MICROBIOLOGÍA CLÍNICA Curso (grupo 1)

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1 Tema 8.- Control de microorganismos. Inhibición del crecimiento. Grupos de antibióticos y quimioterápicos. Mecanismos de resistencia a antibióticos. Cepas multirresistentes. Precauciones en el uso de antibióticos. Tratamiento de las infecciones virales. Tratamiento de enfermedades causadas por protozoos y por hongos. 1.- INHIBICIÓN DEL CRECIMIENTO Se denomina antibiótica a aquella substancia que interfiere el crecimiento y la supervivencia de los microorganismos mediante una interacción específica (toxicidad selectiva) con alguno de sus componentes celulares. Debido a esta especificidad, los antibióticos tienen un espectro de acción limitado; esto es, en general son activos frente a ciertos microorganismos e inactivos frente a otros, lo que permite usarlos como agentes selectivos. Se denomina antiséptico aquel compuesto químico que desarrolla su acción letal interaccionando de forma inespecífica con los componentes celulares de forma que no existe una acción selectiva frente a grupos de microorganismos sino que su acción es más general. Los antisépticos no suelen ser demasiado tóxicos y pueden aplicarse sobre tejidos vivos. Los diferentes tipos de microorganismos o de sus formas de desarrollo (esporas, células vegetativas) tienen diferentes grados de sensibilidad a los tratamientos físicos o químicos. Además, el uso de antibióticos supone una presión selectiva sobre las poblaciones bacterianas que puede llevar a la substitución de las poblaciones del microorganismo sensibles al antibiótico por otras que han desarrollado mecanismos de resistencia frente al mismo. Según su modo de acción los antibióticos pueden ser Bacteriostáticos o Bactericidas. Un antibiótico bacteriostático causa una parada del crecimiento microbiano. Los microorganismos no crecen en presencia del antibiótico; pero tampoco mueren de forma inmediata. Si se elimina el antibiótico, los microorganismos pueden recuperarse y volver a crecer. Los microorganismos cuyo crecimiento está detenido por acción de un antibiótico bacteriostático van muriendo con el paso del tiempo en presencia del antibiótico; sin embargo, este proceso de muerte es lento. Un antibiótico es bactericida cuando la presencia del antibiótico produce la muerte del microorganismo afectado rápidamente. Esta muerte puede ir acompañada de la lisis de las células (y se habla entonces de antibiótico bacteriolítico) o no. Se denomina concentración mínima inhibitoria (CMI) de un antibiótico sobre un microorganismo, a la concentración mínima de dicho antibiótico que es capaz de impedir que dicho microorganismo siga multiplicándose. Cuando se consigue que la concentración de un antibiótico en sangre sea mayor que la CMI frente a un patógeno causante de una enfermedad infecciosa, se puede considerar que el antibiótico será capaz de curar la infección. 1

2 Se denomina antibiograma al estudio de la efectividad de diferentes antibióticos sobre un microorganismo concreto que se quiere tratar. El antibiograma es un metido empírico para determinar el procedimiento de tratamiento de una enfermedad infecciosa. 2.- GRUPOS DE ANTIBIÓTICOS Y QUIMIOTERÁPICOS Las substancias antibióticas pueden clasificarse atendiendo a varios criterios: CLASIFICACIÓN POR SU ESPECTRO DE ACCIÓN Según su espectro de acción (tipo de microorganismos a los que afectan), los antibióticos pueden ser activos frente a Procariontes: en general presentan baja toxicidad frente a los eucariontes (células humanas) aunque hay que considerar que existen en estas ciertos orgánulos celulares de origen procariótico que pueden verse afectados y, por consiguiente, afectada la actividad celular general. Eucariontes: suelen presentar más problemas de toxicidad frente a células humanas ya que estas son eucarióticas. Ambos grupos. A ellos se aplica también el comentario del grupo anterior. Antivirales son compuestos que boquean el proceso de replicación y multiplicación vírica. Puesto que los virus son parásitos intracelulares que utilizan los componentes celulares del huésped para su multiplicación, los antivirales usados en clínica presentan pueden presentar un cierto grado de toxicidad para las células eucarióticas. Los antibióticos pueden usarse para evitar se desarrollen bacterias o microorganismos eucarióticos (hongos) en un determinado ambiente. Sin embargo, el uso preventivo de antivirales no tiene sentido puesto que los virus sólo pueden desarrollarse en el interior de una célula viva y en un ambiente sin células sólo pueden permanecer inactivos. CLASIFICACIÓN POR SU DIANA DE ACCIÓN Según su sitio de acción a nivel celular, los antibióticos pueden ser: Antibióticos que actúan bloqueando la síntesis y acción del ácido fólico. Este ácido es necesario para la síntesis de bases nitrogenadas. A este grupo de antibióticos pertenecen las sulfamidas y el trimetoprim. Antibióticos que actúan sobre la pared celular. En general bloquean la síntesis del peptidoglicano de manera que las bacterias pierden su protección osmótica y lisan. Por consiguiente, son antibióticos, en general, bacteriolíticos. 2

