PLASMA RICO EN PLAQUETAS (E-PRP) EN EL TRATAMIENTO DE LA PATOLOGÍA DE LA SUPERFICIE OCULAR

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1 SECCIÓN VII. DERIVADOS PLAQUETARIOS EN OFTALMOLOGÍA Capítulo 14 PLASMA RICO EN PLAQUETAS (E-PRP) EN EL TRATAMIENTO DE LA PATOLOGÍA DE LA SUPERFICIE OCULAR Jorge L. Alió, Alejandra E. Rodríguez Zunino, Álvaro Luque Río INTRODUCCIÓN Las patologías que afectan a la superficie ocular son las más frecuentes en oftalmología. Es conocido que alrededor de un 12% de la población y más del 35% de las personas mayores de 50 años padecen síndrome de Ojo Seco (1-3), sin duda la enfermedad más frecuente que afecta a la superficie ocular. Esta incidencia poblacional es aún mayor en mujeres, ya que está muy estrechamente relacionada con el síndrome posmenopáusico (4,5). Cabe resaltar además que el síndrome de Ojo Seco y alergia ocular se han triplicado en la última década (6), hecho posiblemente relacionado con factores tan diversos como la contaminación ambiental o la mayor vacunación e higiene, que conllevan un progresivo detrimento del sistema inmunológico frente a infecciones. Las estrategias terapéuticas en alteraciones de la superficie ocular se centran cada vez más en el uso de tratamientos de acción múltiple, menos artificiales y sin potenciales alergenos como los conservantes u otros productos que a corto o largo plazo puedan inducir toxicidad en una superficie ocular muy vulnerable. Estas terapias han de ser eficaces en la reducción de la sintomatología y prevención de las complicaciones tardías, con poca o nula respuesta alérgica, sin efectos secundarios y sin alterar la homeostasis del ojo. Resulta necesario entender mejor las propias estrategias del cuerpo ante agresiones y cómo aprovecharlas, con el fin de desarrollar terapias mínimamente invasivas que aprovechen y refuercen las propias defensas inmunológicas, evitando sustancias irritantes, tóxicas o ajenas a la propia fisiología. En este sentido, los tratamientos con sustancias autólogas como la sangre cumplirían todas estas condiciones. Concretamente, las plaquetas tienen un claro protagonismo en la reparación de daños tisulares, ya que constituyen un gran reservorio de factores de crecimiento, moléculas de adhesión celular esenciales y proteínas bioactivas, que inducen quimiotaxis, proliferación y diferenciación celular, neovascularización y deposición de matriz extracelular. Desde hace unos años se viene proponiendo como ensayo y aplicando clínicamente el uso de concentrados de plaquetas autólogos de forma directa sobre la zona donde se espera su acción, para estimular la capacidad de regeneración del tejido lesionado y acelerar así la reparación de heridas, lo cual ha sido concluyentemente demostrado en el tratamiento de las ulceras tórpidas corneales (7). De esta forma, un preparado de plasma rico en plaquetas aplicado de forma tópica a modo de colirio o como coágulo directamente sobre la córnea y conjuntiva del ojo proporciona una alta concentración de estos factores curativos, ejerciendo una acción positiva en la cicatrización y mejora de procesos fisiológicos en el lugar de una lesión o intervención quirúrgica. Este es el fundamento del tratamiento que queremos describir en este capítulo sobre el plasma rico en plaquetas para uso oftalmológico (Eye Platelet Rich Plasma, E-PRP). El plasma rico en plaquetas es de uso reciente en el campo de la oftalmología y ha logrado resultados exitosos en el tratamiento de úlceras corneales tórpidas (7), síndrome de Ojo Seco de carácter moderado o severo (8), síndrome post intervención con LASIK (Láser In situ Keratomileusis) (9), y en la reconstrucción de superficie corneal tras perforación asociada a transplantes de membrana amniótica (7). La preparación de E-PRP para oftalmología (Registro de Marca Nº M ), tanto en forma de colirio como de coágulo, es sencilla y económica y se realiza de forma segura. Hasta la fecha no se han observado efectos adversos derivados del uso de este producto y ha demostrado una buena tolerancia general entre los pacientes. El objetivo de este capítulo es revisar el uso del E- PRP en oftalmología, así como subrayar sus aplicaciones clínicas actuales a la luz de nuestra experiencia y publicaciones científicas sobre el tema. Se pretende demostrar cómo el E-PRP constituye sin duda una herramienta fiable y eficaz a nivel terapéutico en

2 Plasma rico en plaquetas (E-PRP) en el tratamiento de la patología de la superficie ocular la mejora de la cicatrización de lesiones epiteliales corneales, además de ser coadyuvante en el tratamiento de la patología conjuntival severa causada por patologías de la superficie ocular. ANTECEDENTES La estabilidad de la superficie ocular puede verse comprometida por diversas patologías, que van desde las lesiones químicas o físicas, las derivadas de la intervención con LASIK, hasta enfermedades autoinmunes como el Síndrome de Sjögren, el Síndrome de Stevens-Johnson o el Penfigoide cicatricial ocular. Si la cicatrización corneal no se produce rápidamente puede conducir a la cicatrización severa, infecciones, perforación corneal e incluso a la pérdida de visión. Existen diversas estrategias para estimular la cicatrización de lesiones. La lubricación puede ser mejorada con el uso frecuente de lágrimas artificiales o ungüentos. Mediante el uso de lentes de contacto terapéuticas, tapando el ojo con un parche, cerrando los párpados con un procedimiento de tarsorrafia o induciendo una ptosis con toxina botulínica se puede reducir la exposición de la superficie ocular al exterior, facilitando la proliferación y migración celular. Igualmente, pueden usarse agentes biológicamente activos para promover la cicatrización de lesiones o para tratar patologías de la superficie ocular, como defectos epiteliales persistentes o queratopatías neurotróficas, así como también tras injertos corneales (10-13). Los productos derivados de la membrana amniótica o la hemoterapia pueden estimular activamente los procesos de proliferación y migración del epitelio corneal. La liberación de factores de crecimiento y otras citoquinas que promueven la epitelización suprimen la inflamación y tienen efectos microbicidas. Ésta es la base fundamental para el uso de membrana amniótica (13,14) o derivados de la sangre en pacientes con deficiente capacidad