11 Número de publicación: Int. Cl.: 74 Agente: Carpintero López, Francisco

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl.: A61K 33/00 (06.01) A61K 33/ (06.01) A61K 4/06 (06.01) A61K 33/08 (06.01) A61K 31/42 (06.01) 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Procedimientos y composiciones para prevenir y tratar ardor de estómago. Prioridad: US 2769 P GB Titular/es: Merck & Co., Inc. 126 East Lincoln Avenue Rahway, New Jersey 0706, US McNeil-PPC, Inc. 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Korn, Scott, H.; McNally, Gerard, P.; Luber, Joseph, R. y Ells, Tom, S. 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Carpintero López, Francisco ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. Pº de la Castellana, Madrid

2 ES T3 DESCRIPCIÓN Procedimientos y composiciones para prevenir y tratar ardor de estómago. 1 2 Antecedentes de la invención El ardor de estómago o pirosis, es una sensación de dolor o ardor localizada subesternalmente o más arriba en el epigastrio con radiación en el cuello y ocasionalmente en los brazos, asociada a la regularización de ácido péptido de jugo gástrico en el esófago. El ardor de estómago ocasional es común en las personas normales, pero el ardor de estómago frecuente y grave es generalmente una manifestación de la disfunción del esófago. El ardor de estómago se puede producir por actividad motora anormal o distensión del reflujo esofágico, o irritación de la mucosa esofágica (esofagitis). El ardor de estómago está muy a menudo asociado a reflujo gastroesofágico. En este escenario, el ardor de estómago típicamente se produce después de una comida, con paradas o flexiones, o cuando el paciente está en estado supino. Puede estar acompañado de la aparición espontánea en la boca de fluido que puede ser, salado, agrio, o amargo y verde o amarillo. El ardor de estómago puede surgir después de la ingestión de ciertos alimentos (por ejemplo zumos de frutas cítricos) o fármacos (por ejemplo alcohol o aspirina). La esofagitis de reflujo consta de daño mucosal esofágico que se produce por el reflujo de contenidos gástricos o intestinales en el esófago. la esofagitis, una inflamación del esófago a partir de la regurgitación de contenido gástrico ácido, que produce dolor subesternal, se desarrolla cuando las defensas de la mucosa que normalmente neutralizan el efecto de agentes dañinos en la mucosa esofágica sucumben al ataque de la pepsina ácida o bilis de reflujo. La esofagitis suave muestra cambios microscópicos de la infiltración mucosal con granulocitos o eosinófilos, hiperplasia y células basales, y elongación de piquetes dérmicos. La esofagitis erosiva muestra daño endoscópicamente visible a la mucosa en la forma de enrojecimiento notable, friabilidad, sangrado, úlceras lineales superficiales, y exudados. Los antagonistas conocidos del receptor H 2 de histamina incluyen, cimetidina, ranitidina, nizatidina, y famotidina. La famotidina (disponible de Mecrk y Co., Inc. Whitehouse Station, NJ, bajo el nombre PEPCID ), es 3-{{{2- [(aminoiminometil)amino]-4-tiazolil]metil]tio]-n-(aminosulfonil)propanimidamida, que tiene la fórmula estructural: La principal actividad farmacológica clínicamente importante de la famotidina es la inhibición de la secreción gástrica. Tanto la concentración de ácido como el volumen de la secreción gástrica se reducen por la famotidina. La famotidina se usa para tratar trastornos relacionados con ácido tales como úlcera gástrica y duodenal, enfermedad de reflujo gastroesofágico y síndrome de Zollinger Ellison. Su seguridad y eficacia se han establecido bien en estudios clínicos controlados. Es usado por más de 31 millones de pacientes en todo el mundo. Gitlin y col., Amer. Journal of Gastroenterology (198) vol. 80 p. 8 examina la eficacia de famotidina en el tratamiento de úlceras duodenales activas. mg dos veces al día y mg a la hora de acostarse se administraron durante un período de cuatro semanas. Se observaron tasas de curación de 67, 7, 70%, respectivamente. De manera similar, Miyoshi y col., Naike Ocán (1987) col. 34 p demuestra la eficacia de la famotidina como una terapia de gastritis. Miyoshi y col., evaluaron los regímenes de dosificación de,, o mg