C-LDL: Objetivo Primario? Dr. P. Betancor ULPGC-Dr. Negrín

Transcripción

1 C-LDL: Objetivo Primario? Dr. P. Betancor ULPGC-Dr. Negrín

2 Sin LDL No HAY Aterosclerosis Lipoproteínas aterogénicas: C-LDL Célula Endotelial Lipoproteína Modificada Célula Muscular Lisa Proteoglicanos Célula Espumosa Macrófago

3 C-LDL y Aterosclerosis: Evidencias Experimentales Epidemiológicas Trastornos genéticos: HLF, Apo B 3500 Hipobeta, PCSK9 Intervención Farmacológica

4 Relación entre Colesterol y Riesgo de CI: Estudios Epidemiológicos Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) (n=361,662) Framingham Study (n=5209) Tasa Mortalidad por CI en 10 año (Muertes/1000) Incidencia de CI por Colesterol Sérico (mg/dl) Colesterol Sérico (mg/100 ml) Reducción del 1% en CT resulta en disminución del 2% en el riesgo de CI Por cada 1% de aumento en CT se incrementa en 2% el riesgo de CI Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81: Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.

5 RR de mortalidad por CI El aumento del CT, incluso en límites normales, Aumenta la Tasa de mortalidad Shanghai study C-Total Basal, mg/dl CT Medio, mg/dl Shanghai study, realizado en China sobre 9021 persona con segumiento de 8 13 años. Chen Z et al. BMJ 1991;303:

6 Incidencia acumulada de IAM por 100,000 sujejots cribados en 2 años Relación entre Colesterol y riesgo de CI: Estudios Epidemiológicos Okinawa, Japón Hombre Mujer Colesterol Sérico (mg/dl) Incidencia Acumulada de IAM aumenta en relación al colesterol sérico, aún en valores normales Tasa de Mortalidad (%) Rango Media Seven Countries Study Northern Europe Southern Europe, Mediterranean United States Serbia Southern Europe, Inland Japan Colesterol Sérico (mg/dl) 1. Un mismo valor de colesterol implica riesgo diferente; 2. Un aumento de 20 mg/dl de CT incrementa el riesgo de mortalidad en 17%, incluso en rango normal Incidencia Acumulada de IAM en cada cuartil de CT basal, expresado por 100,000 cribados en 3 años. El CT fue medido entre Abril 1, 1983 y Marzo 31, Tasa de mortalidad por CI en 25-años según cuartiles de colesterol, ajustado por edad, tabaquismo y Tasa. Wakugami K, Iscki R, Kimura Y, et al. Japanese Circulation Journal. 1998;62:7-14. Verschuren WMM, Jacobs DR, Bloemberg BPM, et al. JAMA. 1995;274:

7 Elección de C-LDL como Objetivo Primario 1970s NCEP-ATP I Guidelines 1988 Arch Intern Med 148:36-69, 1988 C-LDL NCEP ATP II Guidelines 1993 Framingham MRFIT LRC-CPPT Coronary Drug Project Helsinki Heart Estudios Angiográficos (FATS, POSCH, SCOR, STARS, Ornish, MARS) Meta-Analisis (Holme, Rossouw) Categoría Riesgo No CI <2 RF No CI 2 RF CI Objetivo C-LDL <160 mg/dl <130 mg/dl 100 mg/dl CLAS (angio) Second Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, NHLBI; September 1993.

8 Supervivencia en la HFH (a los 60 años 50% con CI, pese al Tx prolongado con estatinas a altas dosis) Langlest G. Poster 78 Congress EAS, Gotemburg, junio/2011

9 LDL bajo de por vida Protege de CI: Mutación Gene PCSK9 Caucásicos 15% en LDL 47% Riesgo de CI Afroamericanos 28% en LDL 88% Riesgo de CI 2.6 % nonsense mutation 3.2 % mutación in sentido 2.6 % mutación in sentido Cohen NEJM 2006;354:

10 Intervención Farmacológica Población General Individuos en Riesgo CI e Ictus SCA WOSCOPS, AF/TexCAPS, MEGA, JUPITER HPS, PROSPER, ALLHAT-LTT, ASCOTT, CARDS 4S, HPS, CARE, LIPID, TNT, IDEAL, SPARCL MIRACL, PROVE-IT, A to Z