cicatrizal (15). Los hemoderivados han demostrado su capacidad para mejorar la curación y estimular la regeneración de diferentes tejidos, efecto atribuido a los factores de crecimiento y proteínas bioactivas que se sintetizan y están presentes en la sangre (16). Diferentes presentaciones de hemoderivados como el suero autólogo (17-20), el plasma rico en plaquetas (21) o los preparados ricos en factores de crecimiento (22) se han utilizado para promover la cicatrización de heridas, sobre todo en tejidos blandos. La importancia de las plaquetas radica en que éstas son esenciales en el proceso de coagulación de la sangre y es bien sabido que son grandes reservorios de factores de crecimiento que mejoran la proliferación y cicatrización de lesiones. Los gránulos alfa de las plaquetas contienen más de 30 proteínas bioactivas que promueven la reparación de tejidos e influyen en la reactividad vascular de las células sanguíneas, en la angiogénesis y la inflamación (16). El plasma también contiene algunas moléculas de adhesión celular tales como la fibrina, la fibronectina y vitronectina que promueven la migración epitelial (21). Los factores de crecimiento liberados por las plaquetas activadas inician y modulan la cicatrización de lesiones tisulares debido a que inducen quimiotaxis, proliferación y diferenciación celular, neovascularización y deposición de matriz extracelular (23). La investigación con diferentes líneas de cultivo celular como las células del tendón, fibroblastos sinoviales, la piel o las células epiteliales de la córnea, manifiestan los múltiples beneficios y efectos biológicos de los factores de crecimiento (24-27). El PRP ha sido utilizado con éxito desde hace más de una década como parte de los tratamientos de regeneración de tejidos en cirugía oral y maxilofacial (21,28-30), ortopedia reconstructiva (31,32), cirugía cardiovascular (33) y cirugía plástica (34). La cirugía de implantes dentales para la regeneración ósea guiada es un ejemplo donde un coágulo autólogo rico en plaquetas demuestra acelerar la osificación tras una extracción dental o alrededor de los implantes de titanio, con una notable reducción del tiempo requerido para la estabilización del implante y una mejorada tasa de éxito (35). Igualmente se ha utilizado en cirugía articular (36), reparación de tendones (37), reversión de úlceras de la piel (38), reparación del agujero macular en cirugía ocular (39) y cirugía estética (40), acelerando la cura tras la intervención. Otras preparaciones de hemoderivados, como la solución enriquecida de factores de crecimiento obtenida de plaquetas activadas con trombina humana previamente lavadas con una solución tampón, se han utilizado para estudiar la capacidad epiteliotrófica en modelos de cultivos celulares que utilizan células epiteliales de córneas humanas y de conejo (24). CONCEPTO Existen diferentes derivados sanguíneos autólogos con cantidades variables de plaquetas y factores de crecimiento que se utilizan para promover la cicatri-

3 14. Plasma rico en plaquetas (E-PRP) en el tratamiento de la patología de la superficie ocular 169 zación de lesiones y la regeneración de tejidos. En este capítulo nos vamos a referir concretamente al E- PRP o plasma rico en plaquetas para uso oftalmológico. El acrónimo E-PRP proviene de su denominación en inglés como «Eye-PRP». El E-PRP es un preparado autólogo de plasma rico en plaquetas que se utiliza en oftalmología, pero diferente al PRP descrito por Marx et al (41) y también distinto al PRGF (42). La preparación de plasma enriquecido en plaquetas requiere el uso de citrato de sodio como anticoagulante y puede ser necesario cloruro de calcio para la activación de la coagulación del PRP. El E-PRP contiene proteínas de la coagulación como la fibrina, además de una gran cantidad de plaquetas que son el reservorio de los factores de crecimiento. La principal diferencia con PRGF es que en la preparación de E-PRP se utilizan tubos de tipo comercial para obtener la sangre y emplea una centrífuga convencional de laboratorio para la separación del plasma. La preparación de E-PRP no requiere dispositivos específicos. El suero autólogo, a diferencia del plasma, se obtiene de sangre sin anticoagulante, tras su coagulación y centrifugación. Dado que en el coágulo quedan atrapados los componentes celulares y las proteínas de la coagulación, el suero autólogo carece de plaquetas y por tanto carece de la inmensa mayoría de los factores de crecimiento necesarios para la regeneración. La obtención de E-PRP se lleva a cabo mediante un proceso de centrifugación en un solo paso y la tasa final de la concentración de plaquetas dependerá de si será utilizado como colirio (sin activar), o como coágulo (activado). El E-PRP autólogo en forma de colirio se utiliza para aplicaciones tópicas oculares y en forma de coágulo en procedimientos quirúrgicos para la reconstrucción de la superficie ocular. PREPARACIÓN Preparación de E-PRP en colirio Se obtienen ml de sangre del paciente por punción venosa y se recogen en tubos estériles de 10 ml con 1 ml de citrato de sodio 3,2% para evitar la coagulación. La preparación del E-PRP se realiza siguiendo estrictas condiciones de esterilidad, con materiales estériles y desechables, y trabajando dentro de una cabina de flujo laminar. Los tubos con sangre y citrato son centrifugados a 1400 rpm, a 5ºC durante 10 minutos y tras ello se recoge un noventa por ciento del plasma que se utiliza como producto final (fig. 1). La velocidad y el tiempo varían dependiendo de las características de cada centrífuga y el tamaño de los tubos utilizados. Es necesario un hemocitómetro para cuantificar el número de plaquetas en la sangre después de la centrifugación con el fin de obtener un enriquecimiento máximo. En nuestra experiencia, el E-PRP elaborado bajo estas condiciones produce un enriquecimiento de 1,6 a 2,5 veces en el número de plaquetas en comparación con la sangre entera. Finalmente, se colocan alícuotas de 3 a 4 ml de E- PRP en botellas de 10 ml de vidrio de color ámbar, esterilizadas y con cuentagotas (fig. 2). A los pacientes se les instruye sobre cómo lavarse las manos antes de usar el producto, y sobre cómo realizar una correcta aplicación evitando tocar el cuentagotas. Estas pre- Fig. 1: Procedimiento gráfico de la obtención de E-PRP.

