ANEXO DE ADAPTACIÓN GUIA DE PRÁCTICA CLÍNICA SOBRE DIABETES TIPO 2

Transcripción

1 ANEXO DE ADAPTACIÓN GUIA DE PRÁCTICA CLÍNICA SOBRE DIABETES TIPO 2 Grupo de Trabajo de la Guía de Práctica Clínica sobre Diabetes tipo 2. Guía de Práctica Clínica sobre Diabetes tipo 2. Madrid: Plan Nacional para el SNS del MSC. Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias del País Vasco; Guías de Práctica Clínica en el SNS: OSTEBA Nº 2006/08. En la XAP de Vigo se constituyó en noviembre del 2008 un grupo de trabajo para revisar y proceder a implantar, en el área sanitaria de la XAP de Vigo, la Guía de Práctica Clínica sobre Diabetes tipo 2 recientemente publicada por el SNS. La composición del grupo es: Susana Aldecoa Landesa. Directora Asistencial. XAP Vigo. Fernando Isidro Lago Deibe. Responsable de Docencia, Investigación y Calidad. XAP Vigo. Isabel Rey Gómez-Serranillos. Farmacéutica. XAP Vigo Enrique Fluiters Casado. Médico de Familia. SAP Casco Vello. Vigo. María Tato Fontaiña. UAP Gondomar Raquel Bazarra Carou. MIR-4 MFyC. UAP Bembrive. Vigo. José Antonio Rio Orgueira. Enfermero. SAP Sárdoma Carmen Boente Carrera. Enfermera. SAP Porriño María Mercedes Guerra García. Farmacéutica. SAP Porriño Francisco Javier García Soidán. Médico de Familia. SAP Porriño Minerva Pérez Romero. Enfermera. SAP Coia. Vigo. José Antonio Pérez Vences. Médico de Familia. SAP C Cuba. Vigo. Reyes Luna Cano. Endocrinóloga. H Xeral-Cies. Vigo Manuel Penin Álvarez. Endocrinólogo. H Xeral-Cies. Vigo Beatriz Mantiñán Gil. MIR-2 Endocrinología. H Xeral-Cies. Vigo Manuel Sas Fojón. Endocrinólogo. Hospital POVISA. Vigo. José Manuel Sierra Vaquero. Endocrinólogo. H Meixoeiro. Vigo. Eduardo Pena González. Endocrinólogo. H Meixoeiro. Vigo. Victoria Hierro Illanes. Enfermera. H Meixoeiro. Vigo. Tras revisar la guía se hacen el presente anexo para: Completar aspectos no incluidos en la guía Consensuar y aclarar cuestiones que han ocasionado dudas en el propio grupo. Adaptar el contenido a la realidad del área (mejorar la factibilidad de su aplicación). A lo largo de este anexo indicaremos el capítulo de la guía al que hacen referencia cada una de las aclaraciones.

2 6.1 Control glucémico con antidiabéticos orales. Se incluye una revisión de dos grupos farmacológicos que no aparecen en la guía. GLITAZONAS. 1. Rosiglitazona 1.1. Indicación Rosiglitazona está indicada para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2: En monoterapia - En pacientes (especialmente aquellos con sobrepeso) con control insuficiente con dieta y ejercicio en los que el tratamiento con metformina se considera inadecuado, por existir contraindicaciones o intolerancia. En doble terapia oral en combinación con: - Metformina, en pacientes (especialmente aquellos con sobrepeso) con control glucémico insuficiente a pesar de recibir la dosis máxima tolerada en monoterapia con metformina. - Una sulfonilurea, sólo en pacientes con intolerancia a metformina o para los que metformina está contraindicada, con control glucémico insuficiente a pesar del tratamiento en monoterapia con una sulfonilurea. En triple terapia oral en combinación con: - Metformina y una sulfonilurea, en pacientes (especialmente aquellos con sobrepeso) con control glucémico insuficiente a pesar de la doble terapia oral. 1 No está autorizada en combinación con insulina 1,8 Condiciones de financiación: previa homologación sanitaria Eficacia Una revisión sistemática Cochrane 2 ha evaluado los efectos de la rosiglitazona en el tratamiento de la diabetes tipo 2. El control metabólico medido con la hemoglobina glicosilada (HbA 1c ) como variable de evaluación alternativa no mostró diferencias clínicamente relevantes con respecto a otros antidiabéticos orales 2. Reduce la HbA 1c entre 1 y 1.5%, siendo más eficaces en pacientes con sobrepeso y obesidad. Solo es efectivo en presencia de niveles adecuados de insulina. El tratamiento con rosiglitazona se asoció a un incremento estadísticamente significativo de los niveles de colesterol total, colesterol HDL y LDL asociándose a disminución de los niveles de triglicéridos Seguridad - Riesgo Cardiovascular: En un metanálisis 2, en el que se analizaron 42 ensayos sobre el tratamiento con rosiglitazona con una duración del estudio de más de 24 semanas, se encontró un aumento significativo del odds ratio del infarto de miocardio de 1.43 Intervalo de confianza [IC] del 95%: 1.03 a 1.98; p= El Odds ratio de la muerte por causas cardiovasculares fue de 1.64 (IC del 95%: 0.98 a 2.74; p= 0.06). Este metanálisis indicó que los pacientes que reciben tratamiento con rosiglitazona a corto plazo, pueden aumentar un riesgo relativo 30-40% mayor de sufrir ataques cardíacos 9 y otros eventos adversos cardiacos, en comparación con los pacientes tratados con placebo u otro tratamiento antidiabético.