11 Estatinas: Reducción de C-LDLC LDL. Estudio Iniciales en Prevención Secundaria Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S): Lancet pacientes con IM o Angina previos Colesterol Total mg/dl Simvastatina 20/40 mg vs placebo durante 5.4 años % Reducción Riesgo Cholesterol 30 and Recurrent Events Trial (CARE): NEJM pan IM previo Colesterol Total < mg/dl, LDL mg/dl 20 Mortalidad CI Pravastatina 40 mg vs placebo durante 5 años 15 9 Mortalidad Total Revasc Long-Term 10 Intervention with Pravastatin (LIPID):NEJM pacientes con IM o Angina previos Colesterol 0 Total: 155 a 271 mg/dl Pravastatina 4S 40 mg CARE vs placebo LIPID durante 6.1 años

12 C-LDL y ECV al año de seguimiento: Estudios de Prevención Primaria Hsia J et al. J Am Coll Cardiol 2011;57:

13 The Heart Protection Study Tasa Eventos (%) Heart Protection Study Collaborative Group. The Lancet. 2002;360: Mortalidad Total Mortalidad Coronaria 5.7 Ictus Revasc Simvastatina Placebo RRR = 13% RRR = 18% RRR = 25% RRR = 24% Todas las reducciones de riesgo fueron significativas

14 Estudio HPS: Reducción del Riesgo independiente del c-ldl basal pacientes de alto riesgo (enf. coronaria y/o cerebrovascular y/o vascular periférica) o diabetes. Simvastatina 40 mg vs. placebo. Seguimiento 5 años C-LDL basal (mg/dl) Estatina (n=10.269) Placebo (n=10.267) Riesgo Relativo (IC 95%) Estatina Mejor Estatina Peor < (16,4%) 358 (21,0%) (18,9%) 871 (24,7%) (21,6%) 1356 (26,9%) 0,76 (0,72 0,81) P < 0,0001 Todos los Ptes 2033 (19,8%) 2585 (25,2%) 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 Heart Protection Study Collaborative Group. The Lancet. 2002;360:7 22.

15 Estatinas en SCA PROVE-IT A to Z 26.3% reduce a 22.4% MIRACL JAMA 2001 Reducción:16% (95% CI 5-26) p = pacientes con SCA no invadidos Colesterol Total < 270 mg/dl; sin límite inferior Atorvastatina 80 mg vs placebo durante 16 semanas PROVE-IT NEJM pacientes con SCA no invadidos Colesterol Total < 240 mg/dl (naïve), 200 mg/dl (Rx) Atorvastatina 80 mg vs Pravastatina 40 mg durante 2 años A to Z JAMA 2004 MIRACL 4497 pacientes con SCA NSTEMI o STEMI HR 0.84 (95% CI ) p = Colesterol Total < 250 mg/dl; sin límite inferior HR: 0.89 (95% CI ) p = 0.14 Simva 40 (1mes)/80 mg vs Placebo (4meses)/Simva 20 mg durante 2 años

16 C-LDL es el Objetivo Primario Categoria de Riesgo Publicación Objetivo de c-ldl (mg/dl) Nivel de c-ldl en el cual considerar terapia hipolipemiante (mg/dl) EC* o Riesgo Coronario Equivalente (riesgo a 10 años > 20%) ATP III Actualización <100 <100 (Objetivo Opcional: <70) 130 ( : medicación opcional) 100: iniciar medicación simultánea con MEV** (< 100 mg/dl: considerar medicación) ATP III <130 Riesgo a 10-años 10 20%: 130 Riesgo a 10-años <10%: Factores de Riesgo (riesgo a 10 años 20%) Actualización <130 Objetivo Opcional <100 para el grupo de riesgo 10 20% Riesgo a 10-años 10 20%: 130: iniciar medicación simultanea con MEV* : considerar medicación Riesgo a 10-años <10%: >160 : considerar medicación 0 1 Factores de Riesgo ATP III < ( : hipolipemiante opcional) Actualización No Cambios No Cambios * EC: Enfermedad coronaria. **MEV: Modificación Estilos de Vida Tomado de Grundy SM, et al. Implications of recent clinical trial for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004; 110: Expert Panel on Detection. Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the Nacional Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection. Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults.(Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285:

17 Pacientes Meta-Analisis TTO intenso con estatinas: Cuanto más bajo C-LDL MENOR Riesgo 160 n Estatina Previa SCA CI estable Todos % 0% 0% 75.5% 28.2% 140 LDL-C (mg/dl) Basal Standard Intenso 40 PROVE IT- TIMI 22 A-to-Z TNT IDEAL Pooled Basal* (3.32) Standard* (2.6) Intenso (1.93) Cannon CP, et al. JACC 2006; 48:

18 Cholesterol Treatment Trialists (TTT) Colaboration. Lancet 2010;376: A mayor Intensidad del Tratamiento: Mayor Beneficio 28%

19 Cholesterol Treatment Trialists (TTT) Colaboration. Lancet 2010;376: Mortalidad por cada 40 mg C- LDL 24% 10%

20 y = 0,0599x R 2 = 0,9305 P < 0,0019 WOSCOPS-S 20 HPS-P 4S-S LIPID-P LDL: AFCAPS-P MEJOR 15 AFCAPS-S HPS-S CARE-P 10 PROVE-IT LIPID-S ASCOT-P TNT-AT CARE-S IDEAL 5 ASCOT-S PROVE-IT-PR ALLIANCE CUANTO 0 MÁS cldl (mg/dl) cldl (mg/dl) Estudios de Regresión de placa CARDS JUPITER Prevención Primaria WOSCOPS-P Prevención Secundaria 30 y = 0,1629x 4,6776 R 2 = 0, P < 0,0001 Estudios de Regresión de placa 4S-P 0,05 0,04 0,03 y = 0,0004x 0,0267 R 2 = 0,6116 P = 0,001 BAJO LCAS-P CCAIT-P PLAC-1-S PLAC-1-P REGRESS-P 0,02 ASTEROID CCAIT-S MARS-P MAAS-P 0,01 MAR-S REGRESS-S 0,00 LCAS-S MAAS-S REVERSAL -0, cldl (mg/dl)

21 Mayor beneficio con LDL muy bajo (<50) Estudio JUPITER 0 Variable Primaria Global LDL <50 LDL >50 Hsia J et al. J Am Coll Cardiol 2011;57:

22 Con C-HDL BAJO: C-HDL y apo A1 pierden su poder predictivo Ridker PM Lancet 2010:376:33-39 P<0,0047 P<0,0012 P<0,97 P<0,25

23 Cuál es la cifra normal del Colesterol? En poblaciones occidentales los sujetos con medias de colesterol TOTAL de 150 mg/dl tiene una mayor esperanza de vida a largo plazo La menor mortalidad en MRFIF se asoció a varones con cifras de colesterol TOTAL de 122 mg/dl CT: mg/dl dl? LDL: <70 mg/dl dl?

24 pero, C-LDL No es TODO el Colesterol Aterogéno Lipoproteinas Aterogénicas No-HDL; Contienen Apo B100 VLDL IDL LDL Lp(a) HDL Very low-density lipoprotein Origen hepático TG >> CE Transporta lípidos del hígado a periferia Intermediate-density lipoprotein Deriva de la pérdida de TG en VLDL También conocida como párticulas intermedias Low-density lipoprotein Procede de la pérdida de TG por IDL CE>>TG Lipoproteina (a) Formada por la adición de apo (a) a LDL Muy aterógena High-density lipoprotein Reduce colesterol en los tejidos periféricos

25 Apo B predice mejor los Eventos Vasculares que C-LDL Estudios Observacionales Quebec Cardiovascular Study LIPID (placebo) AMORIS Estudios de Intervención AFCAPS/TexCAPS (lovastatina) LIPID (pravastatina) IDEAL (simvastatina, atorvastatina) TNT (atorvastatina)

26 Odds Ratios para CI: Fenotipos de Lípidos y Lipoproteínas Ajustados por edad, tabaco, alcohol, sexo, TA y fármacos OR 1.0 (0.001) (0.005) 2.7 (0.001) 3.1 (0.01) 2.1 Normal IIA IIB IV TG TG HDL HiperapoB Lamarche B et al, Am J Card 75:1189, 1995

27 RR de IAM y Lipoproteínas: Estudio INTERHEART apo B: + 33% No-HDL HDL Apo A1: - 32% McQueen MJ. Lancet 2008;372:224-33

28 Lípidos, Apolipoproteinas y Riesgo CV: The Emerging Risk Factors Collaboration 302,430 personas sin ECVD de 68 estudios prospectivos prolongados Mayoría de Europa y Norte América 2.79 millones persona-años de seguimiento 8857 IM no fatales 3928 Muertes por CI 2534 Ictus Isquémicos 513 Ictus Hemorrágicos 2536 Ictus no clasificados ERF Collaboration, JAMA 302:1993, 2009