4 Plasma rico en plaquetas (E-PRP) en el tratamiento de la patología de la superficie ocular Fig. 2: Preparación de E-PRP en forma de colirio. venciones se llevan a cabo con el fin de evitar una contaminación. Una botella en uso puede mantenerse a 4ºC durante una semana, tras la cual debe ser descartada. Hasta su uso, el resto de los frascos de E-PRP deberán mantenerse congelados a 20ºC. Puesto que el colirio debe aplicarse en estado líquido, no hay activación de la coagulación hasta que llega el momento de instilación de las gotas y tiene lugar la agregación. La liberación endógena de activadores de la coagulación en el lugar de la aplicación conlleva una liberación más lenta de factores de crecimiento y mediadores químicos, proporcionando de esta manera un efecto más prolongado. Preparación de E-PRP en coágulo Para la preparación del coágulo de E-PRP, se extraen ml de sangre del paciente justo antes de la cirugía y se centrifugan siguiendo el proceso de un solo paso descrito previamente para el preparado de E-PRP en forma de colirio. Sin embargo, en este caso, sólo es recogido el plasma cercano a los glóbulos rojos, evitando la capa de glóbulos blancos debido a los efectos pro-inflamatorios indeseables de los leucocitos (22). Se coloca 1 ml de E-PRP en cada uno de los 4 pocillos de una placa para cultivos celulares (Nunc ) y se añaden 50 µl de cloruro de calcio al 10% (Braun ) a cada pocillo para su activación. Después de mezclar cuidadosamente con una pipeta estéril, las placas son incubadas a 37ºC durante 30 minutos. Pasado ese tiempo se forma el coágulo de E-PRP y ya está listo para ser aplicado sobre el defecto ocular (fig. 3). En el coágulo de E-PRP la tasa de enriquecimiento de plaquetas es de aproximadamente 2 ó 3 veces la concentración en la sangre total. La manipulación de los tubos y placas para obtener el coágulo de E-PRP debe realizarse, al igual Fig. 3: Preparación de E-PRP en forma de coágulo.

5 14. Plasma rico en plaquetas (E-PRP) en el tratamiento de la patología de la superficie ocular 171 que comentamos para el colirio, bajo estrictas condiciones de esterilidad. APLICACIONES CLÍNICAS Úlceras tórpidas corneales (Defecto Epitelial Persistente) Las úlceras tórpidas son defectos epiteliales de la córnea que no cicatrizan, a pesar de un tratamiento convencional de al menos 2 semanas, y comúnmente causadas por queratopatías neurotróficas (incluyendo la queratitis metaherpética), Ojo Seco, o trastornos inmunológicos tales como la artritis reumatoide o el penfigoide cicatricial ocular. En un estudio prospectivo (7) se analizaron 26 ojos con úlceras corneales latentes, de los cuales 12 sufrían una queratitis neurotrófica, 9 una queratitis herpética y 5 tenían úlceras de origen inmunológico. Los pacientes fueron tratados con colirio de E-PRP 6 veces al día, además de con la medicación concomitante rutinaria. Se obtuvo una reducción en el tamaño y profundidad de la úlcera corneal y una mejora de la visión. Otros resultados secundarios fueron la reducción de dolor o malestar, disminución de la hiperemia conjuntival o ciliar, y disminución del edema si estaban presentes. Se observó una mejoría clínica significativa en el 92% de los ojos, con una completa resolución de la úlcera en el 50% de los casos (fig. 4). Sólo dos ojos no mostraron cambios significativos después del tratamiento. Otros parámetros que mejoraron claramente en la mayoría de los casos fueron el nivel de inflamación y el dolor ocular. Dos ojos presentaron después de 6 a 12 meses un defecto epitelial recurrente, definido como la observación de un nuevo defecto epitelial localizado a nivel de una úlcera previa mediante tinción positiva con fluoresceína, y fueron tratados con éxito mediante queratoplastia. La agudeza visual mejoró en más de la mitad de los pacientes, con una ganancia de 1 a 3 líneas de visión en el 31% de los ojos, de 4 a 5 líneas en el 15%, y un 12% con más de 6 líneas de mejora. La reducción de la inflamación y del dolor ocular se observó en un tiempo de 1 a 2 semanas. El E-PRP disminuyó los niveles de fotofobia, dolor e inflamación, facilitó la reepitelización, promovió la cicatrización corneal y mejoró las condiciones clínicas, que finalmente resultaron en una mejor visión en la mayoría de los pacientes incluidos en el estudio. Este trabajo muestra que el uso del E-PRP autólogo es un procedimiento fiable y eficaz para restaurar la superficie ocular en pacientes con úlceras corneales tórpidas. Como se ha descrito para el suero autólogo, el E-PRP facilita la reepitelización y promueve la cicatrización de la lesión corneal en úlceras corneales intratables. La ventaja del E-PRP sobre el suero autólogo radica en que el E-PRP tiene una gran cantidad de factores de crecimiento que son liberados de las plaquetas una vez que éstas se activan en la superficie ocular. Síndrome de Ojo Seco El Ojo Seco es un trastorno de la película lagrimal causado por una alteración en la cantidad de lágrimas y/o de su composición. Es muy común y causa síntomas como ardor, sensación de cuerpo extraño e irritación de los ojos, que se acompaña de queratitis punctata superficial, abrasiones pequeñas en la superficie de los ojos e hiperemia conjuntival, Fig. 4: Paciente con úlcera neurotrófica antes (A) y después de un mes de tratamiento con colirio de E-PRP (B).

