Enfermedades pleurales malignas

Transcripción

1 ACTUALIZACIÓN Introducción La patología tumoral de la pleura puede ser debida tanto a tumores primarios de la misma (mesotelioma pleural) como a la diseminación metastásica de otras neoplasias, expresándose habitualmente como derrame pleural con características de exudado. El derrame pleural neoplásico constituye la causa más frecuente de derrame pleural exudativo en los países desarrollados, debido fundamentalmente a metástasis pleurales de otros tumores. Mesotelioma pleural maligno Concepto Enfermedades pleurales malignas El mesotelioma pleural maligno (MPM) se origina en las células mesoteliales de la pleura. Se trata de un tumor relacionado con la exposición a las fibras de asbesto, con un período de latencia en torno a los años desde la exposición inicial hasta la expresión del tumor. Es más frecuente en hombres de años. Etiopatogenia B. Díaz García, A. de Pablo Gafas, R. Laporta Hernández y C. López García-Gallo Servicio de Neumología. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid. En el 80% de los casos existe un antecedente de exposición al asbesto 1-3. Existen dos grandes familias de asbesto: las serpentinas, representadas por el crisotilo, y los anfiboles, que agrupan a la crocidolita, amosita, tremolita, antofilita y actinolita. La crocidolita y la amosita son los que poseen mayor capacidad para desarrollar mesotelioma y el crisotilo el que menos. El asbesto o amianto es un mineral que se emplea en la industria de la construcción (fibrocemento, materiales aislantes), en la fabricación de frenos de automóviles y en los astilleros. El riesgo de desarrollar mesotelioma está relacionado con la densidad del polvo de asbesto, la duración de la expo- PUNTOS CLAVE Mesotelioma pleural maligno (MPM) Etiopatogenia. El MPM es un tumor que se origina en las células mesoteliales de la pleura y que está claramente relacionado con la exposición al asbesto. Clínica. La disnea progresiva y el dolor torácico son los síntomas más frecuentes de presentación. Historia natural. El pronóstico es sombrío, siendo la principal causa de muerte la insuficiencia respiratoria. Diagnóstico. El análisis del líquido pleural con marcadores inmunohistoquímicos permite realizar el diagnóstico en algunas ocasiones, pero el diagnóstico de certeza sólo se puede establecer con el análisis histopatológico de la biopsia pleural. Tratamiento. No hay un tratamiento curativo para este tumor. La terapia multimodal en pacientes en estadios precoces de la enfermedad y el uso combinado de pemetrexed y cisplatino son las únicas terapias capaces de prolongar la supervivencia de estos pacientes. Derrame pleural maligno (DPM) Concepto. Se entiende como DPM aquel derrame en el que se demuestra la presencia de células tumorales en el líquido o tejido pleural. Etiopatogenia. El carcinoma broncogénico es el tumor que más frecuentemente causa DPM. El tipo histológico predominante es el adenocarcinoma. Diagnóstico. Un DPM sólo puede ser diagnosticado demostrando la presencia de células malignas en el líquido pleural o en el tejido pleural. La técnica que ofrece mayor rentabilidad en el diagnóstico es la biopsia pleural obtenida con toracoscopia. Tratamiento. Va dirigido al alivio sintomático del paciente y a prevenir la recurrencia del derrame mediante la evacuación del líquido y posterior pleurodesis química. Medicine. 2006;9(67):