29 Riesgo de CI basado en Lípidos y Apolipoproteínas (n = 91,307) ERF Collaboration, JAMA 302:1993, 2009

30 Lp(a) y Riesgo Vascular Nordestgaard BG el al Eur Heart J, 21 octubre 2010

31 No es lo mismo C-LDL C que apo B Clin Cardiol 1999;22:

32 Metaanálisis del Valor Predictivo de: LDL vs. C-No-HDL vs. Apo B Sniderman AD. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2011;4:

33 Utilidad comparada: C-LDL, C-No-HDL y apob Ramjee V. JACC 2011;58:457-63

34 Consenso ADA y ACC para el Tratamiento de la Dislipemia OBJETIVOS Tx.. C-LDL C C-no-HDL ApoB LDL-P MUY ALTO RIESGO ECV conocida o RCM FRs CV < 70 < 100 < 80 < 1000 RIESGO ELEVADO No RCM o ECV + 2 FRs CV RCM sin otros FRsCV < 100 < 130 < 90 < 1300 Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD et al. Diabetes Care 2008;31:

35 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias

36 Objetivos terapéuticos cldl Pacientes Objetivo LDL Clase Nivel 70 mg/dl y/o cldl 50% cuando Pacientes con riesgo muy alto Pacientes con riesgo alto no pueda alcanzarse el objetivo I A 100 mg/dl IIa A Pacientes de riesgo moderado 115 mg/dl IIa C EHJ 2011;32:

37 Utilización de hipolipemiantes EUROASPIRE III Kotseva K et al. Lancet 2009;373:929-40

38 Pacientes en Objetivo de C-LDL EUROASPIRE III: Pacientes que toman hipolipemiantes COLESTEROL TOTAL<4 mmol/l Estudio L-TAP-2 Kotseva K et al. Lancet 2009;373: Santos RD et al Am Heart J, 2009;158:860-6

39 EZETIMIBA + SIMVA VERSUS MONOTERAPIA VYVA Study. Ballantyne.. AHJ 2005;149: S40 Reducción cldl: ± 20% S20+E S40+E A40 R20 A80 R

40 Rosuvastatina 40 mg más m s ezetimiba 10 mg demostró una reducción n del C-LDL del 70% Variación media con respecto al valor basal C-LDL n=230 n=235 8,5% 10,8% C-HDL Rosuvastatina 40 mg Rosuvastatina 40 mg/ezetimiba 10 mg ns n=230 n= *p<0,05 frente a rosuvastatina -57,1% -69,8% * Estudio en 469 pacientes >18 años, con Hipercolesterolemia y EC o riesgo equivalente a EC Ballantyne C et al. Am J Cardiol 2007;99(5):

41 Los Objetivos Terapéuticos para c-ldl son ALCANZABLES Reducción n C-LDLC <35% Estatinas, dosis dosis usuales > 50% > 50% > 50% 35-50% 50% Estatinas dosis Alta + Ezetimiba Estatinas dosis dosis Bajas Bajas + Ezetemiba Estatinas dosis Alta Alta

42 Nuevas Perspectivas Terapéuticas Oligonucleótidos antisentido: Mipomersen Inhibición MPT: Lomitapida Inactivación/disminución PCSK9: Anticuerpos Antisentido Si RNAs Tiromiméticos: Eprotirona Inhibición Síntesis Escualeno: Lapaquistat (supendido. Tx hepática)

43 Los Oligonucleótidos antisentido bloquean la traslación inhibiendo la síntesis de proteina Brautbar, A. & Ballantyne, C. M Rev. Cardiol. doi: /nrcardio

44 Cambio en lípidos y apo B con Mipomersen en distintos estudios Brautbar, A. & Ballantyne, C. M Nat. Rev. Cardiol. doi: /nrcardio

45 Ensamblaje y Secreción de VLDL y Quilomicrones Brautbar, A. & Ballantyne, C. M Rev. Cardiol. doi: /nrcardio

46 Mecanismos de acción de PCSK9 Brautbar, A. & Ballantyne, C. M Nat. Rev. Cardiol. doi: /nrcardio

47 Inhibidores PCSK9 en desarrollo Brautbar, A. & Ballantyne, C. M Nat. Rev. Cardiol. doi: /nrcardio

48 Eprotiroma: Resultados Ladenson PW. NEJM 210:362:

49 Conclusión: C-LDL vs. C-HDL? A DÍA de HOY: C-LDL Mejor C-NoC No-HDL o apo B! O debiera ser: apo B + apo A? 1

50 Canarias7: 22/x/11