dos veces al día en el tratamiento del alivio del síntoma de gastritis. Los pacientes tratados con a mg de famotidina tienen pocas erosiones y hemorragias mucosales que los tratados con mg de famotidina. McCallum y col., Dig. Dis. Sci. (198) vol. p describe un estudio de pacientes sanos que demuestran que mg de famotidina producen un efecto en la secreción de ácido gástrico. Laskin y col., J. Clin. Pharamcol. (1993) vol. 33 p describe un estudio que demuestra que dosis individuales de y mg de famotidina produce disminuciones estadísticamente significativas en la acidez intragástrica, comenzando a 90-0 minutos y persistiendo durante aproximadamente 9 horas. La administración de antagonistas de H 2 antes de la ingestión de una comida que induce ardor de estómago puede reducir al cantidad de ácido gástrico producido y evitar los síntomas del ardor de estómago. Sin embargo, los antagonistas de H 2 no neutralizan el ácido gástrico, y la aparición del efecto antisecretor de de los antagonistas de H 2 no es instantánea. Por lo tanto, la administración de un antagonista de H 2 después de una comida no evitará sustancialmente el ardor de estómago y síntomas relacionados. Los antiácidos se sabe que neutralizan el ácido en el estómago y puede también actuar localmente en el esófago distal. Los antiácidos no se sabe que eviten el ardor de estómago cuando se toman antes de alimentos o bebidas que pueden provocar los síntomas. 2

3 ES T Wolfe, patente de Estados Unidos Nº , describe las composiciones y procedimientos que requieren la administración simultánea de un antagonista de H 2 con un antiácido que proporciona alivio de dolor, malestar y síntomas asociados a ardor de estómago episódicos el documento EP 138 describe las composiciones orales que contienen cimetidina y gel cosecado de carbonato - hidróxido de magnesio para tratar úlcera duodenal, gástrica, recurrente y de estómago, y esofagitis de reflujo. El documento EP describe las composiciones efervescentes que contienen cimetidina y bicarbonato de sodio para tratar úlceras duodenales y gástricas. El EP describe las composiciones que contienen cimetidina, gel de hidróxido de aluminio, e hidróxido de magnesio, para tratar ulceración duodenal, gástrica, recurrente y de estómago, y esofagitis de reflujo. El documento EP describen composiciones que contienen cimetidina, gel de hidróxido de aluminio e hidróxido de aluminio, para tratar ulceración duodenal, gástrica, recurrente y de estómago, y esofagitis de reflujo. El antiácido se describe por proporcionar alivio rápido de los síntomas de exceso de acidez de estómago neutralizándole ácido y la cimetidina se describe por llevar alivio más sostenido en la inhibición de la secreción de ácido. El documento WO 92/002 describe la coadminsitración de antagonistas de H 2 con antiácidos para tratar trastornos gástricos tales como hiperacidez. El documento WO 93/12779 describe las composiciones de antagonistas de H 2 con antiácidos para tratar trastornos gástricos tales como hiperacidez. El documento EP 0 72 describe las composiciones de famotidina con antiácidos para tratar aflicción gastrointestinal. Los solicitantes han encontrado ahora que la administración a un paciente de una composición que comprende un antagonista de H 2 y antiácido, después de un episodio que induce ardor de estómago tal como un consumo por ele paciente de un alimento o bebida que induce ardor de estómago, pero antes de desarrollar ardor de estómago, es un medio eficaz para prevenir ardor de estómago o reducir la frecuencia y gravedad de ardor de estómago postprnadial. Los solicitantes han encontrado que las composiciones que comprenden mg de famotidina y 21 meq de de capacidad neutralizante de ácido del antiácido son eficaces para prevenir y tratar los síntomas de ardor de estómago. Sumario de la invención La invención incluye un tratamiento para prevenir episodios de ardor de estómago en un paciente con riesgo de desarrollar ardor de estómago, que comprende la administración a un paciente, después del episodio que induce ardor de estómago pero antes de desarrollar ardor de estómago, de una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de famotidina y una cantidad de antiácido