2 ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (V) sición y el tiempo transcurrido desde la primera exposición 4. Son las fibras más largas y con un diámetro inferior a 3µ las que alcanzan la pleura provocando la irritación de la misma, daño cromosómico y alteraciones en el ADN que promueven el desarrollo del tumor 5. Se conocen tres fuentes de exposición al asbesto: a) ocupacional: es la más frecuente y se produce en los trabajadores que manipulan el asbesto; b) doméstica: en los familiares de los trabajadores del asbesto que llevan incorporadas fibras de este material en sus ropas de trabajo y c) ambiental: en lugares próximos a las minas de explotación del amianto 6. La exposición al asbesto actúa sinérgicamente con el humo del tabaco, incrementando el riesgo de desarrollar cáncer de pulmón. Existen estudios que sugieren la posible relación entre la exposición a radiaciones ionizantes y el riesgo de desarrollar mesotelioma 7, aunque sin plena confirmación 8. Otros trabajos han documentado la presencia de ácido nucleico del virus SV-40 en algunos casos de MPM, pero su papel permanece poco claro y aún por demostrar 9. La mayoría de los MPM muestran alteraciones cromosómicas en los análisis citogenéticos, siendo la más frecuente la pérdida del cromosoma Manifestaciones clínicas La clínica más habitual es la disnea progresiva y el dolor torácico no pleurítico. Cuando el tumor progresa pueden aparecer otro tipo de manifestaciones sistémicas tales como fiebre, pérdida de peso, malestar general y debilidad. Los signos exploratorios más frecuentes corresponden a los hallados en un derrame pleural. La mayoría de los pacientes suelen manifestar síntomas varios meses antes del diagnóstico. Historia natural El pronóstico del MPM es sombrío, con una supervivencia media de 6-10 meses, dependiendo del estadio del tumor (tabla 1) y de su forma de presentación 10. La supervivencia a los 5 años no suele superar el 5%. Conforme el tumor progresa rodea y atrapa al pulmón subyacente, conduciendo a la insuficiencia respiratoria, que es la principal causa de muerte en estos pacientes. Son factores de peor pronóstico: el sexo masculino, la edad superior a 65 años, el estadio avanzado, status performance igual o superior a 1, el tipo histológico sarcomatoso, el dolor torácico, la pérdida de peso y las alteraciones sanguíneas (trombocitosis, anemia, leucocitosis) 11. Complicaciones Al tener un crecimiento locorregional es frecuente que el MPM en su evolución invada los órganos mediastínicos vecinos con la consiguiente sintomatología. TABLA 1 Clasificación TNM para el estadiaje del mesotelioma pleural maligno* TNM TX T0 T1 T1a T2 T3 T4 NX N0 N1 N2 N3 T1b El MPM metastatiza muy tardíamente, y cuando lo hace suele ser en nódulos linfáticos mediastínicos y supraclaviculares, hueso, hígado, pulmón y glándula suprarrenal 12. Aunque infrecuentemente, este tumor puede manifestarse como un síndrome paraneoplásico (tromboflebitis migratoria, trombocitosis, anemia hemolítica, hipoglucemia e hipercalcemia) 12. Diagnóstico Afectación Tumor primario que no puede ser valorado No evidencia de tumor primario Tumor limitado a la pleura parietal, mediastínica o diafragmática homolateral, sin afectación de la pleura visceral Tumor que afecta a la pleura parietal, mediastínica o diafragmática homolateral, con afectación focal de la pleura visceral Tumor que afecta a cualquiera de las pleuras homolaterales con alguno de los siguientes: tumor confluente de la pleura visceral, invasión del diafragma o del pulmón Tumor que afecta a cualquiera de las pleuras homolaterales con invasión de alguno de los siguientes: fascia endotorácica, grasa mediastínica, tejidos blandos de la pared torácica o pericardio no transmural Tumor que afecta a cualquiera de las pleuras homolaterales con alguno de los siguientes: invasión difusa de los tejidos blandos de la pared torácica, invasión de las costillas, invasión del peritoneo, invasión de órganos mediastínicos, extensión directa a pleura contralateral, invasión de la médula espinal, extensión a la superficie interna del pericardio y/o miocardio, invasión del plexo braquial o derrame pericárdico maligno Nódulos linfáticos regionales que no pueden ser valorados No metástasis en nódulos linfáticos regionales Metástasis en nódulos linfáticos hiliares o broncopulmonares homolaterales Metástasis en nódulos linfáticos subcarinales o mediastínicos homolaterales Metástasis en nódulos linfáticos mediastínicos contralaterales o en la cadena mamaria interna o en los nódulos supraclaviculares Metástasis a