por imágenes prequirúgicas: resección de compartimento central y lateral (niveles IIA, III, IV y V). Ante metástasis a distancia o enfermedad localmente avanzada, se puede realizar una cirugía menos agresiva para preservar la deglución, el habla y la función paratiroidea. CMT hereditario En presencia de feocromocitoma: primero cirugía adrenal. Identificar las 4 paratiroides durante la cirugía (tinción con azul de metileno). Si tienen aspecto normal se pueden dejar o pueden implantarse en un músculo. En presencia de hiperparatiroidismo: Si hay evidencia de adenoma, se reseca y se transplantan las restantes. Si se observa hiperplasia difusa: resección de 3½ glándulas y autotransplante del remanente a antebrazo no dominante.

9 Página 9 de 12 Nivel de riesgo para CMT hereditario según la ATA y tiroidectomía profiláctica Kloos RT, et al. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the ATA. Thyroid 2009:19 (6) Pautas de Tratamiento La cirugía se considera el único tratamiento curativo. En pacientes con enfermedad residual o recurrente o con metástasis a distancia, la radioterapia externa puede indicarse en casos seleccionados (adyuvante o paliativa). La quimioterapia sistémica tiene una eficacia muy limitada, con respuesta parcial sólo en 10% a 20% (dacarbazina, 5-fluorouracilo y doxorrubicina). La presencia de mutaciones activadoras del gen RET lo convierten en una alternativa para futuros tratamientos dirigidos a su inhibición. Algoritmo de seguimiento posquirúrgico (adapted from the ATA s medullary thyroid cancer guidelines. Medullary Thyroid Carcinoma. Pacini et al. Clinical Oncology 2010.

10 Página 10 de 12 La duplicación en el tiempo (DT [doubling time]) de CT y CEA se correlaciona significativamente con la progresión de la enfermedad y es un factor predictivo importante de supervivencia. En aquellos pacientes con CT detectable basal y sin evidencia de enfermedad, se determinan CT y CEA basal y cada 6 meses para estimar el DT. En un estudio francés (JCEM 2005;90: ) se verificó que: Cuando el DT de CT fue < 6 meses, la tasa de supervivencia a 5 y 10 años fue de 25% y 8%, respectivamente. Si el DT de CT fue entre 6 y 24 meses, la supervivencia a 5 y 10 años fue del 92% y 37%, en ese orden. En pacientes con DT de CT > 2 años, la supervivencia a 5 años fue del 100%. Pronóstico El 90% de los pacientes con CMT hereditario con detección precoz por screening permanecen libres de enfermedad. Según la clasificación de TNM, la tasa de supervivencia a 10 años para los estadios I, II, III y IV es del 100%, 93%, 71% y 21%, respectivamente. En cambio, la supervivencia con metástasis a distancia se estima en 51% al año, 26% a 5 años y 10% a 10 años. Los factores de mal pronóstico incluyen el estadio de la enfermedad y la edad avanzada al momento diagnóstico. En modelos de análisis multivariado solo son indicadores significativos e independientes de supervivencia el estadio y la edad del paciente al tratamiento inicial. Mecanismos de inhibición del RET Monoclonal antibodies Aptamers Phosphatases Small-molecule drugs Proliferación Diferenciación Motilidad Sobrevida y muerte celular Progresión al ciclo celular Gen therapy Endocrine Reviews, August 2006, 27(5): de Groot el al.

11 Página 11 de 12 INHIBIDORES DEL RET EN ENSAYOS CLÍNICOS PARA CMT Schlumberger M, et al. New therapeutic approaches to treat medullary thyroid carcinoma. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2008; 4:22-32 Vandetanib Es una anilinoquinazolina oral (una vez día). Inhibe en forma potente y selectiva a la tirosinquinasa del RET al VEGFR-2 y EGFR, bloqueando la angiogénesis y la proliferación celular. El RET y el VEGFR-2, son los blancos terapéuticos en el CMT. Los efectos adversos incluyen diarreas, náuseas, rash cutáneo y fatiga. La fase III finalizó en 2010 y sobre 331 pacientes con CMT esporádico y hereditario, avanzado localmente o metástasis a distancia observaron que la supervivencia sin progresión fue de 16.4 meses con placebo contra 22.6 meses con vandetanib. En 2011 la FDA lo aprobó para el tratamiento del CMT no resecable o con metástasis avanzadas.

12 Página 12 de 12 Conclusiones Es importante realizar en todos los casos de CMT el estudio genético y descartar patologías asociadas. El único tratamiento curativo en el CMT es la cirugía en forma precoz y completa, para lo que se requiere un diagnóstico temprano. Existen nuevas drogas en investigación basadas en la oncología molecular como potencial tratamiento para pacientes con CMT en estadios avanzados. Bibliografía Kloos RT, et al. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the american thyroid ssociation. Thyroid 2009:19 (6) Pacini F, et al. Medullary Thyroid Carcinoma. Clinical Oncology 22 (2010) Novelli JL., Sánchez A. Seguimiento en el cancer de tiroides. Schlumberger M., Pacini F. Thyroid tumors. Medullary Thyroid Carcinoma. Clinical Oncology 22 (2010) Pacini et al. Leboulleux S. et al. Medullary thyroid carcinoma. Clinical Endocrinology (2004)61, Diagnosis and management of medullary thyroid carcinoma. Clin Lab Med 24 (2004) Massoll N. et al. Mahir Al-Rawi el at. Medullary thyroid carcinoma update and present management controversies. Ann R Coll Surg Engl 2006; 88: Fialkowski E.A. et al. Current Approaches to medullary thyroid carcinoma, sporadic and familial. Journal of Surgical Oncology 2006;94: Krueger JE. et al. Inherited medullary microcarcinoma of the thyroid. The American Journal of Surgical Pathology 24(6): , Beressi et al. Sporadic medullary microcarcinoma of the thyroid: a retrospective analysis of eighty cases. Thyroid (11): Scollo C. et al. Rationale for central and bilateral lymph node dissection in sporadic and hereditary medullary thyroid cancer. JCEM 88(5): Santoro et al. Minireview: RET: normal and abnormal functions. Endocrinology 2004, 145(12): De Groot et al. RET as a diagnostic and therapeutic target in sporadic and hereditary endocrine tumors. Endocrine Reviews 2006, 27(5): Douglas W. B. Medullary thyroid cancer: therapeutic targets and molecular markers. Current Opinion in Oncology 2007, 19: Schlumberger M, et al. New therapeutic approaches to treat medullary thyroid carcinoma. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2008; 4:22-32