que tiene 21 meq de capacidad neutralizadora de ácido (ANC). La invención es también una composición que comprende mg de famotidina y una cantidad de antiácido de 21 meq de AND. La invención también es un tratamiento para los síntomas de ardor de estómago en un paciente que comprende la administración al paciente de una cantidad eficaz de una composición que comprende mg de famotidina y una cantidad de antiácido de 21 meq de ANC. Descripción detallada de la invención 4 0 La invención incluye tratamientos para prevenir, reducir la frecuencia y gravedad de, evitar los síntomas asociados a, y reducir el riesgo de episodios de ardor de estómago en un paciente con riesgo de desarrollar ardor de estómago, que comprende la administración al paciente, después del episodio que induce ardor de estómago pero antes de desarrollar ardor de estómago, de una composición que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de famotidina y una cantidad de antiácido que tiene 21 meq de ANC. Estos tratamientos son eficaces para prevenir los síntomas relacionados con el ardor de estómago como indigestión de ácidos y estómago agrio. En una clase de tratamientos, el episodio que induce ardor de estómago es ingestión de una comida que estimula la secreción de ácido gástrico. El antagonista de H 2 es famotidina. La cantidad de antiácido tiene 21 de ANC. La cantidad de famotidina es mg. La invención también incluye un tratamiento para los síntomas de ardor de estómago en un paciente que comprende la administración al paciente de una cantidad farmacéuticamente eficaz de una composición que comprende mg de famotidina y una cantidad de antiácido que tiene 21 meq de ANC. La invención también incluye composiciones que comprenden mg de famotidina y una cantidad de antiácido que tiene 21 meq de ANC. La composición está en la forma de un comprimido masticable, la cantidad de famotidina es mg, y la cantidad de antiácido es 21 meq de ANC. 6 Las composiciones están en la forma de un comprimido administrado después del episodio que induce ardor de estómago, muestran una aparición más rápida de alivio que los antagonistas de H 2 solos, y una mayor duración de alivio que el antiácido. La duración de la acción de antagonista de H 2 es al menos igual que una cantidad comparable de antagonista de H 2 administrada sin antiácido. El término prevención de los episodios de ardor de estómago significa síntomas de exclusión, o reducción de la gravedad de los síntomas, asociados al ardor de estómago en pacientes susceptibles de ardor de estómago después de la ingestión de un alimento o bebida que induce ardor de estómago. 3

4 ES T3 El término exclusión de síntomas significa que hace la experiencia de los síntomas imposible o ampliamente ineficaces eliminando las condiciones necesarias para ellos El término reducción de la frecuencia y gravedad de ardor de estómago postprandial significa que reduce sustancialmente el grado de dolor asociado a síntomas de ardor de estómago que se producirían de manera ordinaria en pacientes susceptibles de ardor de estómago después de la ingestión de un alimento o bebida que induce ardor de estómago. El término reducción del riesgo de episodios de ardor de estómago significa que reduce sustancialmente la tendencia de los pacientes susceptibles al ardor de estómago, después de la ingestión de un alimento o bebida que induce ardor de estómago, para experimentar los síntomas asociados a ardor de estómago después de la ingestión de un alimento o bebida que induce ardor de estómago. El término episodio de inducción de ardor de estómago incluye la experiencia por el paciente asociada a la estimulación de secreción de ácido gástrico y desarrollo de síntomas de ardor de estómago, tal como estrés o ingestión de de una comida que estimula la secreción de ácido gástrico. El término alimento o bebida que induce ardor de estómago incluye alimentos y bebidas asociadas comúnmente a ardor de estómago en pacientes susceptibles a episodios de ardor de estómago inducidos por alimento o bebida, por ejemplo tomates, vino tinto, zumo de cítricos, etc. Para los propósitos de descripción de la invención el término comida de aquí en adelante se ha de entender que significa