3 Los resultados de un estudio epiodemiológico publicado en JAMA 3 sugieren que existe un incremento de riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio y mortalidad global en pacientes tratados con rosiglitazona. En la nota informativa 4 de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios sobre rosiglitazna y riesgo cardiovascular publica nuevas restricciones para la rosiglitazona: Su uso está contraindicado en pacientes con síndrome coronario agudo, no se recomienda utilizarla en pacientes con cardiopatía isquémica y/o arteriopatía periférica. - Incremento del riesgo de fracturas: La revisión de los datos de seguridad del estudio ADOPT (A diabetes Outcome and Progresión Trial) 13 indican un riesgo aumentado de fracturas óseas en mujeres tratadas con rosiglitazona (9.3%) en comparación con aquellas tratadas con metformina, 5.1% [RR] 1.83, p<0.01) o glibenclamida, 3.5% ([RR] p<0.01), mayoritariamente se produjeron en extremidades 5. Un estudio observacional publicado en Archives of Internal Medicine 12, corrobora la asociación entre el uso de tiazolidinodionas y el riesgo de fracturas, que ya fue descrito en estudios anteriores. - Edema macular: aparición o empeoramiento de edema macular diabético 8, con disminución de la agudeza visual 1,7. 2. Pioglitazona 2.1. Indicación Pioglitazona está indicada para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2: En monoterapia En pacientes (particularmente aquellos con sobrepeso), en los que no se logra un control adecuado con dieta y ejercicio y que no pueden recibir metformina por contraindicaciones o intolerancia. En doble terapia oral en combinación con Metformina, en pacientes (particularmente aquellos con sobrepeso) con un control glucémico inadecuado independientemente de la dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia. Una sulfonilurea, sólo en pacientes que presentan intolerancia a la metformina o en los que la metformina esté contraindicada, y en los que no se logra un control glucémico adecuado independientemente de la dosis máxima tolerada de sulfonilurea en monoterapia. En triple terapia oral en combinación con Metformina y una sulfonilurea, en pacientes (particularmente aquellos con sobrepeso), con un control glucémico inadecuado, a pesar de la doble terapia oral. - Pioglitazona también está indicado en combinación con insulina para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en los que el tratamiento con insulina no permite un control glucémico adecuado, y en los que no es apropiado el uso de metformina debido a contraindicaciones o intolerancia Eficacia En un resumen de una revisión Cochrane traducida 14, se recogen datos provenientes de 22 ensayos que indican que el control metabólico medido con la hemoglobina glicosilada (HbA 1c ) como variable de evaluación alternativa no mostró diferencias clínicamente relevantes con respecto a otros antidiabéticos orales 2,11,14

