Tratamiento del Mesotelioma Pleural con Hipertermia y Quimioterapia Intrapleural

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1 Tratamiento del Mesotelioma Pleural con Hipertermia y Quimioterapia Intrapleural Luis Manuel Domínguez Parra 1, Edgardo Jiménez Fuentes 2 y Alejandro E. Padilla Rosciano 3 1 Jefe del Servicio de Cirugía de Tórax y Neumología, Instituto Nacional de Cancerología, México D.F. 2 Médico Adscrito del Servicio de Cirugía de Tórax y Neumología, Instituto Nacional de Cancerología, México D.F. 3 Médico Adscrito a la Subdirección de Cirugía, Instituto Nacional de Cancerología, México D.F. Resumen EL MESOTELIOMA PLEURAL MALIGNO es una enfermedad rara usualmente causada por la exposición a asbestos. Las opciones de tratamiento para el mesotelioma maligno pleural incluyen quimioterapia, radioterapia y cirugía, junto con las combinaciones de estos tratamientos. No ha sido establecido un estándar de tratamiento para el mesotelioma pleural maligno; sin embargo, algunos grupos han desarrollado abordajes multidisciplinarios como lo es el tratamiento con neumonectomía extrapleural, o pleurectomía decorticación, seguido de quimioterapia intrapleural e hipertemia. Palabras Clave: Mesotelioma, Quimioterapia intracavitaria, Hipertermia Abstract The malignant pleural mesotelioma is a rare disease usually caused by the expusure to asbestos. The options of treatment for malignant pleural mesothelioma include chemotherapy, radiotherapy and surger y, and the combinations between them. No standard approach has been established in the treatment of malignant pleural mesothelioma, however, several groups have developed multimodality approaches that involve extrapleural pneumonectomy, pleurectomy decortication, followed by intrapleural chemotherapy and hyperthermia. Key words: Mesothelioma, Intrapleural chemotherapy and Hyperthermia Correspondencia: Dr. Luis Manuel Domínguez Parra Jefe del Servicio de Cirugía de Tórax y Neumología San Fernando 22, Col. Sección XVI. Tlalpan, México DF, CP

2 Tratamiento del Mesotelioma Pleural con Hipertermia y Quimioterapia Intrapleural El mesotelioma pleural maligno es una enfermedad rara usualmente causada por la exposición a asbestos (Fig. 1). Aunque en la gran mayoría de los países tienen estricta reglamentación en cuanto al uso de asbestos, debido a larga latencia entre la exposición y la aparición de la enfermedad, el número de pacientes con este padecimiento tenderá a incrementarse en las siguientes décadas (1). Las opciones de tratamiento para el mesotelioma maligno pleural incluyen quimioterapia, radioterapia y cirugía, junto con las combinaciones de estos tratamientos. Aunque el mesotelioma maligno pleural puede dar metástasis a distancia, es predominante su enfermedad locorregional, y gran parte de la morbilidad es secundaria a la diseminación locorregional. Las resecciones quirúrgicas para resecar el mesotelioma maligno pleural incluyen la neumonectomía extrapleural, la decorticación con pleurectomía (Fig. 2). La neumonectomía extrapleural involucra la resección en bloque de la pleura, el pulmón, hemidiafragma y pericardio ipsilateral. La decorticación con pleurectomía se realiza resecando la enfermedad pleural y conservando el pulmón. No existe un abordaje estándar actualmente pero algunos grupos han desarrollado algunos abordajes multidisciplinarios que involucran cirugía, seguido de quimioterapia adyuvante, radioterapia o ambas. (2-4). Figura 1 y 2 Figura 1. Implantes de mesotelioma pleural maligno. Figura 2. Neumonectomía extrapleural. Se ha investigado por Baldini y colaboradores el patrón de recurrencia en pacientes tratados de manera multidisciplinaria, que consiste en la realización de neumonectomía extrapleural, quimioterapia adyuvante y radioterapia. (5). En su análisis de 46 pacientes sometidos a este tratamiento trimodal, 25 pacientes (54%) presentaron recurrencia. Solamente 2 de los 25 pacientes (8%) tenían recurrencia a distancia, (92%) 23 pacientes presentaron recurrencia locorregional, al hemotórax ipsilateral (35%), al hemotórax contralateral (17%) y al abdomen (26%). En los estudios realizados por Sugarbaker, el involucro microscópico tumoral en el margen quirúrgico impacta directamente en la sobrevida, lo que apoya la necesidad de obtener un adecuado control locorregional (4). Se reportan sobrevidas de 2 y 5 años con márgenes quirúrgicos negativos de 44% y 25% respectivamente, comparados con el 33% y 9% para aquellos pacientes con márgenes quirúrgicos positivos (p=0.02) La quimioterapia intracavitaria ha sido estudiada en otras neoplasias abdominales como otro método de control de la enfermedad locorregional. En pacientes con cáncer de ovario, Albert y colaboradores demostraron una mejoría en sobrevida y reducción de la toxicidad al administrar cisplatino intraperitoneal en comparación con la administración intravenosa de cisplatino (6,7). Sugarbaker ha investigado el uso de quimioterapia intracavitaria con hipertermia en diferentes neoplasias gastrointestinales. Sugarbaker puntualiza que una adecuada citorreducción y la administración intraoperatoria de hipertermia y quimioterapia logran el efecto máximo citotóxico. El objetivo primordial de este tipo de abordaje es el lograr altos niveles de quimioterapia, de manera local, en el sitio de la enfermedad (7-11). Con la administración intracavitaria, los agentes quimioterapéuticos entran en las células tumorales directamente por difusión, los cuales minimizan los efectos tóxicos asociados con la administración intravenosa sistémica. La profundidad de penetración de la molécula de quimioterapia es limitada a algunos milímetros de la superficie a la cavidad (12). El cisplatino se puede unir de manera covalente a varias macromoléculas, incluyendo el DNA, el cual 144