alimento y/o bebida que induce ardor de estómago. El grado de dolor de ardor de estómago asociado a la ingestión de tales alimentos individuales y con tipos de alimentos. De este modo, algunos individuos pueden ser más sensibles a ciertos alimentos que inducen ardor de estómago que otros individuos. Sin embargo, a tendencia para un individuo dado a la experiencia de ardor de estómago en respuesta a la ingestión de un alimento o bebida particular es predecible y el individuo es capaz de determinar, antes de la ingestión, qué alimento o bebida inducirá síntomas de ardor de estómago. Un paciente susceptible a sufrir episodios de ardor de estómago después de la ingestión de alimento o bebida que induce ardor de estómago significa cualquier paciente que experimenta ordinariamente síntomas de ardor de estómago provocados por la ingestión de alimento o bebida que induce ardor de estómago. Los antiácidos adecuados para la presente invención son hidróxido de magnesio combinado con carbonato de calcio. El antagonista de H 2 adecuado para los tratamientos de la invención para prevenir ardor de estómago es la famotidina. Una cantidad adecuada de famotidina es mg. En las composiciones de la invención, una cantidad de aminoácido de 21 meq de ANC proporciona prevención y alivio terapéutico inmediato necesario para la prevención y tratamiento eficaz de síntomas de ardor de estómago. Los antiácidos tienen valores de ANC teóricos conocidos (por ejemplo, el ANC del carbonato de calcio es 0,0 meq/mg, y de hidróxido de magnesio es 0,343 meq/mg - véase la Farmacopea de Estados Unidos USP 23 NF 18, página 1732 que describe un ensayo para medir la capacidad de neutralización de ácido de las sustancias de ensayo), y la determinación de la cantidad de un antiácido especificado requerida para proporcionar un ANC especificado que se puede hacer fácilmente por una persona experta en la técnica. Las composiciones también pueden contener vehículos farmacéuticamente aceptables. Las composiciones se formulan para administración oral en forma sólida, como comprimidos masticables. De este modo las combinaciones se pueden formular mediante mezcla con vehículos farmacéuticamente aceptables que contienen adicionalmente, según se desee, adyuvantes farmacéuticamente aceptables que incluyen espesantes, conservantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes y edulcorantes, por ejemplo, ciclamato y sacarina. Las formulaciones en polvo se pueden preparar mediante la mezcla en seco de ingredientes de temperatura y humedad controlada que usa equipo convencional. Las composiciones están en la forma de comprimidos masticables que se disgregan rápidamente en la boca cuando se mastican. Tales comprimidos se pueden preparar mediante tecnología conocida en la técnica, incluyendo, por ejemplo, los procedimientos para preparar comprimidos con capas de barrera, tales como los descritos en la publicación de patente europea Nº Tal tecnología es eficaz para enmascarar el sabor amargo asociado a antagonistas de H 2. En el ejemplo mostrado más adelante, se prepararon los comprimidos que comprenden famotidina y antiácido, y las cantidades de ingredientes inactivos tales como aglutinantes, por ejemplo, dextratos y almidón pergelatinizado., aromas, lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, colorantes, por ejemplo, óxido férrico rojo, adulcorante, por ejemplo, azúcar de pastelero, excipiente de granulación, por ejemplo, lactosa hídrica e hidroxi metil celulosa, revestimiento de partículas tal como celulosa acetato e hidroxi propil celulosa, y agentes humectantes, por ejemplo lauril sulfato sódico suficiente para preparar un comprimido farmacéuticamente aceptable para la distribución de famotidina y antiácido activos. 4