4 Hubo un aumento significativo de la aparición de edema, los estudios publicados de al menos 24 semanas de tratamiento con pioglitazona, no proporcionan pruebas convincentes de que las medidas de resultado orientadas al paciente, como la mortalidad o morbilidad, los efectos adversos etc. se vean influidas positivamente por este compuesto 2.3. Seguridad - Incremento del riesgo de fracturas: datos procedentes de ensayos clínicos controlados indican un riesgo aumentado de fracturas óseas en mujeres., mayoritariamente en extremidades 5. En el estudio PROactive se observó un 5.1% de fracturas en las pacientes con pioglitazona en comparación con el 2.5% de las pacientes control 2. - Edema macular: aparición o empeoramiento de edema macular diabético 7, con disminución de la agudeza visual 1,7. - Riesgo Cardiovascular: Los datos actualmente disponibles no permiten confirmar ni descartar un incremento del riesgo cardiovascular 3 y si este sería diferente al observado con rosiglitazona, existen menos estudios clínicos realizados con pioglitazona respecto a los disponibles para rosiglitazona y no se disponen de estudios comparativos directos entre ambas 4. Recientemente la revista Pharmacoepidemiol Drug Saf 11 publica un estudio de casos y controles que muestra que el riesgo de infarto de miocardio asociado a la pioglitazona en tratamiento de menos de 12 meses es similar al de otros antidiabéticos orales, pero por el contrario, si que es significativamente mayor para tratamientos de más de 12 meses de duración (1.13 IC 95% ). La Pioglitazona esta contraindicada en pacientes con IC, debido al incremento de retención de líquidos que produce y que puede desencadenar una IC Lugar en la terapéutica Teniendo en cuenta las evidencias disponibles y los nuevos datos de seguridad, es necesario establecer la relación entre el beneficio y el riesgo del tratamiento con glitazonas en la diabetes tipo 2. Las tiazolidinodionas deben considerarse como alternativas de segunda o tercera línea 7,8. No debiendo usarse en personas con evidencias de fallo cardiaco, o con riesgo de fractura, (particularmente mujeres diabéticas con alto riesgo de fractura) preferentemete se utilizará la pioglitazona por su mejor perfil de seguridad 10. Podría considerarse en: -Doble terapia oral asociada a una sulfonilurea, cuando la metformina no es tolerada 8 -Doble terapia oral asociada a metformina, solamente cuando la sulfonilurea no es tolerada por producir episodios de hipoglucemias 8,9. - En Triple terapia oral, en combinación con metformina y sulfonilurea, en pacientes con rechazo a la insulinización 8. Bibliografía 1. Ficha técnica. Rosiglitazona (Avandia ). Laboratorios GlaxoSmithKline; (Ultima revisión 8/10/08) 2. Ritcher B, Bandoleira-Echtler E, Bergenrhoff K, Clar C, Ebrahim SH Rosiglitazona para la diabetes Mellitus tipo 2 (Revision Cochrane traducida). En: La biblioteca Cochrane plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & sons, Ltd.).

5 3. Lipscombe LL et al. Thiazolidinediones and cardiovascular outcomes in older patients with diabetes. JAMA 2007;298(22): AEMPS Ref: 2008/02 Comunicación sobre riesgos de medicamentos para profesionales sanitarios. Rosiglitazona y riesgo cardiovascular: nuevas contraindicaciones y restricciones de uso. 28 de enero de Loke YK, Singh S. Long-term use of thiazolidinediones and fractures in type 2 diabetes: a metaanalysis. CMAJ 2009;180(1).DOI: /cmaj Ficha técnica. Pioglitazona (Actos ). Laboratorios Lilly; (Ultima revisión 27/02/09) 7. Del olmo E, Carrillo M, Aguilera S. Actualización del tratamiento farmacológico de la diabetes mellitus tipo 2. Inf Ter Nac Salud 2008: National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). The management of type 2 diabetes (Clinical Guidelines E,F,G and H).. Mayo Disponible en: 9. Canadian Diabetes Association Clinical Guidelines for the prevention and management of diabetes in Canada Canadian Jornal of Diabetes. 2008; 32(1): American Diabetes Assocition and the European Association for the Study of Diabetes. Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy. Consensus statement Diabetes Care. 2009;32(1) Koro CE, FU Q Stender. An Assesement of the effect of thiazolidinodione exposure on the risk of myocardial infarction in type 2 diabetic patients. Pharmacoepidemil Druf Saf. 2008, 17(10): Meier et al. Use of Thiazlidinediones and Fracture Risk. Arch Intern Med 2008; 168: Medline. 13. S. E. Khan, S.M. Haffner, M.A. Heise, W.H. Herman. For the ADOPT Study Group*Glycemic Durability of Rosiglitazone, Metformin, or Glyburide Monotherapy. N. Engl J Med 2008 Dec 7, 355;23: Ritcher B, Bandoleira-Echtler E, Bergenrhoff K, Clar C, Ebrahim SH Pioglitazona para la diabetes mellitus tipo 2 (Revision Cochrane traducida). En: La biblioteca Cochrane plus, 2008 Número 3. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & sons, Ltd.). REGULADORES DE LAS INCRETINAS. 1. Incretín-miméticos: exenatida y liraglutida 1.1. Mecanismo de acción Se unen a los receptores de la hormona incretina humana péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) de las células beta del páncreas estimulando la secreción de insulina en condiciones de euglucemia o hiperglucemia. Secundariamente se produce inhibición de la secreción basal y posprandial de glucagón, que se haya anormalmente elevado en la diabetes mellitus (DM) tipo 2, y enlentecimiento del vaciamiento gástrico (el GLP-1 reduce la secreción exocrina del páncreas disminuyendo el vaciamiento y la secreción gástrica) 1. In vitro y en modelos animales promueve la proliferación de células beta y su neogénesis, aunque no se ha podido establecer la magnitud de este efecto en humanos Indicación En España se encuentran autorizados dos incretín-miméticos: exenatida y liraglutida. Exenatida está indicada en el tratamiento de DM tipo 2 en combinación con metformina y/o sulfonilureas en pacientes que no hayan alcanzado un control glucémico adecuado con las dosis máximas toleradas de estos tratamientos orales 2.