6 Plasma rico en plaquetas (E-PRP) en el tratamiento de la patología de la superficie ocular pudiendo comprometer en casos graves la agudeza visual. Las lágrimas artificiales son el principal tratamiento estándar para esta enfermedad pero muchas veces no son suficientes para el adecuado manejo de esta patología. Algunos estudios han mostrado que el Ojo Seco se asocia a una reacción inflamatoria de bajo grado en la superficie ocular, con producción de citoquinas pro-inflamatorias y un estado de activación de las células T en las glándulas lagrimales y la conjuntiva con o sin síndrome de Sjögren (43,44). Los síntomas del Ojo Seco generalmente se correlacionan con la severidad de la enfermedad, pero según informes recientes, cuando se acompaña de inflamación pueden causar una regulación a la baja de los receptores sensoriales llevando a una disminución de los síntomas, mientras que condiciones menos severas pueden asociarse con el efecto contrario. Nuestro equipo realizó un estudio piloto prospectivo observacional, no aleatorizado (8), que incluyó pacientes con síndrome de Ojo Seco de nivel moderado a severo, según la triple clasificación de Madrid (45), que fueron tratados con nuestro plasma rico en plaquetas. Doce pacientes sufrían Ojo Seco moderado y 6 pacientes tenían síntomas severos de Ojo Seco relacionado con el síndrome de Sjögren o la enfermedad de Stevens-Johnson. Todos los pacientes presentaban queratitis punctata (fig. 5A), con tinción positiva de fluoresceína (fig. 6A) en al menos el 50% de la superficie corneal, y se mostraron altamente sintomáticos, presentando graves alteraciones de la superficie ocular. Los resultados principales incluyeron la desaparición de síntomas subjetivos tras el tratamiento; una mejoría en la agudeza visual, la altura del menisco lagrimal y el tiempo de ruptura lagrimal (BUT); una disminución de la inflamación y la tinción con fluoresceína y una mejora en la citología de impresión. El E-PRP fue administrado por vía tópica como colirio 4-6 veces al día en cada ojo. La mejoría de los pacientes fue monitorizada de forma semanal y los datos fueron analizados tras 1 mes de tratamiento. Después de 1 mes de uso del colirio de E-PRP el 89% de los pacientes experimentaron una mejoría relevante o la desaparición completa de los síntomas subjetivos y ninguno de éstos empeoró durante el periodo de tratamiento (figs. 5B y 6B). Un 28% de los Fig. 5: Paciente con síndrome de ojo seco y queratitis punctata antes (A) y un mes después del tratamiento con colirio de E-PRP (B). Fig. 6: Paciente con ojo seco y queratopatía fluoresceín positiva antes (A) y un mes después del tratamiento con colirio E- PRP sin tinción de fluoresceína (B).

7 14. Plasma rico en plaquetas (E-PRP) en el tratamiento de la patología de la superficie ocular 173 pacientes tenían al menos una o más líneas de agudeza visual, sin casos de pérdida de visión documentados. Se reportó una mejora de la calidad de la película lagrimal en más de la mitad de los pacientes, con un incremento de la altura del menisco y del BUT. Al igual que ocurre con el uso de E-PRP en las úlceras tórpidas, se encontró una reducción significativa de la inflamación en el 89% de los pacientes que sufrían inflamación de la conjuntiva. Por otra parte, se detectó una mejora en la tinción con fluoresceína de la córnea con queratitis punctata superficial en el 72% de los casos. Por último, con datos obtenidos de la citología de impresión conjuntival (CIC) algunos pacientes presentaron un aumento en la densidad de células caliciformes (células productoras de mucina) estadísticamente significativos (p<0,01) para la conjuntiva bulbar superior (fig. 7). En este estudio clínico, el colirio de E-PRP demuestra que mejora la regeneración de la superficie ocular y alivia los síntomas en pacientes con Ojo Seco sintomático, sin efectos adversos durante un seguimiento de hasta 6 meses. El E-PRP ha demostrado aumentar y acelerar el proceso normal de curación por la estimulación del crecimiento y la función celular, mejorando los síntomas de forma temprana. Los esteroides de uso tópico han demostrado aliviar rápidamente los síntomas, pero su uso a largo plazo puede conllevar efectos secundarios indeseables tales como un mayor riesgo de infección, elevación de la presión intraocular y la formación de cataratas. El componente de conservación presente en las soluciones de esteroides también puede afectar los vínculos entre las células epiteliales de la córnea e inducir queratitis punctata, que puede derivar en una úlcera corneal (46). No existen estudios que comparen el E-PRP con otros preparados autólogos, pero presumiblemente el E-PRP tenga una ligera ventaja en comparación con el suero 100% autólogo, probablemente debido al hecho de que la presencia de plaquetas produce una liberación prolongada de factores de crecimiento. El E-PRP puede ser considerado como producto de elección en los casos de Ojo Seco severo, donde la presencia de factores de crecimiento actuando de manera más prolongada sobre la superficie ocular dañada resultará en un efecto más beneficioso. Síndrome de superficie ocular post-lasik El síndrome de la superficie ocular (SSO) post- LASIK es un efecto secundario