3 parece ser su blanco citotóxico. (13). El cisplatino muestra un beneficio en el tratamiento del mesotelioma maligno pleural y es usado en combinación con otras drogas (14-17). El uso intraperitoneal ha sido investigado por Howell (18) y Ozols (19), donde muestran que la concentración de cisplatino en la cavidad peritoneal es 50 veces mayor comparada a la concentración intravenosa del cisplatino. El efecto de la hipertermia en la biología celular es demostrado porque el calor aumenta la permeabilidad celular, altera el metabolismo celular, y mejora el transporte de drogas transmembranal. En estudios con animales, el flujo sanguíneo de los tejidos hipertérmicos es aumentado 2.2 veces, lo que significa un aumento en la concentración de fármaco intracelular (21). El tiosulfato de sodio es un agente neutralizante con la habilidad de proteger las células y reducir la nefrotoxicidad del cisplatino (23). Este agente ha demostrado experimentalmente un efecto protector a los efectos tóxicos del cisplatino, ha sido utilizado de manera concomitante con el cisplatino, tanto intracavitario como de manera sistémica y producir el efecto protector contra la nefrotoxicidad. (24-25). Han sido documentados varios estudios de la seguridad del cisplatino intrapleural después de la decorticación y pleurectomía en el tratamiento del mesotelioma maligno pleural. (2, 24, 26-30). Rusch en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center reportó la administración de cisplatino intrapleural 100 mg/m 2 y mitomicina 8 mg/m 2. De 36 pacientes solo 1 murió y 2 presentaron toxicidad grado 4. La mediana de sobrevida fue de 17 meses, con la presencia de recurrencia locorregional como la causa más común de muerte. En un estudio prospectivo Sugarbaker, en el Brigham and Women s Hospital, Dana Farber Cancer Institute, 44 pacientes con mesotelioma maligno pleural fueron candidatos a la realización de decorticación y pleurectomía, seguido de 1 hora de administración de cisplatino con dosis escaladas (50, 100, 150, 175, 200, 225, y 250 mg/m 2 a 42 C y posterior administración intravenosa de tiosulfato de sodio (16 g/m 2 durante 6 horas). Una dosis baja de cisplatino y la histología no epitelial fueron factores pronósticos independientes de pobre sobrevida. Veinte pacientes con tumores epiteliales que recibieron altas dosis de cisplatino tuvieron una mediana de sobrevida de 26 meses. (20). Existen algunos reportes de quimioterapia intracavitaria después de la neumonectomía extrapleural. Ratto y colaboradores reportan una serie de 10 pacientes, 6 de ellos sometidos a decorticación y pleurectomía, 4 a neumonectomía extrapleural con una perfusión de cisplatino durante 60 minutos, 100 mg/m 2 bajo condiciones de normotermia e hipertermia. Los niveles locales de hipertermia fueron mayores para la perfusión hipertérmica, comparados a la perfusión normotérmica (31). Rice y colaboradores reportaron 10 pacientes con mesotelioma pleural a quienes se les realizó neumonectomía extrapleural seguidos 1 a 2 semanas después de cisplatino intrapleural (100 mg), sin presentar complicaciones y con buena tolerancia a la quimioterapia intraperitoneal (32). Van Ruth reporta una serie de 22 pacientes con mesotelioma pleural sometidos a neumonectomía extrapleural, o pleurectomía y decorticación, con posterior perfusión hipertérmica de cisplatino 80 mg/m 2, y doxorrubicina. Encontrando tasas de complicaciones comparables en los 2 grupos de cirugía, con mediana de sobrevida de 11 meses (34). En el Hospital de Tokio Metropolitan Komagome (33), se analizaron 11 pacientes con mesotelioma pleural maligno, el tratamiento consistió en administrar termo-radioterapia semanal con quimioterapia intracavitaria. La hipertermia se aplicó una vez por semana durante 60 minutos. La radioterapia se aplicaba el mismo día de la hipertermia y antes de la quimioterapia e hipertermia, con acelerador lineal 10 MV, la mediana de dosis administrada fue de 6.5 Gy y por fracción 1-2 Gy. La quimioterapia administrada fue cisplatino a 50 mg/m 2 y carboplatino mg/m 2 ; se obtuvieron 27.3% de respuestas parciales, 54.5% de enfermedad estable, la mediana de sobrevida fue de 27.1 meses. 145