6 Condiciones de financiación: en pacientes con índice de masa corporal (IMC) igual o superior a 30Kg/m 2 previa homologación sanitaria. Liraglutida está indicada en el tratamiento de adultos con DM tipo 2 para alcanzar el control de la glucemia en combinación con: Metformina o una sulfonilurea en aquellos pacientes con insuficiente control glucémico a pesar de la dosis máxima tolerada de metformina o sulfonilurea en monoterapia. Metformina y una sulfonilurea o metformina y una tiazolidinadiona (glitazonas) en pacientes con un insuficiente control glucémico a pesar de la terapia dual Eficacia La eficacia de exenatida ha sido evaluada únicamente en cuanto a descensos en la HbA 1c. No existen estudios relativos a la morbi-mortalidad de los que sí disponen otros antidiabéticos con mayor evidencia. La reducción de los niveles de HbA 1c alcanzada por exenatida varía entre 0,5 y 1% disminuyendo principalmente los niveles de glucosa postprandial 3-5 en terapia combinada con metformina y/o sulfonilurea, siendo ésta la única indicación autorizada. Entre las variables secundarias estudiadas se encontraron los efectos sobre el peso corporal, hallándose descensos de -1,6±0,3Kg (p<0,05) con exenatida frente a placebo a las 30 semanas 6 y que fueron proporcionales al IMC de partida. En el estudio GWAP la pérdida de peso con exenatia frente a placebo, alcanzó -1,75±0,25 Kg (exenatida) con un intervalo de confianza (IC) del 95% (- 2,15 a -0,88) 7. En la comparación frente a insulina glargina, a las 26 semanas, se alcanzó un descenso de peso de -2,3Kg con exenatida frente a un incremento de 1,8 Kg con insulina glargina siendo la diferencia para un IC del 95% de -4,1 Kg (-4,6 a 3,5) 8. En otro estudio la diferencia de peso fue -2,2 Kg (-2,8 a -1,7), p<0,001 ( i ) a favor de exenatida. En cuanto a los efectos a más largo plazo Klonoff y col. obtuvieron reducciones del peso, a tres años frente a placebo, de -5.3±0.4 Kg (p<0.0001) 9. Exenatida no supone ventaja con respecto al tratamiento con insulina en términos de número de inyecciones al día (precisa dos administraciones diarias). Liraglutide presenta como ventaja la necesidad de una sola administración al día, sin embargo, la experiencia de uso de este nuevo medicamento es limitada y pese a haber sido recientemente autorizada todavía no está disponible en el mercado Seguridad Los ensayos clínicos con exenatida mostraron una tasa de abandonos por efectos adversos que llegó a alcanzar el 16,1% en el estudio GWAO 8 y el 16% en el estudio GWAP 6. No se ha asociado con hipoglucemia en tratamientos en monoterapia (indicación no autorizada) o metformina, pero sí se ha detectado un incremento de hipoglucemias cuando se asocia a sulfonilureas (superior al 10%) lo que en general es controlable disminuyendo la dosis de éstas. No requiere monitorización de los niveles de glucemia. Exenatida causa con elevada frecuencia molestias gastrointestinales, náuseas y vómitos leves a moderados, más frecuentes al inicio del tratamiento, y que suelen desaparecer a las pocas semanas aunque no pocas veces causa la suspensión del tratamiento. En el año 2008 la Food and Drug Administration (FDA) emitió una alerta de seguridad debido a la probable asociación de exenatida con pancreatitis hemorrágica sin que se haya establecido, a día de hoy, una relación causal. En relación a liraglutida las reacciones adversas más frecuentemente observadas durante el desarrollo clínico fueron las alteraciones gastrointestinales, en particular nauseas y diarrea. Cuando se administra en combinación con otros medicamentos son frecuentes los vómitos (en combinación