bien conocido que a veces ocurre tras procedimientos refractivos que utilizan tecnología LASIK. Clínicamente se caracteriza por la sequedad ocular, queratitis micropunctata, película lagrimal disminuida e inestable y una disminución de la agudeza visual mejor corregida. Aunque no se conoce completamente el mecanismo exacto de esta patología se cree que es secundaria a daños en los nervios corneales, producidos tras el corte del estroma corneal durante los procedimientos refractivos que implican la creación de un flap corneal. Una de las principales funciones de los nervios oculares es la regulación de la actividad secretora de las glándulas lagrimales y de Meibomio. Su lesión causa epiteliopatía neurotrófica y afecta a la composición de las lágrimas (47). Los componentes lipídicos, mucosos y acuosos de las lágrimas están involucrados en la calidad de la película lagrimal y cualquier desequilibrio puede comprometer la inte- Fig. 7: Citología de impresión de conjuntiva bulbar superior de un paciente con Ojo Seco. A: Muestra obtenida antes del tratamiento con E-PRP. Recuento de células caliciformes muy disminuido (35/mm 2 ). B: Muestra obtenida tras el tratamiento con E-PRP. Recuento de células caliciformes normal (410/mm 2 ). Tinción PAS-Giemsa. 100X.

8 Plasma rico en plaquetas (E-PRP) en el tratamiento de la patología de la superficie ocular gridad de la superficie ocular. Cuando hay una deficiencia en la fase acuosa de la película lagrimal aumenta el riesgo de infección por agentes patógenos. Una disminución en la cantidad o la calidad de la capa mucosa asociada a las células caliciformes de la conjuntiva disminuye la estabilidad lagrimal. Lo mismo se observa con la alteración de la composición lipídica de las lágrimas, que afecta el control de la evaporación lagrimal (48). El tratamiento del SSO post-lasik mediante lágrimas artificiales resulta a menudo decepcionante (49). El E-PRP tiene un efecto lubricante y se ha mostrado eficaz en la regeneración de la superficie ocular en casos de queratitis micropunctata, disminuyendo la inflamación en pacientes con Ojo Seco (8) y estimulando los procesos de cicatrización de lesiones en úlceras corneales latentes (7). Esto motivó un estudio prospectivo (9) en el que se incluyeron 26 ojos de 13 pacientes que habían sido intervenidos con cirugía LASIK para corregir la miopía. Todas las cirugías se realizaron con un microqueratomo mecánico (Moria M2, de cabezal desechable; Moria, París, Francia). Los flaps, de 9,5 mm con bisagra superior de 3,5 a 4 mm, fueron programados para 130 micras de espesor. La técnica LASIK se realizó con el láser excimer Esiris (Schwind, Kleinostheim, Alemania). Todos los pacientes estaban afectados de síndrome de Ojo Seco moderado o grave, de acuerdo con la Triple Clasificación de Madrid (45) durante al menos 6 meses después de la cirugía. Seis de los 13 pacientes que sufrían síntomas de disfunción moderada de la superficie ocular antes del tratamiento presentaron síntomas severos. La agudeza visual mejor corregida disminuyó entre 1 y 4 líneas. Todos los pacientes dieron positivo para la tinción con fluoresceína (fig. 8A) y mostraron un BUT lagrimal de entre 4 y 9 segundos. Los principales resultados después del tratamiento con E-PRP incluyeron la desaparición de síntomas subjetivos, un aumento de la agudeza visual, un aumento del menisco y del BUT lagrimal, una disminución de la inflamación, tinción negativa con fluoresceína y una mejora en la citología de impresión. Ésta última reflejaba un aumento en el recuento de células caliciformes y disminución del grado de metaplasia escamosa. El colirio de E-PRP aplicado 6 veces al día mejoró los síntomas subjetivos en la gran mayoría de los casos y esta mejoría fue considerada buena o excelente en el 84% de los pacientes incluidos. El análisis de la tinción con fluoresceína señaló una resolución completa de la queratitis punctata en el 69% de los casos (fig. 8B) y casi completa en el 23% de ellos. El E-PRP también proporcionó una mejora de la visión en el 69% de los casos aumentando entre 1 y 4 líneas la agudeza visual. El BUT lagrimal se incrementó en más de 2 segundos en el 46% de los ojos y el 54% revelaron un aumento del BUT de hasta 2 segundos. Sólo un paciente desarrolló intolerancia al tratamiento tras 4 semanas. El E-PRP autólogo supone una nueva herramienta para el tratamiento de SSO post-lasik, proporcionando una mejoría subjetiva y objetiva. El E-PRP debido a su contenido de plaquetas es capaz de proporcionar una liberación prolongada de factores de crecimiento, lo que aumenta la duración de sus efectos con menor número de aplicaciones en comparación con el suero autólogo. Otros autores (20) no hallaron diferencias en las puntuaciones subjetivas para la sequedad entre el colirio de suero autólogo y las lágrimas artificiales. Sin embargo, serían necesarios estudios adicionales que comparen el tratamiento del suero autólogo con el E-PRP para poder hacer un juicio de valor objetivo. Fig. 8: Paciente con SSO post-lasik. A: Antes del tratamiento con E-PRP, presentando tinción positiva de fluoresceína en más del 50% de la córnea. B: Después de un mes de tratamiento con E-PRP. Tinción negativa de fluoresceína.