distancia que no pueden ser valoradas No metástasis a distancia Metástasis a distancia presentes Mx M0 M1 Estadios Estadio I: T1a N0 M0 (IA), T1b N0 M0 (IB) Estadio II: T2 N0 M0 Estadio III: T3 cualquier N M0, cualquier T N1 M0, cualquier T N2 M0 Estadio IV: T4 cualquier N M0, cualquier T N3 M0, cualquier T cualquier N M1 *Criterios de la American Joint Committee on Cancer (AJCC), Es un tumor difícil de diagnosticar y que precisa de técnicas complejas. Técnicas de imagen En la radiografía de tórax el hallazgo más frecuente es el derrame pleural unilateral; ocasionalmente se ve una masa de base pleural. En fases avanzadas de la enfermedad se puede observar un engrosamiento pleural difuso que envuelve y atrapa el pulmón condicionando la pérdida de volumen de ese pulmón y la desviación del mediastino hacia el lado afecto. La tomografía computarizada (TC) de tórax (fig. 1) puede ayudar a diferenciar el MPM de otros procesos benignos de 4310 Medicine. 2006;9(67):

3 ENFERMEDADES PLEURALES MALIGNAS TABLA 2 Marcadores inmunológicos de utilidad en el diagnóstico diferencial entre mesotelioma maligno y adenocarcinoma Fig. 1: Tomografía computarizada de tórax, donde se observa un derrame pleural derecho y engrosamiento pleural. Mesotelioma maligno. la pleura. Es una técnica sensible para demostrar invasión de estructuras mediastínicas por el tumor; sin embargo, la seguridad para la detección de nódulos linfáticos mediastínicos tumorales es escasa 13. La resonancia magnética (RM) de tórax es más sensible que la TC para detectar la invasión de la pared torácica, de la fascia endotorácica y del diafragma 14. La tomografía por emisión de positrones (PET) ayuda a distinguir procesos pleurales benignos de otros malignos y permite localizar metástasis en otros órganos 15. Análisis citológico El líquido pleural obtenido con toracentesis presenta características de exudado. Los marcadores inmunohistoquímicos permiten alcanzar el diagnóstico en algunos casos, demostrándose como más rentables la calretinina, el antígeno del tumor 1 de Wilms (WT1) y el antígeno epitelial de membrana (EMA) 8. Análisis histopatológico La citología del líquido pleural ofrece una sensibilidad en torno al 26% para el diagnóstico de MPM. Por este motivo, en la mayoría de las ocasiones se debe recurrir a la biopsia pleural mediante biopsia cerrada con aguja o toracoscopia. La toracoscopia permite realizar las biopsias en los lugares de mayor afectación y ofrece una rentabilidad diagnóstica del 98% por lo que, unido a su baja mortalidad y morbilidad, se considera la técnica de elección para la biopsia pleural ante la sospecha de MPM 16. Histopatológicamente existen tres variedades de MPM: epitelial (50%), sarcomatosa (20%) y mixta (30%), siendo la variante epitelial la que ofrece un mejor pronóstico. Se emplean múltiples marcadores inmunohistoquímicos para el diagnóstico, aunque ninguno permite un diagnóstico de seguridad, por lo que la estrategia a seguir consiste en emplear una combinación de ellos, siendo la calretinina, la citoqueratina 5/6 y el WT1 los marcadores con mayor valor predictivo positivo para MPM y antígeno carcinoembrionario (CEA), MOC-31, Ber-EP4, BG-8 y B72.3 los marcadores con mejor valor predictivo negativo 17. La microscopía electrónica es útil para diferenciar el MPM del adenocarcinoma. Marcadores séricos La proteína relacionada con la mesotelina sérica (SMRP) se encuentra elevada en el 80% de pacientes con MPM y sus niveles disminuyen después de la resección quirúrgica del tumor 18. Diagnóstico diferencial El principal diagnóstico diferencial del MPM se establece con el adenocarcinoma metastásico de la pleura, empleándose marcadores inmunohistoquímicos para diferenciar ambos procesos (tabla 2). Tratamiento Mesotelioma maligno Adenocarcinoma Calretinina + _ CEA _ + Leu-M1 _ + CK 5/6 + _ WT 1 + _ Mesotelina + +/_ TTF-1 _ + Ber-EP4 _ + EMA + _ MOC-31 _ + BG-8 _ + B-72.3 _ + CEA: antígeno carcinoembrionario; CK 5/6: citoqueratina; WT1: tumor-i