7 con metformina y rosiglitazona), las cefaleas (en la combinación con metfomina) y la hipoglucemia (en administración conjunta con glimepirida) Lugar en la terapéutica La American Diabetes Association (ADA) considera a la exenatida como una alternativa terapéutica, con menor evidencia clínica, a utilizar sólo en situaciones clínicas muy seleccionadas como por ejemplo, en pacientes en los que la presencia de hipoglucemias supone un problema mayor (pacientes que desempeñan trabajos de riesgo). En estos casos debe considerarse el empleo de pioglitazona o exenatida. Otra situación en la que podría suponer una alternativa serían pacientes muy obesos en los que se establezca como objetivo a alcanzar una HbA 1c <8% 10 y en los que se desee retrasar la insulinización. En el mismo sentido de estas recomendaciones se sitúan las realizadas por la guía NICE, de práctica clínica en DM tipo 2, revisadas y modificadas en la actualización de la misma en cuanto al papel de los nuevos agentes en el manejo de DM tipo En esta guía se considera exenatida como terapia de tercera línea en adición a metformina (primera línea de tratamiento) y una sulfonilurea cuando el control de la glucemia es inadecuado (HbA 1c 7,5%) en pacientes con: IMC 35Kg/m 2 y problemas piscológicos o médicos asociados al alto peso corporal. IMC<35Kg/m 2 en los que el inicio con insulina tenga implicaciones a nivel laboral, o en los que la pérdida de peso pueda suponer un beneficio de otras comorbilidades relacionadas con la obesidad. La terapia con exenatida debe continuarse sólo en presencia de respuesta con beneficios metabólicos (reducción de HbA 1c de al menos 1%, y pérdida de peso de al menos un 3% en seis meses). Las recomendaciones realizadas por la guía NICE no incluyen a liraglutida por no encontrase autorizada durante el desarrollo de la misma (diciembre de 2007 a mayo de 2009). 2. Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa IV: sitagliptina y vildagliptina 2.1. Mecanismo de acción Las gliptinas inhiben la dipeptidilpeptidasa IV (DPP-IV) incrementando de esta forma los niveles posprandiales de GLP-1 y del péptido inhibidor gástrico (GIP) que son las hormonas incretinas más importantes. Ambas actúan como hormonas insulinotrópicas potentes, liberadas por la glucosa oral, y se cree que hasta dos tercios de la insulina secretada normalmente en relación con la comida son debidos a la acción de estas hormonas. Como efectos derivados de su mecanismo de acción se encuentran: la estimulación de la secreción de insulina, la reducción de la secreción de glucagón, mejora en la sensibilidad a la insulina, enlentecimiento del vaciamiento gástrico y, teóricamente, el incremento del número de células beta pancreáticas (aumentando la proliferación y disminuyendo la apoptosis de las mismas) Indicación En España se encuentran autorizados dos inhibidores de la DPP-IV: sitagliptina y vildagliptina. Sitagliptina está indicada en tratamiento combinado en pacientes con DM tipo 2 13 : En combinación con metformina en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento de metformina sola, no logren un control glucémico adecuado.