9 14. Plasma rico en plaquetas (E-PRP) en el tratamiento de la patología de la superficie ocular 175 El E-PRP como coadyuvante para la reconstrucción de la superficie ocular: El E-PRP sólido como herramienta quirúrgica La reconstrucción de la superficie ocular incluye el auto-trasplante de limbo, la queratoplastia, el trasplante de membrana amniótica (TMA), la epitelectomía conjuntival sectorial, etc. En teoría, el uso del E- PRP como adyuvante aumentaría el efecto de regeneración tras estas intervenciones, gracias a la liberación de factores de crecimiento que promueven la cicatrización de la lesión y reducen la inflamación. Otros productos biológicamente activos, como el suero autólogo, también se han utilizado con éxito para este fin (12). En nuestra experiencia (7) hemos tratado una serie de casos, de ojos perforados o con alto riesgo de perforación a causa de úlceras corneales crónicas profundas, mediante trasplante de membrana amniótica en combinación con coágulo de E-PRP autólogo (fig. 9). La cirugía consistió en el desbridamiento de la lesión, la escisión y eliminación de tejido afectado, y luego aplicación de membrana amniótica en la zona lesionada. Bajo la membrana amniótica se colocó un coágulo de E-PRP para sellar la perforación corneal inminente, o ya existente, y aumentar el efecto terapéutico de la membrana amniótica. La membrana se suturó a la conjuntiva con sutura continua de nylon 10-0 y con una sutura purse-string de manera que la membrana quedara adherida firmemente a la superficie corneal. El ojo se cerró mediante una tarsorrafia temporal. Los resultados primarios fueron una reducción en el tamaño o profundidad de la úlcera corneal y un aumento de la mejor agudeza visual corregida (fig. 10). Todos los pacientes mostraron una reducción en el tamaño de la úlcera y el Fig. 9: A: Paciente con perforación corneal antes de TMA. B: Aplicación y sutura parcial de membrana amniótica (MA) sobre la perforación corneal. C: Colocación de coágulo de E-PRP debajo de la MA. D: Resultado final después de TMA con coágulo de E-PRP en ojo perforado.

10 Plasma rico en plaquetas (E-PRP) en el tratamiento de la patología de la superficie ocular Fig. 10: Paciente de Figura 9, un mes después del transplante de membrana amniótica con coágulo de E-PRP por perforación corneal. 71% tuvieron una completa resolución de la misma. También mejoró la visión en el 57% de los casos, junto con una disminución en la inflamación que se produjo entre 1 y 2 semanas después de la cirugía. No se puede certificar con este estudio si el efecto terapéutico del E-PRP en combinación con el TMA fue mayor que con el uso de TMA exclusivamente. Sin embargo, en teoría, el E-PRP en combinación con el TMA debería seguir promoviendo los procesos de cicatrización corneal y continuar disminuyendo la inflamación gracias a las características intrínsecas del E-PRP mencionadas a lo largo de este capítulo. Aunque el TMA se viene utilizando hace muchísimos años para la restauración de la superficie ocular dañada (50), el origen heterólogo de la membrana amniótica podría ser un problema en referencia a posibles reacciones inmunológicas o al riesgo que supone la transmisión de enfermedades infecciosas. Tras haber utilizado con éxito la membrana amniótica por bastante tiempo (51), hemos introducido el uso de una nueva membrana biológica obtenida a partir de pericardio bovino, el Tutopatch (Tutogen Medical GmbH, Neunkirchen, Alemania). Esta membrana tiene prácticamente las mismas aplicaciones que la membrana amniótica, con la ventaja añadida de que está disponible en una forma estéril, se puede adquirir fácilmente, y no requiere condiciones biológicas especiales para su conservación. Recientemente hemos utilizado Tutopatch conjuntamente con coágulo de E-PRP en el caso de una úlcera neurotrófica progresiva que no había respondido a ningún tratamiento, incluido el TMA (52). Este es el primer caso publicado en la literatura donde el E-PRP en forma de coágulo junto al Tutopatch han demostrado una gran efectividad a corto plazo en un problema tan severo como la perforación corneal debida a una úlcera crónica (fig. 11). Por lo tanto, el uso de esta membrana colágena es una excelente alternativa para todos aquellos casos en los que no se tenga un fácil acceso a la membrana amniótica o en los que ésta no haya dado el resultado clínico esperado. También tenemos buenos resultados (datos no publicados) con el uso de E-PRP en forma de coágulo conjuntamente con otras intervenciones quirúrgicas para restauración de la superficie ocular, tales como la queratoplastia limbar (fig. 12). Otros autores también obtuvieron resultados satisfactorios utilizando suero autólogo (12,53). Creemos que la síntesis y liberación mantenida de factores de crecimiento por el coágulo de E-PRP proporciona una acción prolongada que supone un mayor beneficio frente al suero autólogo. Otros usos del E-PRP en Oftalmología Otros autores han descrito el uso de concentrados autólogos de plaquetas para mejorar la curación del agujero macular idiopático (54). Concretamente, hallaron una mejora significativa en la tasa de éxito anatómico de la cirugía de agujero macular idiopático de duración inferior a 3 años, pero la agudeza visual post-operatoria en el grupo tratado con concentrados de plaquetas autólogos no fue estadísticamente diferente del grupo de control. Hasta el momento nuestro equipo no tiene experiencia en este ámbito. NUESTRA EXPERIENCIA En esta parte del capítulo haremos mención a una serie de observaciones luego de haber tratado a casi 500 pacientes en nuestro centro y preparado más de formulaciones de E-PRP ya sea en forma de colirio o de coágulo. El uso del E-PRP como tratamiento en patologías de la superficie ocular resulta muy positivo y ha generado gran aceptación en nuestros pacientes dado su carácter autólogo y regenerativo. Seguridad La preocupación acerca de enfermedades transmisibles como el VIH, la hepatitis o la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, que pueden surgir cuando se utilizan hemoderivados alogénicos no tienen razón de