5 ES T3 Ejemplo 1 1 Un comprimido masticable que incluye mg de famotidina, 800 mg de carbonato de calcio y 16 mg de hidróxido de magnesio (dichas cantidades de carbonato cálcico e hidróxido de magnesio proporcionan 21 meq de ANC) se preparó de la manera siguiente. Se preparó una rotorgranulación de famotidina sin revestir mediante la mezcla en seco de famotidina con diversos excipientes de granulación de acuerdo con el procedimiento esquematizado en la publicación de patente europea Nº Se mezcló un intermedio de granulación de famotidina rotorgranulado y revestido con una calidad directamente compresible de carbonato de calcio (DESTAB 9S, disponible de Particle Dynamics) y polvo de hidróxido de magnesio directamente compresible de, dextratos, granulación de azúcar de pastelero, color, aromas, y después se mezcló. Después se añadió estearato de magnesio al mezclador para formar la mezcla final. La mezcla lubricada se comprimió en comprimidos de una sola capa, de color rosa pálido redondas en una herramienta apropiada. La siguiente tabla enumera los ingredientes y cantidades específicas que se usaron para preparar, de acuerdo con el procedimiento anterior, una composición farmacéutica que comprende famotidina y antiácido. mg/comprimido % seco mg/comprimido 2 3 Azúcar de pastelero 136,70 Dextratos 00,00 Famotidina revestida 86, Granulación Famotidina 11,7,00 Excipientes 76,4 Pipermín 11,00 Crema internacional N y A 2,0 Hidróxido de magnesio 168, Polvo DC Rosa Colorante 27,70 Carbonato de calcio (DESTAB 9S, Particle Dynamics) 842, Estearato de magnesio,1 Peso de comprimido total 1780,00 mg 4 Ejemplo comparativo 2 Se sigue el procedimiento del ejemplo 1, usando 3 mg de hidróxido de magnesio y 10 mg de carbonato de calcio, para proporcionar un comprimido masticable de famotidina/antiácido que tiene 42 de ANC. 0 Ejemplo comparativo 3 Se prepara un comprimido no masticable que tiene la siguiente composición: mg 6 Famotidina,0 Hidróxido de magnesio 16,0 Carbonato de calcio 800,0 Estearato de magnesio,0 Almidón pregelatinizado,0 Carboximetilcelulosa 0,0 Se mezclan y se granulan famotidina, hidróxido de magnesio, carbonato de calcio, carboximetil celulosa, y parte del almidón. Se tamiza la granulación resultante, se seca y se mezcla con el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio. La granulación resultante se comprime después en comprimidos.

6 ES T3 Ejemplo comparativo 4 Se prepara un comprimido no masticable que tiene la siguiente composición: mg 1 Granulación de famotidina revestida 86,4 Hidróxido de magnesio 16,0 Carbonato de calcio 800,0 Estearato de magnesio,0 Almidón pregelatinizado,0 Carboximetilcelulosa 0,0 Se mezclan y se granulan granulación de famotidina revestida (usada en el ejemplo 1), hidróxido de magnesio, carbonato de calcio, carboximetil celulosa, y parte del almidón. Se tamiza la granulación resultante, se seca y se mezcla con el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio. La granulación resultante se comprime después en comprimidos. Ejemplo comparativo 2 3 Se prepara un comprimido no masticable que tiene la siguiente composición: mg Famotidina,0 Hidróxido de magnesio 3,0 Carbonato de calcio 10,0 Estearato de magnesio,0 Almidón pregelatinizado,0 Carboximetilcelulosa 0,0 Se mezclan y se granulan famotidina, hidróxido de magnesio, carbonato de calcio, carboximetil celulosa, y parte del almidón. Se tamiza la granulación resultante, se seca y se mezcla con el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio. La granulación resultante se comprime después en comprimidos. Ejemplo 6 4 A pacientes adultos varones y mujeres que tienen un historial de ardor de estómago, indigestión de ácido, o estómago agrio/indispuesto se les proporciona una comida de chile y vino de Burdeos. Los comprimidos preparados de acuerdo con el ejemplo 1 se administran a los pacientes después del consumo de la comida pero antes de desarrollar los síntomas de ardor de estómago, disminuyendo la posibilidad de ardor de estómago. 0 Ejemplo 7 A pacientes adultos varones y mujeres que tienen un historial de ardor de estómago, indigestión de ácido, o estómago agrio/indispuesto se les proporciona una comida de chile y vino de Burdeos. Los comprimidos preparados de acuerdo con el ejemplo 1 se administran a los pacientes después de desarrollar síntomas de ardor de estómago inducido por la comida, aliviando el dolor asociado al ardor de estómago. 6 6

7 ES T3 REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica masticable de una sola capa que comprende mg de famotidina, 800 mg de carbonato de calcio y 16 mg de hidróxido de magnesio, donde la famotidina se ha granulado en un rotor y revestido