3 El mecanismo de acción más común es el de impedir la incorporación de nuevos componentes en el peptidoglicano mediante la inhibición de las enzimas de transporte de los componentes o de síntesis de la pared celular. Estos antibióticos son activos únicamente frente a bacterias en crecimiento e inactivos frente a esporas y a eucariontes. A este grupo pertenecen los β-lactámicos (penicilinas como la penicilina, amoxicilina, y ampicilina; cefalosporinas como cefalotina, cefuroxima, y cefotaxima; y carbapenems como el imipenem y el meropenem), la vancomicina y teicoplanina, etc. Dentro de las cefalosporinas se distinguen generaciones que difieren en su eficacia frente a ciertos patógenos: primera generación son las iniciales, segunda generación presentan una mayor actividad frente a estafilococos, tercera generación aumentan su acción frente a Gram-negativos, cuarta generación que poseen actividad antianaerobia y frente a Pseudomonas. Antibióticos que actúan sobre la membrana celular. En general su actividad se debe a que forman poros en la membrana plasmática de forma que se rompe su integridad, se destruyen los gradientes de iones que son necesarios para la obtención de energía y se produce la pérdida de solutos celulares. A este grupo pertenece la Nisina, antibiótico cuyo uso como aditivo alimentario está autorizado. Hay antibióticos de este grupo que actúan sobre procariontes y otros que lo hacen sobre eucariontes. Debido a que las membranas de los dos tipo de células son ligeramente diferentes, los antibióticos de este grupo no suelen ser activos simultáneamente sobre los dos tipos de células. Antibióticos que interfieren las funciones del cromosoma bacteriano. A este grupo pertenecen las quinolonas: ácido nalidíxico, norfloxacina, ciprofloxacina y oxfloxacina. Antibióticos que inhiben la transcripción en bacterias como la Rifampicina 1 Antibióticos que actúan bloqueando la síntesis de proteínas. Son conocidos como antibióticos ribosomales ya que actúan sobre estos orgánulos. Puesto que los ribosomas procarióticos y eucarióticos son diferentes en ciertos aspectos, existen antibióticos antibacterianos (tipo I), anti-eucarióticos (tipo II) y antibióticos que actúan sobre los elementos comunes a ambos tipos de ribosoma y, por tanto, son activos frente a procariontes y a eucariontes (tipo III). Muchos de estos antibióticos son bacteriostáticos y su efecto es reversible si se eliminan del medio. Otros, sin embargo, son bactericidas porque inducen la formación de proteínas incorrectas o porque inactivan irreversiblemente los ribosomas. 1 La Rifampicina es utilizada principalmente en el tratamiento de la tuberculosis. No debe usarse de forma aislada porque suelen aparecer resistencias. 3

4 A este grupo pertenecen antibióticos tales como el cloranfenicol, los aminoglicósidos (gentamicina, tobramicina, amikamicina), los macrólidos (eritromicina y claritromicina), y las tetraciclinas. 3.- MECANISMOS DE RESISTENCIA A ANTIBIÓTICOS. Existen varios mecanismos de resistencia a los antibióticos. Las resistencias aparecen en las poblaciones por mutación y se establecen por la selección que ejerce la presencia del antibiótico en las poblaciones de microorganismos. Los genes de resistencia pueden transmitirse de forma horizontal. Esta transmisión es más frecuente en el caso de resistencias codificadas en genes plasmídicos. Los mecanismos e resistencia más generales son cuatro: modificación de la diana del antibiótico (por ejemplo: mutación que hace a una PBP insensible a un β-lactámico), modificación del antibiótico (por ejemplo, las β-lactamasas que inactivan los β- lactámicos o la cloranfenicol-acetil transferasa que inactiva el cloranfenicol), modificación de la vía de entrada del antibiótico (por ejemplo, cambios en las porinas que afectan a la entrada de antibióticos en Gram-negativos); y sistemas de bombeo del antibiótico al exterior de la célula. 4.- CEPAS MULTIRRESISTENTES. El hecho de que las mutaciones de resistencia plasmídicas sean fácilmente transmisibles de forma horizontal y de que los plásmidos tiendan a acumular genes de resistencia a diferentes antibióticos, ha generalizado el problema de las cepas multirresistentes. El problema de la resistencia a antibióticos es de gran importancia porque estos pierden su valor como agentes quimioterápicos muy rápidamente. Por esta razón es imprescindible el establecimiento de una política de antibióticos tanto a nivel del hospital como a niveles más altos de la política sanitaria. El mal uso indiscriminado de antibióticos favorece la aparición y la diseminación de las resitencias. 5.- PRECAUCIONES EN EL USO DE ANTIBIÓTICOS. Para evitar la aparición de resistencias, una estrategia quimioterapéutica es la utilización de combinaciones de antibióticos. En ciertos casos estas asociaciones son más activas que la suma de los dos antibióticos por separado, en este caso se dice que la acción es sinérgica. Sin embargo, la combinación de antibióticos presenta en algunos casos problemas de aumento de la toxicidad y de efecto antagónico de los antibióticos entre sí. Por otra parte, hay que considerar el posible efecto tóxico de los antibióticos debido a que la diana para ciertos antibióticos está también presente en células eucarióticas, a que el antibiótico puede tener efecto sobre sistemas celulares del enfermo diferentes de la diana, a posibles reacciones de hipersensibilidad al antibiótico (alergias), y a efectos 4