11 14. Plasma rico en plaquetas (E-PRP) en el tratamiento de la patología de la superficie ocular 177 Fig. 11: A: Úlcera corneal neurotrófica con riesgo inminente de perforación. B: Aplicación y sutura parcial de Tutopatch sobre úlcera. C: Colocación de coágulo de E-PRP debajo de la membrana colágena. D: Ojo del mismo paciente un mes después de la intervención. ser en el tratamiento mediante colirio o coágulo de E-PRP, ya que éstos son autólogos. Se ha abandonado el uso de trombina bovina como iniciador de la coagulación, por lo que la estimulación de la producción de anticuerpos no es un problema. No se han descrito efectos adversos relevantes con el uso de E-PRP para patologías de la superficie ocular. Solamente un paciente de nuestra serie desarrolló problemas de tolerancia y malestar con la administración tópica de E-PRP (9). Tampoco ha habido ningún caso de infección secundaria por la contaminación microbiana de las gotas oculares. Duración del tratamiento La duración y cumplimiento del tratamiento resultan indicadores de su aceptación y eficacia. En este sentido, de los casi 500 pacientes atendidos en nuestra clínica, el 60% realizó una única tanda de tratamiento y el otro 40% realizó 2 tandas o más. Hay que reseñar que una tanda de tratamiento se refiere al E- PRP que se obtiene con una sola extracción de sangre y cuya aplicación dura entre 2 y 3 meses. El número de pacientes que necesita continuar el tratamiento tras un primer periodo disminuye de forma notable. De este modo, de los 200 pacientes que continuaron con el tratamiento sólo la mitad precisó de una tanda más. De los restantes pacientes sólo 50 precisaron 3 tandas, 20 utilizaron 4 tandas, 9 pacientes se aplicaron 5 tandas, etc. Apenas 11 pacientes precisaron de más de 10 preparaciones de E-PRP. La frecuencia de tratamiento queda referida a las tandas de E-PRP que tiene que administrarse el paciente. Nuestra experiencia nos indica que una mayor severidad de la patología va unida a una mayor frecuencia y necesidad del E-PRP.

12 Plasma rico en plaquetas (E-PRP) en el tratamiento de la patología de la superficie ocular Fig. 12: A: Paciente con deficiencia limbar antes de la cirugía. B: Queratoplastia limbar previa aplicación de coágulo de E- PRP y membrana colágena. C: Colocación de Tutopatch sobre queratoplastia limbar. D: Aplicación de coágulo de E-PRP debajo de Tutopatch tras queratoplastia limbar. En cuanto a las patologías en las que se aplicó E- PRP como tratamiento, la más frecuente fue el Ojo Seco con un 70% de los casos, seguido de las úlceras tórpidas con un 10%. El resto de las patologías fueron más minoritarias aunque suponiendo, en conjunto, un 20% de los casos atendidos. El tratamiento en la mayoría de los casos de Ojo Seco no se suele prolongar más allá de la primera tanda de colirio de E-PRP. La gran mayoría de los casos se resuelve durante los primeros meses de tratamiento, en unos días de media. Las úlceras y el resto de las patologías más minoritarias parecen seguir un patrón similar. Esta evidencia de efectividad se apoya además, en que el porcentaje de pacientes que abandonan el tratamiento es mínimo y que los pacientes en su gran mayoría refieren satisfacción durante y tras el uso del E-PRP. Sexo No se encontraron diferencias en el grado de mejoría referida por hombres o mujeres. Esto parece indicar que no existen diferencias en la eficacia del E-PRP entre ambos sexos. Por otro lado, hemos tratado a un porcentaje notablemente mayor de mujeres (76%) que de hombres (24%) y además, la edad promedio de los hombres (46,6 años) fue menor que la de las mujeres (53,9 años). Esto se debe muy probablemente a la estrecha relación del síndrome de Ojo Seco con la menopausia. De hecho, la proporción de pacientes mayores de 50 años es significativamente mayor entre las mujeres que entre los hombres. Ojo seco y úlceras tórpidas son los diagnósticos más frecuentes tanto para hombres como para mujeres, siendo el Ojo Seco una patología significativamente más frecuente en mujeres, lo cual se puede

13 14. Plasma rico en plaquetas (E-PRP) en el tratamiento de la patología de la superficie ocular 179 explicar como hemos mencionado por los cambios hormonales derivados de la menopausia. Edad Nuestros pacientes que utilizan E-PRP tienen una media de 52 años. Hemos observado diferencias en la mejoría de los síntomas entre los pacientes menores y mayores de 50 años. Los pacientes con 50 años o menos mejoraron sus síntomas en un mayor porcentaje que los pacientes mayores de 50 años, lo cual puede deberse probablemente a que siendo más jóvenes, la capacidad de regeneración tisular es mayor. Correlacionando los datos de mejoría evidente con la edad promedio hemos podido observar que la media de edad es más alta en pacientes que empeoran o no mejoran su queratitis, pero sorprende ver que las úlceras no presentan estas divergencias con la