8 En combinación con una sulfonilurea en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con la dosis máxima tolerada de una sulfonilurea sola, no logren un control glucémico adecuado y cuando la metformina no sea adecuada debido a contraindicaciones o intolerancia. En combinación con una sulfonilurea y metformina en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento dual con estos agentes, no logren un control glucémico adecuado. En combinación con un agonista PPARγ en aquellos casos en los que la dieta y el ejercicio, junto al tratamiento de un agonista PPARγ solo, no logren un control glucémico adecuado. Sitagliptina está autorizada como monoterapia en pacientes controlados inadecuadamente con dieta y ejercicio por sí solos y para los que el uso de metformina no es adecuado debido a contraindicaciones o intolerancia. Vildagliptina está indicada en el tratamiento de la DM tipo 2 como terapia dual por vía oral en combinación con 14 : Metformina, en pacientes con un control insuficiente de la glucemia a pesar de recibir la dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia. Una sulfonilurea, en pacientes con un control insuficiente de la glucemia a pesar de recibir la dosis máxima tolerada de una sulfonilurea y para los que la metformina no es adecuada debido a contraindicaciones o intolerancia. Una tiazolidindiona, en pacientes con un control insuficiente de la glucemia y para los que es adecuado el uso de una tiazolidindiona Eficacia Una revisión sistemática Cochrane 15, que incluye 25 ensayos clínicos, ha evaluado los efectos de los inhibidores de la DPP-IV en la DM tipo 2. Los ensayos de sitagliptina en monoterapia frente a placebo mostraron una reducción de HbA 1c de -0,7% (IC del 95%: -0,8 a -0,6%; p>0,00001), mientras que para que vildagliptina alcanzó el 0,6% (IC del 95%: -0,7 a -0,5%; p>0,00001) en las mismas condiciones. En cuanto a los resultados de la monoterapia con inhibidores de la DPP-IV frente a comparadores activos, los datos fueron limitados pero no indicaron una mejoría del control metabólico después de la intervención con DPP-IV, a diferencia de otros agentes hipoglucemiantes. La comparación de monoterapia con sitagliptina frente a monoterapia con otro agente hipoglucemiante presentó una heterogeneidad apreciable por lo que no se pudo realizar una estimación agrupada fiable, encontrándose, en cualquier caso, una disminución de HbA 1c más pronunciada después de las intervenciones control. En cuanto a los resultados para vildagliptina en monoterapia frente a monoterapia de un comparador la diferencia de medias ponderada agrupada de HbA 1c entre los brazos de estudio fue 0,3% (IC del 95%: -0,1 a -0,5%; p>0,0002) a favor de las intervenciones de control. En cualquier caso la terapia con inhibidores de la DPP-IV en monoterapia no está autorizada por la Agencia Europea del Medicamento 15. La comparación del tratamiento combinado de inhibidores de la DPP-IV frente a otra combinación de agentes hipoglucemiantes mostró una tendencia de los inhibidores de la DPP-IV de reducir más la HbA 1c en comparación con el control pero no fue posible calcular una estimación agrupada

9 significativa. Los ensayos presentaban gran heterogeneidad y diversidad de pacientes y fármacos empleados 15. Los inhibidores de la DPP-IV no se asocian, en general, con pérdida de peso 12. Es importante destacar que la mayoría de los estudios no utilizaron el análisis por intención de tratar lo que puede haber sobreestimado los efectos sobre el perfil glucémico. Todos los estudios evalúan el control glucémico y los efectos adversos pero ninguno evalúa el efecto sobre la morbi-mortalidad. Tampoco se han publicado datos relativos a los costos del tratamiento y la calidad de vida relacionada con la salud. La reducción del número de células beta funcionales contribuye a la pérdida progresiva del control de la glucemia en la DM tipo 2. Los inhibidores de la DPP-IV presentan como ventaja teórica la capacidad de preservar o restaurar la masa funcional de células beta in vitro 16 pero esto no se ha demostrado todavía en seres humanos 17. Hasta el presente, no es posible obtener conclusiones definitivas a partir de los datos publicados sobre los efectos de la sitagliptina y la vildagliptina en las mediciones de la función de las células beta Seguridad Son medicamentos con buena tolerancia general. No se detectó presencia de hipoglucemia grave con sitagliptina ni vildagliptina cuando se usaron en monoterapia, aunque la frecuencia de hipoglucemia aumenta cuado se asocia a sulfonilureas. Los posibles efectos secundarios incluyen inflamación neurogénica, aumento de la presión arterial, aumento de la inflamación y reacciones alérgicas. La DDP-IV contribuye a la activación de linfocitos T, lo cual plantea la posibilidad de que estos compuestos comprometan la función inmunitaria 15. La DPP-4 regula también la migración de células progenitoras CD34+ de la sangre umbilical humana y el direccionamiento y el injerto funcionante de las células madre hematopoyéticas 15. En los ensayos clínicos a corto plazo las infecciones por todas las causas (nasofaringitis, infecciones de vías urinarias o vías respiratorias altas) mostraron un aumento estadísticamente significativo para sitagliptina (RR=1,15; IC del 95%: 1,02 a 1,31; p=0,03) aunque no se encontró relación significativa con vildagliptina 15. Resultados semejantes fueron encontrados en la revisión sistemática realizada por Amori y col 18. Se ha detectado una elevada incidencia de desarrollo de anticuerpos en los pacientes tratados con inhibidores de la DPP-IV. Aunque hasta la fecha, no se ha podido asociar con la aparición de ningún evento adverso, son necesarios más estudios que confirmen el alcance clínico de este hallazgo 18. Se desconoce la seguridad a largo plazo 19. Debido a que el tratamiento con vildagliptina se ha asociado con elevaciones de transaminasas hepáticas, tres veces por encima del umbral máximo de la normalidad, y a que se han detectado casos de hepatitis durante los ensayos cllínicos, se requiere la evaluación previa de la función hepática antes de iniciar el tratamiento, a intervalos de tres meses durante el primer año y periódicamente después del mismo 14. En la revisión sistemática publicada por Amori y col. y basándose en los resultados de 13 ensayos clínicos, que estudiaron el efecto sobre el peso, se encontró un incremento de 0,5Kg con inhibidores de la DPP-IV 12, 18.