Wilms; TTF-1: factor 1 de transcripción del tiroides; EMA: antígeno epitelial de membrana. Ninguna terapia se ha demostrado eficaz para curar este tumor, por lo que el tratamiento va encaminado al control de los síntomas y a prolongar la supervivencia. Cirugía La cirugía paliativa incluye técnicas como la pleurectomía/decorticación y la toracoscopia con pleurodesis, con el objetivo de controlar el derrame pleural recidivante. Cuando se aplica con fines curativos la técnica más empleada es la neumonectomía extrapleural, aunque no ha demostrado un beneficio en la supervivencia, excepto en pacientes con MPM tipo epitelial, en estadio Ia y con una adecuada reserva cardiopulmonar 19. Radioterapia El MPM es un tumor radiorresistente, por lo que la radioterapia raramente se puede emplear de forma aislada con fines curativos. Se usa de manera paliativa para el control del dolor torácico. Medicine. 2006;9(67):

4 ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (V) Quimioterapia Ningún fármaco quimioterápico, solo o en combinación, se ha mostrado como curativo. Recientemente se ha observado que la combinación de pemetrexed, un fármaco antifolato, con cisplatino ha sido capaz de aumentar la supervivencia de estos pacientes y de mejorar los síntomas y la calidad de vida 20. Terapia multimodal Consiste en la realización de neumonectomía extrapleural, seguida de quimioterapia secuencial y posterior radioterapia. Está indicada en pacientes con tipo histológico epitelial y estadio I sin afectación de los ganglios linfáticos; en estos casos la supervivencia media es de 51 meses 21. Tratamiento paliativo Cuando la disnea es secundaria a derrame pleural recurrente está indicada la extracción del líquido y a continuación la pleurodesis química. Para el control del dolor torácico se emplean opiáceos, antiinflamatorios, anticonvulsivantes y, en ocasiones, analgesia intratecal o bloqueo nervioso. Otras terapias Se incluyen aquí la inmunoterapia con interferón alfa e interleucina 2, la terapia génica, la terapia fotodinámica, los agentes antiangiogénicos y los anticuerpos monoclonales antimesotelina. Aunque algunos han ofrecido resultados prometedores, aún están en fase de experimentación 22. Derrame pleural maligno Concepto Se define como derrame pleural maligno (DPM) aquel derrame en el que se demuestra la presencia de células neoplásicas en el líquido pleural o cuando las células malignas son observadas en el tejido pleural. Constituye una de las principales causas de exudado pleural, con cifras que oscilan entre el 42-77%, dependiendo de las series 23. Hablamos de derrame paramaligno cuando el derrame no es consecuencia directa de la afectación pleural neoplásica, aunque está relacionado con el tumor primario. Incluye aquellos derrames que se presentan como consecuencia de neumonitis post-obstructiva, embolismo pulmonar, obstrucción del conducto torácico, atelectasia o insuficiencia cardíaca. Etiopatogenia La mayoría de las metástasis en la pleura surgen como consecuencia de émbolos tumorales en la pleura visceral que posteriormente se diseminan a la pleura parietal. Otros mecanismos involucrados incluyen la invasión tumoral directa, la diseminación hematógena a la pleura parietal y la afectación linfática. El 36% de los DPM son debidos al cáncer de pulmón; le siguen el cáncer de mama (25%), el linfoma (10%), los tumores del tracto gastrointestinal y genitourinario (10% en su conjunto); en un 7% de los DPM no es posible localizar el tumor primario 24. El adenocarcinoma es el tipo histológico que más se asocia con DPM. Clínica En un 25% de los casos el DPM puede cursar de una forma asintomática; en el resto, y dependiendo del tamaño del derrame y del estado cardiorrespiratorio previo, el paciente puede manifestar: disnea (el síntoma más común), tos, malestar general, dolor torácico, anorexia y pérdida de peso o hemoptisis. En la exploración física se observa matidez a la percusión y disminución de la transmisión de las vibraciones