edad. Las úlceras parecen mejorar por igual en cualquier grupo de edad mientras que las queratitis evolucionan mejor conforme más joven es el paciente. Satisfacción del paciente Para valorar el nivel de satisfacción de los pacientes con el uso del E-PRP se utiliza una escala de 0 a 4. Donde 0 es una valoración negativa del tratamiento por parte del paciente (no nota ninguna mejoría), 1 indica solo una leve mejoría, 2 se utiliza cuando el paciente refiere estar mejor o bien, 3 cuando está mucho mejor o muy bien y 4 cuando el paciente indica una mejoría excelente y una máxima satisfacción. En este sentido, observamos que el 82% de los pacientes refirieron estar mejor, mucho mejor e incluso excelente. Solo un 20% refirió una nula o solo leve mejoría. En ninguno de los casos se hizo mención de molestias claras derivadas del uso del E- PRP excepto ciertas ocasiones en las que el paciente advirtió una sensación de arenilla y otras en las que hubo una inadecuada conservación de la muestra. En dichos casos se repitió la preparación del E-PRP. El nivel de satisfacción no fue diferente para los pacientes que continuaban o no el tratamiento. En otras palabras, podemos decir que los pacientes que finalizaron el tratamiento antes se mostraron tan satisfechos como los que lo prolongaron, por lo que se apoya la tesis de que no lo abandonaron por insatisfacción sino que el E-PRP se mostró eficaz incluso con una única tanda de tratamiento (60% de los pacientes). Biomicroscopía Además de tener en cuenta la opinión subjetiva de los pacientes analizamos la mejoría biomicroscópica de éstos desde el inicio hasta el cese del tratamiento con E-PRP. Por ello se analizaron los porcentajes de mejoría de los signos mas frecuentes como la presencia de queratitis, úlceras, hiperemia y el nivel del menisco lagrimal. A cada uno de estos signos se les adjudicó un grado, tanto en su estado previo como al final del tratamiento, analizándose su evolución. Los resultados sin duda fueron muy positivos y prometedores, dado que la gran mayoría de pacientes mostraron una buena o muy buena rehabilitación: tras el tratamiento con E-PRP el 90% de las úlceras había mejorado, así como el 75% de las queratitis y el 63% de las hiperemias. El menisco lagrimal mejoró solo en un 35% de los casos. Cabe resaltar también que el porcentaje de pacientes que empeoraron durante el uso del E-PRP fue mínimo (5%) y esta circunstancia se dio sobre todo en los casos de alteración del menisco lagrimal, sobre el que el uso del E-PRP parece tener menos efecto. Tratamientos concomitantes y E-PRP Signos como la tinción de fluoresceína, BUT, hiperemia o test de Schirmer mejoran de la misma forma en pacientes que usan tratamientos concomitantes al E-PRP y en los que sólo siguen el tratamiento mediante E-PRP. Concretamente, para el caso de las queratitis por Ojo Seco determinamos, con un 80% de probabilidad, que no existen diferencias significativas entre suministrar E-PRP sólo o con tratamientos conjuntos. Tampoco el nivel de satisfacción referida por el paciente era significativamente mayor en aquellos a los que se les suministraba tratamiento conjunto. Podemos afirmar así que el E-PRP, además de tener las ventajas propias de un tratamiento totalmente autólogo, parece un buen sustituto de tratamientos habituales que, frecuentemente, causan molestias o efectos secundarios. CONCLUSIONES FINALES El plasma enriquecido en plaquetas en la forma oftalmológica E-PRP constituye una herramienta terapéutica eficaz y fiable para la mejora de la cicatrización de lesiones epiteliales en las patologías de la superficie ocular. El E-PRP proporciona una alta

14 Plasma rico en plaquetas (E-PRP) en el tratamiento de la patología de la superficie ocular concentración de factores de crecimiento y moléculas de adhesión celular esenciales mediante la concentración de plaquetas en un pequeño volumen de plasma. Estos factores de crecimiento y moléculas de adhesión celular tienen un papel importante en la cicatrización de lesiones y la mejora de procesos fisiológicos en el lugar de la lesión o cirugía mediante su uso en forma de colirio o coágulo. Los estudios clínicos publicados en la literatura científica hasta la fecha (7-9,52) evidencian que el uso de E-PRP autólogo promueve la cicatrización de lesiones ulcerativas corneales, mejora las formas severas de Ojo Seco y constituye una eficacísima herramienta terapéutica en el tratamiento del Síndrome de Superficie Ocular post-lasik. En nuestra opinión, se deben realizar estudios más amplios y establecer el lugar relativo que este tratamiento plantea frente al suero autólogo, para determinar las diferencias clínicas entre las opciones terapéuticas. En teoría, el E-PRP sería una terapéutica superior desde el punto de vista cualitativo al proporcionar una mayor cantidad de factores de crecimiento en una etapa inicial, así como una secreción posterior de los mismos durante los 7 días de vida de las plaquetas, prolongando de este modo su efecto regenerador en los tejidos oculares. BIBLIOGRAFÍA 1. Viso E, Gude F, Rodríguez-Ares MT. The association of meibomian gland dysfunction and other common ocular diseases with dry eye: a population-based study in Spain. Cornea Jan; 30(1): Han SB, Hyon JY, Woo SJ, Lee JJ, Kim TH, Kim KW. Prevalence of dry eye disease in an elderly korean population. Arch Ophthalmol May; 129(5): Fuentes-Páez G, Herreras JM, Cordero Y, Almaraz A, González MJ, Calonge M. 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