10 2.5. Lugar en la terapéutica Habida cuenta de la ausencia de estudios de morbi-mortalidad, la necesidad de más estudios de seguridad (especialmente en cuanto a los efectos sobre el sistema inmunitario), la modesta reducción de la HbA 1c, y la disponibilidad de otros agentes hipoglucemiantes de avalada eficacia y seguridad, la aportación que pueda suponer este nuevo grupo de fármacos en el tratamiento de la DM tipo 2 es limitada. La ADA no contempla como recomendación en el algoritmo de tratamiento de la DM tipo 2 los inhibidores de la DPP-IV 10. La guía NICE, después de revisar la evidencia científica de este nuevo grupo terapéutico, propone las siguientes recomendaciones para sitagliptina y vildagliptina 12 : Como terapia de segunda línea en adición a metformina en pacientes con control inadecuado (HbA 1c 6,5%) y elevado riesgo de hipoglucemias y sus consecuencias (ancianos, aquellos que trabajan con maquinaria pesada u otros empleos de riesgo o en ciertas circunstancias sociales como pudiera ser el hecho de vivir solo) o en quienes no toleren una sulfonilurea o ésta se encuentre contraindicada. Como terapia de segunda línea en adición a una sulfonilurea en pacientes con control inadecuado (HbA 1c 6,5%) en aquellos que no toleren una metformina o ésta se encuentre contraindicada. Si la terapia combinada de metfomina y sulfonilurea obtiene un control inadecuado (HbA 1c 7,5%) y el tratamiento con insulina no es aceptado o resulta inapropiado inapropiado debe considerarse la adición de sitagliptina como terapia de tercera línea. La terapia continua, con inhibidores DPP-4, debe realizarse sólo en presencia de respuesta con beneficios metabólicos (reducción de HbA 1c de al menos 0,5% en 6 meses). Valorando los potenciales beneficios y riesgos del tratamiento con un inhibidor de la DPP-4, junto con el paciente, y haciendo uso de una decisión informada: los inhibidores de la DPP-4 pueden ser preferibles a las tiazolidindionas en pacientes con contraindicación, intolerancia o pobre respuesta previa a éstas así como en aquellos pacientes en los que un aumento de peso puede exacerbar los problemas médicos o psicológicos asociados a la ganancia de peso. Bibliografía 1. Del Olmo E, Carrillo M, Aguilera S. Actualización del tratamiento farmacológico de la diabetes mellitus tipo 2. Inf Ter Sist Nac Salud. 2008;32: Ficha técnica. Exenatida (Byetta ). Lilly; De Fronzo RA, Ratner RE, Han J, Kimm DD, Fineman MS, Baron AD. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemc control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2005;28: Kendall DM, Riddle MC, Rosenstock J, Zhuang D, Kimm DD, Fineman MS, Barn AD. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea. Diabetes Care. 2005;28(5): Buse JB, Henry RR, Han J, Kim DD, Fineman MS, Baron AD, for the Exenatide-113 Clinical Study Group. Effects of exenatid (exendine-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2004;27(11); Zinman B, Hooggwerf BJ, Durán S, Milton DR, Giaconia JM, Kim DD, et al. The effect of adding exenatide to a thiazolidinedione in suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann Internal Med. 2007;146(7): Heine RJ, Van Gaal LF, Johns D, Mihm M, Widel MH, Brodows RG. Exenatde versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes. Ann Intern Med. 2005;143: Vildagliptina no está autorizada actualmente en triple terapia por la Agencia Europea del Medicamento