vocales en la zona del derrame; en ocasiones se detectan adenopatías periféricas. Historia natural La presencia de DPM significa enfermedad avanzada e implica un mal pronóstico, con una supervivencia media de 4-12 meses desde el momento del diagnóstico. No obstante, aquellos tumores que son quimiosensibles (mama, microcítico de pulmón, linfoma, células germinales, ovario) presentan supervivencias más prolongadas. La detección en el líquido pleural de un ph inferior a 7,20 y glucosa inferior a 60 mg/dl supone una supervivencia menor (media de 2 meses) 25. Diagnóstico Técnicas de imagen En la radiografía de tórax suele observarse un derrame pleural generalmente unilateral y de tamaño moderado-grande, siendo la etiología neoplásica la causa más frecuente del derrame pleural masivo 23. La TC y la RM del tórax permiten localizar derrames que pasan inadvertidos en la radiología simple y son útiles para detectar afectación de nódulos linfáticos torácicos, invasión de la pared torácica y afectación del parénquima pulmonar, así como para demostrar la existencia de metástasis en otros órganos. La ecografía torácica permite guiar la toracentesis en aquellos casos en que el derrame es de escasa cuantía o muestra loculaciones. Técnicas invasivas Un DPM sólo puede ser diagnosticado demostrando la presencia de células malignas en el líquido pleural o en el tejido pleural. La rentabilidad diagnóstica del análisis citológico del líquido pleural obtenido mediante toracentesis es del 62%, del 44% con la biopsia pleural con aguja y del 95% con la toracoscopia 26. El líquido pleural en estos casos es un exudado con un predominio de linfocitos y macroscópicamente puede ser se Medicine. 2006;9(67):

5 ENFERMEDADES PLEURALES MALIGNAS roso, serohemorrágico o hemorrágico franco. En un tercio de los casos el ph es inferior a 7,30 y la glucosa inferior a 60 mg/dl. La presencia de niveles elevados de amilasa, excluida la presencia de rotura esofágica, es altamente sugestiva de derrame maligno. La broncoscopia está indicada cuando el paciente presenta hemoptisis o cuando las técnicas de imagen sugieren patología neoplásica en el pulmón. En algunos casos es necesario recurrir a técnicas como la videotoracoscopia, la mediastinoscopia o la toracotomía para obtener un diagnóstico de certeza. Otras técnicas Otro tipo de procedimientos a realizar en el líquido pleural tales como la determinación de marcadores tumorales, la citometría de flujo, actividad de telomerasa, el análisis inmunohistoquímico con anticuerpos monoclonales o el análisis cromosómico han sido propuestos para el diagnóstico, pero dadas sus bajas sensibilidades y especificidades un diagnóstico de seguridad no puede ser establecido con estos procederes, si bien el análisis cromosómico puede mostrarse útil en casos de linfoma o leucemia 27,28. Diagnóstico diferencial El DPM debe ser diferenciado del derrame pleural exudativo de cualquier otra etiología, incluido el que puede ir asociado al mesotelioma maligno. Tratamiento Comprende la terapia sistémica y el tratamiento local paliativo. Terapia sistémica La quimioterapia sistémica puede conseguir excelentes tasas de respuesta en el caso de tumores quimiosensibles (carcinoma broncogénico tipo célula pequeña, mama, próstata, ovario y tumores germinales). La radioterapia mediastínica resulta útil cuando existe un compromiso de los ganglios mediastínicos, como sucede en el linfoma y en el cáncer de pulmón de células pequeñas. Tratamiento local paliativo Está encaminado al alivio sintomático del paciente y a prevenir la recurrencia del derrame. El procedimiento terapéutico se elegirá en función del tratamiento potencial del tumor primario, de los síntomas del enfermo, de su estado general de salud y de la esperanza de vida. Se debe comprobar que la disnea mejora tras la realización de toracentesis terapéutica, de lo contrario predice una baja respuesta a la pleurodesis e indicaría que la disnea sería debida a afectación pulmonar (linfangitis