5 secundarios debidos a la alteración de la flora normal (por ejemplo, el efecto causante de la diarrea post-antibiótico). 6.- TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES VÍRICAS. Actualmente se dispone todavía de un número limitado de agentes antivirales que presentan, además, una cierta toxicidad para el paciente ya que los mecanismos enzimáticos de los virus son comunes a las células eucarióticas. Además de los fármacos que veremos a continuación, hay que considerar que en la terapia de las enfermedades víricas juegan un papel importante los sistemas de inmunoterapia basados en el uso de inmunoglobulinas y en el empleo de interferón (en el caso del tratamiento de virus del papiloma). Los agentes antivirales están diseñados para impedir la replicación del material genético del virus. Entre los fármacos antivirales se encuentran los siguientes: Inhibidores de la ADN polimerasa vírica. Entre estos se encuentran: foscarnet usado en el tratamiento tópico de herpesvirus y como inyectable para el tratamiento de citomegalovirus en pacientes inmunocomprometidos. Se acumula en la médula donde inhibe la replicación del ADN. aciclovir es un profármaco que se activa sólo en células infectada por virus herpes. Por tanto no es tóxico para células sanas. Se usa para tratar virus herpes y varicelazóster. ganciclovir está muy relacionado con el anterior. Se usa para tratar citomegalovirus. ribavirina. Inhibe la replicación de muchos virus de ADN y de ARN. Se usa como aerosol para tratar el virus respiratorio sincitial. Inhibidiores de la transcriptasa reversa AZT o azidotimidina o zidovudina. Es un profármaco que se activa en las células infectadas por un retrovirus como el HIV. Este fármaco sólo inhibe la multiplicación del virus; pero no lo elimina cuando está en forma latente. Bloqueadores de canales iónicos Amantadina se utiliza para prevenir la influenza A y para reducir sus síntomas tempranos. No es activa frente a la influenza B. Inhibe la replicación del virus interaccionando con proteínas de su cápsida. Rimantadina semejante a la anterior; pero menos tóxica. Inhibidores de proteasa Indinavir, ritonavir y saquinavir. Inhiben el procesamiento de algunas proteínas esenciales para la replicación del HIV. Son unos antivirales efectivos cuando se usan en combinación con inhibidores de la transcriptasa reversa; pero se detectan resistencias con rapidez. 5

6 7.- TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CAUSADAS POR PROTOZOOS Y POR HONGOS. Los agentes antiparasitarios se clasifican en antiprotozoarios y antihelmínticos. El mecanismo de acción más común de los antiprotozoarios es la inhibición de la síntesis del ácido nucleico; mientras que en el caso de los antihelmínticos el mecanismo de acción puede ser por acción sobre el sistema nervioso del gusano o por bloqueo del sistema de transporte de glucosa en el gusano. Existe una larga lista de productos antiparasitarios. Hay que tener en cuenta que todos ellos tienen efectos adversos en los pacientes. Los agentes fungicidas se han desarrollado principalmente para interferir con la membrana del hongo o con su síntesis. Su especificidad está basada en la presencia de ergosterol en estas membranas y, por tanto, la mayoría de ellos bloquean su síntesis. También hay algunos otros que actúan sobre otras dianas fúngicas. Hay que considerar que muchos de los fármacos fungicidas son tóxicos para los pacientes si se emplean de forma sistémica. Los principales antifúngicos son: antibióticos poliénicos como la anfotericina B y la nistatina. La anfotericina B es tóxica porque también actúa sobre el colesterol de las membranas humanas. La nistatina se usa para tratar candidiasis cutáneas o intestinales. azoles: imidazoles y bistriazoles. Son fungistáticos. Se usan de forma tópica y algunos de forma sistémica. análogos de nucleósidos como la flucitosina que se emplea para tratar infecciones urinarias de Candida. antibióticos alilamínicos se usan para tratar infecciones por dermatofitos como la tiña o el pie de atleta. griseofulvina es una antibiótico fungistático que se emplea para tratamiento de infecciones por dermatofitos resistentes a tratamiento tópico. Se administra de forma oral para tratar infecciones del estrato córneo porque parece ser que se elimina por el sudor. Es un agente bloqueante de la mitosis fúngica. Se tolera bastante bien. 6

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