11 8. Barnett AH, Trautmann M, Burger J, Johns D, Kim D, Brodows R, et al. A comparison of exenatide and insuline glargine in patients using a single oral antidiabetic agent. Clin Ther. 2007;29(22): Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL, Guan X, Bowlus CL, Holcombe JH, Wintle ME, Maggs DG. Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Curr Med Res Opin. 2008;24(1): American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy. Consensus statement. Diabetes Care. 2009;32(1): National Institute for Health and Clinical Excellence (2008) Type 2 diabetes: the management of type 2 diabetes. NICE clinical guideline 66. Available from National Institute for Health and Clinical Excellence (2009) Type 2 diabetes: newer agents for blood glucose control in type 2 diabetes. Available from Ficha técnica. Sitagliptina (Januvia ). Merck Sharp & Dohme Ltd; Ficha técnica. Vildagliptina (Galvus ). Novartis Farmacéutica, S.A.; Richter B, Bandeira-Echtler E, Bergerhoff K, Lerch CL Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) para la DM tipo 2 (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). 16. Xu G, Stoffers DA, Habener JF, Bonner-Weir S. Exendin-4 stimulates both β-cell replication and neogenesis, rsulting in increased β-cell mass and improved glucose tolerance in diabetic rats. Diabetes. 1999;48: Vildagliptina. Monografía de producto. Novartis Farmacéutica, S.A.; Amori R, Lau J, Pittas A. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes. Systematic review and meta-analysis. JAMA. 2007;298(2): Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada Canadian Journal of Diabetes. 2008;32(1):1-201.

12 7.1 Riesgo Cardiovascular del Paciente Diabético. Se recomienda emplear las recomendaciones del CEIPC para el tratamiento con fármacos hipolipemiantes en los diabéticos 1. El impacto de la diabetes ha sido revaluado en la base de datos del SCORE y, aunque existe heterogenicidad entre las cohortes el impacto global de la diabetes en el riesgo parece ser mayor que el estimado en la cohorte de Framingham con un riesgo relativo de aproximadamente 5 en mujeres y 3 en hombres. El RCV en pacientes diabéticos a lo largo de su vida puede ser tan alto como en sujetos no diabéticos con una ECV previa, particularmente si tienen otros FRCV o microalbuminuria. Por lo tanto el diabético requiere de una rápida e intensa actuación preventiva, indicando fármacos hipolipidemiantes aunque el riesgo sea moderado con el objetivo de alcanzar un cldl < 100 mg/dl e incluso < 80 mg/dl en casos de muy alto riesgo (aquellos que ya tengan enfermedad coronaria). Lobos JM, Royo-Bordonada M, Brotons C, Álvarez-Sala L, Armario P, Maiques A, Mauricio D, et al. Guia Europea de prevención cardiovascular en la práctica clínica. Adaptación española del CEIPC Rev Esp Salud Pública 2008; 82: Lobos JM, Royo-Bordonada M, Brotons C, Álvarez-Sala L, Armario P, Maiques A, Mauricio D, et al. Guia Europea de prevención cardiovascular en la práctica clínica. Adaptación española del CEIPC Rev Esp Salud Pública 2008; 82:

13 MUJERES HOMBRES No fumadoras Fumadoras Edad No fumadores Fumadores Presión Arterial Sistólica Relación colesterol total / colesterol de HDL SCORE 15% o más 10%-14% 5%-9% 3%-4% 2% 1% < 1% Riesgo de muerte Cardiovascular, a los 10 años, en regiones Europeas de Bajo Riesgo. Versión con relación colesterol total/colesterol de HDL.

14 7.5 Tratamiento de la hipertensión arterial. Los pacientes con HTA esencial y DM 2 sin nefropatía deberían recibir tratamiento para bajar su PA hasta conseguir una PAD <80 mmhg y una PAS <130 mmhg. 8.1 Cribado de la retinopatía diabética. En pacientes con DM 2 sin retinopatía se aconseja una periodicidad de control de dos años, y de año para pacientes con retinopatía leve no proliferativa. 10. Educación diabetológica. Ver documento específico adjunto Contenido de las visitas de enfermería. Se incluye la revisión periódica de la boca (ver anexo sobre educación diabetológica)