carcinomatosa, atelectasia, embolismo pulmonar, etc.). Además, la no reexpansión completa del pulmón tras la toracentesis terapéutica se asocia con una menor tasa de éxitos tras la pleurodesis 29. Se contemplan varias opciones en cuanto al tratamiento: Observación. Recomendada si el paciente está asintomático, o si no hay recurrencia del derrame después de la toracentesis inicial. Toracentesis terapéutica. Indicada en aquellos casos con enfermedad avanzada y corta esperanza de vida. No es recomendable extraer más de 1-1,5 litros de líquido pleural por el peligro potencial de desencadenar un edema pulmonar por reexpansión. Pleurodesis. El objetivo es inducir una inflamación aguda en la pleura que provoca fibrosis pleural. Empleada en casos de pacientes con razonable expectativa de vida y aceptable estado general que presentan derrame pleural sintomático y recurrente. En aquellos casos en que el derrame tiene un ph inferior a 7,20, niveles de glucosa inferiores a 60 mg/dl y lactato deshidrogenasa (LDH) pleural por encima de 600 U/l, la tasa de fracasos con la pleurodesis es mayor 30. Habitualmente se realiza a través de un tubo de toracostomía previo drenaje completo del derrame. Tras comprobar la reexpansión completa del pulmón en la radiografía de tórax, se procede a la administración del agente esclerosante a través del tubo de toracostomía. De los múltiples agentes esclerosantes empleados, el que más eficaz se ha demostrado ha sido el talco con una tasa de éxitos en torno al 90%. Cuando se administra a través del tubo de toracostomía se emplea en forma de polvo suspendido en suero salino (talc slurry). Los efectos secundarios más frecuentes son el dolor torácico y la fiebre. En raras ocasiones se ha descrito como complicación el desarrollo de un síndrome de distrés respiratorio del adulto como consecuencia de una neumonitis aguda que guarda relación con el empleo de dosis más elevadas de este agente 31. La pleurodesis puede ser realizada, asimismo, mediante la videotoracoscopia, aplicando el talco en spray (talc poudrage). Como complicaciones, aunque infrecuentes, destacan el empiema y la insuficiencia respiratoria aguda secundaria a infección o edema pulmonar por reexpansión. Catéter pleural permanente. Conectado a una bolsa de plástico permite el drenaje del derrame a favor de la gravedad. Su principal complicación es la celulitis. Shunt pleuroperitoneal. Consiste en una cámara de bombeo con un extremo insertado en el tórax y el otro en el abdomen. Resulta útil en pacientes con pulmón atrapado y grandes derrames refractarios al tratamiento con pleurodesis y que no son candidatos a cirugía. Entre las complicaciones se incluyen la oclusión del shunt por coágulos, infección y posible implantación del tumor en la cavidad peritoneal 31. Está contraindicada en pacientes con ascitis y contaminación bacteriana del líquido pleural. Pleurectomía. Puede realizarse a través de toracotomía o mediante videotoracoscopia. Es una técnica con alta morbilidad y mortalidad alrededor del 12%, por lo que es reservada para pacientes con buen estado general con DPM que no responde a otras formas de tratamiento. Son complicaciones de esta técnica la hemorragia, el empiema y el fracaso cardiorrespiratorio. Medicine. 2006;9(67):

6 ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (V) Terapia intrapleural. También se han empleado, con tasas de éxito variables, la administración intrapleural de interleucina 2 e interferón beta y gamma 32. Bibliografía Importante Muy importante Metaanálisis Ensayo clínico controlado Epidemiología 1. Wagner JC, Sleggs CA, Marchand P. Diffuse pleural mesothelioma and asbestos exposure in North Western Cape Province. BR J Ind Med. 1960;17: Hansen J, de Klerk NH, Musk AW, Hobbs MST. Environmental exposure to crocidolite and mesothelioma: exposure-response relationships. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157: Metintas M, Özdemir N, Hillerdal G, Ucgun I, Metintas S, Baykul C, et al. Environmental asbestos exposure and malignant pleural mesothelioma. Respir Med. 1999;93: Peto J. Fiebre carcinogenesis and environmental hazards. En: Bignon J, Peto J, Sarcci R, editors. Non-occupational exposure to mineral fibers. Lyon: IARC scientify Publication; (n. o 9)1989. p Robinson BWS, Lake RA. Advances in malignant mesothelioma. N Engl J Med. 2005;353: Pan X, Day HW, Wang W, Beckett LA, Schenker MB. Residential proximity to naturally ocurring asbestos and mesothelioma risk in California. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172: Peterson JT, Greenberg SS, Buffer PA. Non-asbestos-related malignant mesothelioma. A review. Cancer. 1984;54: Neugut AI, Ahsan H, Antman KH. Incidence of malignant mesothelioma after thoracic radiotherapy. Cancer. 1997;80: Ramael M, Nagels J, Heylen H, De Schepper S, Paulussen J, De Maeyer M, et al. Detection of SV40 like viral DNA and viral antigens in malignant pleural mesothelioma. Eur Respir J. 1999;14: Vogelzang NJ. Emerging insights into the biology and therapy of malignant mesothelioma. Semin Oncol. 2002;29 Supl18: Edwards JG, Abrams KR, Leverment JN, Spyt TJ, Waller DA, O Byrne KJ. Prognostic factors for malignant mesothelioma in 142 patients: validation of CALGB and EORTC prognostic scoring systems. Thorax. 2000;55: Boutin C, Schlesser M, Frenay C, Astoul Ph. Malignant pleural mesothelioma. Eur Respir J. 1998;12: Benamore RE, O Doherty MJ, Entwisle JJ. Use of imaging in the management of malignant pleural mesothelioma. Clin Radiol. 2005;60: Heelan RT, Rusch VW, Begg CB, Panicek DM, Caravelli JF, Eisen C. Staging of malignant pleural mesothelioma: comparison of CT and MRI imaging. AJR Am J Roentgenol. 1999,172: Flores RM, Akhurst T, Gonen M, Larson S, Rusch VW. Positron emission tomography defines metastatic disease but not locoregional disease in patients with malignant pleural mesothelioma. J Thoracic Cardiovasc Surg. 2003;126(1): Boutin C, Rey F. Thoracoscopy in pleural malignant mesothelioma: a prospective study of 188 consecutive patients. Cancer. 1993;72: Ordóñez NG. The inmunohistochemical diagnosis of mesothelioma. Am J Surg Pathol. 2003(8);27: Robinson BW, Creaney J, Lake R, Nowak A, Musk W, Klerk N, et al. Mesothelin-family proteins and diagnosis of mesothelioma. Lancet. 2003;352: Ruth SV, Baas P, Zoetmulder FA. Surgical treatment of malignant pleural mesothelioma: a review. Chest. 2003;123: Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, Denham C, Kaudel E, Ruffie P, et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol. 2003;21: Neragi-Miandoab S. Multimodality approach in management of malignant pleural mesothelioma. Eur J Cardiothoracic Surg. 2006;29: Nowak AK, Lake RA, Kindler HL, Robinson BWS. New approaches for mesothelioma: biologics, vaccines, gene therapy and other novel agents. Semin Oncol. 2002;29: ATS guidelines: management of malignant pleural effusions. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162: Sahn SA. Pleural diseases related to metastatic malignancies. Eur Respir J. 1997;10: Rodríguez-Panadero F, López-Mejias J. Survival time of patients with pleural metastatic carcinoma predicted by glucose and ph studies. Chest. 1989;95: Loddenkemper R. Thoracoscopy: state of the art. Eur Respir J. 1998;11: Mohanty SK, Dey P. Serous effusions: diagnosis of malignancy beyond cytomorphology. An analytic review. Postgrad Med J. 2003;79: Light RW. Tumor markers in undiagnosed pleural effusions. Chest. 2004;126: Rodríguez-Panadero F, Anthony VB. Pleurodesis: state of the art. Eur Respir J. 1997;10: Martínez-Moragón E, Aparicio J, Sanchis J, Menéndez R, Rogado MC, Sanchis F. Malignant pleural effusión: prognostic factors for survival and response to chemical pleurodesis in a series of 120 cases. Respiration. 1998;65: BTS guidelines for the management of malignant pleural effusions. Thorax. 2003;58Suppl II:ii Belani CP, Pajeau TS, Bennett CL. Treating malignant pleural effusions cost consciously. Chest. 1998;113:S78S Medicine. 2006;9(67):