4 Tratamiento del Mesotelioma Pleural con Hipertermia y Quimioterapia Intrapleural La neumonectomía extrapleural con perfusión intracavitaria de cisplatino con hipertermia en el Brigham and Women s/dana Farber Cancer Institute, estudio fase I, con un total de 50 pacientes, se utilizó tiosulfato de sodio intravenoso como agente citoprotector durante la perfusión. Los pacientes se trataron con dosis escaladas de cisplatino para determina la dosis máxima tolerada. El máximo de dosis tolerada de cisplatino fue determinada a 250 mg/m 2. La mediana de estadía hospitalaria fue de 9 días, la tasa de mortalidad fue de 3.8%. La morbilidad fue de 60% incluyendo trombosis venosa profunda, insuficiencia del parche diafragmático (35). La decorticación con pleurectomía con perfusión intracavitaria de cisplatino con hipertermia en el Brigham and Women s/dana Farber Cancer Institute, estudio fase I, se reportaron 44 pacientes, y a diferencia del estudio fase I con neumonectomía extrapleural, la aplicación intravenosa del tiosulfato de sodio fue después de la perfusión del cisplatino. Los pacientes sometidos a este procedimiento presentaban un peor estado funcional, debido a esto no fueron candidatos al procedimiento de neumonectomía extrapleural, y la mayor contraindicación para la realización de este procedimiento fue la pobre reserva cardiopulmonar, de tal manera que a estos pacientes se les ofrece la decorticación con pleurectomía con perfusión intracavitaria con cisplatino e hipertermia. Los pacientes fueron tratados con dosis escaladas de cisplatino y la máxima dosis tolerada fue de 225 mg/m 2. La mediana de estadía hospitalaria fue de 11 días. Las complicaciones observadas en este grupo de estudio fueron muerte, fibrilación auricular, trombosis venosa profunda, insuficiencia del parche diafragmático, quilotórax, síndrome de distress respiratorio, íleo, embolia pulmonar. La tasa de mortalidad fue de 11%, y de esta la mayor fue para el grupo mayor de 69 años con una tasa de mortalidad de 12.5% vs 8.3% a la del grupo menor a 69 años (35). La técnica del procedimiento de resección con la perfusión de cisplatino intracavitario e hipertermia consiste en: los pacientes son sometidos al proceso resectivo a considerar indicativo (neumonectomía o decorticación y pleurectomía) con intento curativo a través de una toracotomía postero-lateral extendida. Los pacientes están libres de enfermedad macroscópica al final del proceso resectivo. Después que la resección se ha completado un tubo de pleurostomía 28 Fr se coloca como dispositivo de entrada y un tubo de 36 Fr se utiliza como dispositivo de salida. Estos tubos son colocados a un circuito de perfusión cardiopulmonar. La solución de quimioterapia es circulada a 42 C durante 60 minutos. El volumen de perfusión es ajustado para mantener lleno el hemotórax perfundido, lo cuál maximiza la superficie de contacto. Al término de la perfusión de 60 minutos, se administra una infusión por bolo de tiosulfato de sodio durante 10 minutos seguida por una infusión continua de 6 horas (16 g/m 2 durante 6 horas) (35). Referencias 1. Pistloesi M, Rusthoven J. Malignant pleural mesotelioma: Update, current managment, and newer therapeutic strategies. Chest 2004; 126: Pass H., Temeck B, Kranda K, Thomas G, RussoA, Smith, et al. Phase III randomized trial of surgery with or without intraoperative photodynamic therapy and postoperative immunochemotherapy for malignant pleural mesothelioma. Ann Surg Oncol 1997; 4: Rusch V, Saltz L, Venkatraman E, Ginsberg R, Mc. Cormack P, Burt M, et al. A phase II trial pleurectomy/decortication followed by intrapleural and systemic chemotherapy for malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 1994; 23: Sugarbaker D, Flores R, Jaktlisch M, Richards W, Strauss G, Corson J, et al. Resection margins, extrapleural status, and cell type determine postoperative long term survival in trimodality therapy of malignant pleural mesothelioma: results in 183 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 1999; 117: Baldini E, Recht A, Strauss G, De Camp M, Swanson S, Liptay MJ, et al. Patterns of failure after trimodality therapy for malignant pleural mesothelioma. Ann Thorac Surg 1997; 63: Alberts D, Liu P, Hannigan E, O Toole R, Williams S, Young J, et al. Intraperitoneal cisplatin plus intravenous cyclophosphamide versus intravenous cisplatin plus intravenous cyclophosphamide for stage III ovarian cancer. N Engl J Med 1996 ;335:

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