MOVILIZACIÓN CON NUEVOS AGENTES. Introducción. Plerixafor Mozobil

Transcripción

1 MOVILIZACIÓN CON NUEVOS AGENTES Dr. Rafael F. Duarte Palomino. Servicio de Hematología. Hospital Universitario Puerta de Hierro-Majadahonda, Madrid Introducción Como se ha descrito en los capítulos previos, los factores de crecimiento, solos (capítulo 3.1) o en combinación con quimioterapia (capítulo 3.2), constituyen desde hace más de dos décadas el estándar terapéutico para la movilización de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica para trasplante. En este tiempo, las principales mejoras adicionales de nuestra práctica clínica de movilización han sido de carácter técnico, mediante la optimización del procedimiento de aféresis y recogida de progenitores (capítulo 5.2), y del procesamiento y criopreservación de los mismos (capítulo 5.3). A pesar de estos avances, un porcentaje de candidatos a dosis altas de quimio-radioterapia y trasplante autólogo no consiguen movilizar suficientes progenitores hematopoyéticos con los factores de crecimiento y protocolos convencionales, y constituyen un nicho de necesidad terapéutica para el desarrollo de nuevos agentes. El conocimiento progresivo de los mecanismos implicados en la movilización de progenitores hematopoyéticos desde el estroma medular a la sangre periférica (capítulo 2) ha permitido identificar dianas terapéuticas clave en este proceso, y con ellas, desarrollar nuevos agentes movilizadores. De estos nuevos agentes potenciales desarrollados en la última década, el inhibidor del receptor de quemoquinas CXCR4, plerixafor, es sin duda el fármaco que ha respondido de manera más eficaz a la necesidad terapéutica existente, y que ha contribuido de manera más completa a dar un salto cualitativo hacia delante en la mejora del procedimiento en los últimos años. En este capítulo revisaremos el uso de plerixafor en la movilización de progenitores hematopoyéticos para trasplante, describiremos sus características y mecanismos de acción, sus indicaciones generales, dosis y pautas de administración, las peculiaridades del producto de aféresis movilizado con este fármaco, los datos de eficacia con particular interés en los pacientes que movilizan con dificultad con los protocolos convencionales, su tolerancia y efectos secundarios, y su posicionamiento terapéutico para mejorar la eficiencia y el beneficio clínico de su aplicación en este contexto. Plerixafor Mozobil El plerixafor o Mozobil, previamente conocido como AMD3100, es un antagonista del receptor de quemoquinas, CXCR4, inicialmente orientado hacia el tratamiento de la infección por VIH, que utiliza el CXCR4 como uno de los mediadores de tropismo viral

2 y entrada en las células. 1 Como parte de su efecto antagónico del CXCR4, plerixafor bloquea de forma reversible y muy selectiva la unión a su ligando, SDF-1 o CXCL12. Esta unión constituye uno de los principales mecanismos mediadores del anclaje de los progenitores hematopoyéticos (CXCR4+) al estroma medular (SDF-1+), y su bloqueo por medio de plerixafor moviliza por sí solo progenitores CD34+ a la sangre periférica, y potencia el mecanismo de acción y la capacidad movilizadora del G-CSF cuando se usan de forma combinada. 2-7 En España, siguiendo la recomendación de la EMA, la indicación de plerixafor contempla su uso en combinación con G-CSF en pacientes con mieloma múltiple y linfoma candidatos a altas dosis de quimioterapia y rescate autólogo que presenten dificultades para la movilización de progenitores hematopoyéticos para el trasplante. 8,9 Este matiz de recomendación limitada a los pacientes con dificultades de movilización es la principal diferencia con la aprobación de la FDA, e introduce un componente muy importante de consideración del beneficio clínico añadido y de la eficiencia en el uso de los recursos en relación con los estándares de tratamiento disponibles. Por otro lado, la falta de precisión de esta recomendación, necesaria en un entorno de práctica asistencial muy heterogénea, obliga a un esfuerzo adicional para implementar el uso de plerixafor en algoritmos y protocolos de movilización con criterios de eficiencia y beneficio clínico, y adaptados a la práctica clínica de movilización y aféresis de los distintos centros. Características del fármaco, dosis recomendada y administración Aunque un análisis detallado de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de plerixafor queda fuera de los objetivos de este capítulo, merece la pena describir brevemente algunas de sus características principales. La rapidez de su acción es sin duda la más destacada en comparación con otros agentes movilizadores, y la que mayor impacto tiene en sus pautas de administración. Con pequeñas variaciones entre sujetos sanos y pacientes con mieloma o linfoma, y entre el uso de plerixafor solo o en combinación con G-CSF, el pico de movilización de células CD34+ ocurre de manera muy rápida, en un rango de entre 6 y 11 horas desde la administración del fármaco. 6,10 Esta cinética de movilización con plerixafor pudiera de hecho ser aún más rápida en malos movilizadores con niveles muy bajos de CD34 circulantes. 11 Finalmente, y aunque de carácter experimental y fuera de la indicación actual, la administración intravenosa da lugar a una movilización aún más rápida, que permitiría potencialmente la administración del fármaco en el mismo día antes del comienzo de la aféresis. 12 El plerixafor se elimina fundamentalmente por la orina de forma rápida (70% en las primeras 24 horas) y sin metabolizar. Aunque no se han realizado ensayos clínicos específicos dirigidos a evaluar su interacción con otros fármacos, se sabe que no inhibe ni es sustrato de sistemas enzimáticos como el citocromo P450 ni la glicoproteína P, lo que le confiere un perfil de gran seguridad en términos de interacciones medicamentosas. 8,9

3 La dosis recomendada de plerixafor es 0,24 mg/kg en una única dosis diaria, hasta un máximo de 40 mg, en combinación con G-CSF tras cuatro dosis de éste de 10 μg/kg por día, y administrado por vía subcutánea de 6 a 11 horas antes del inicio de la aféresis. 8,9 La ficha técnica del producto contempla una reducción de la dosis de plerixafor a 0,16 mg/kg (máximo 27 mg) diarios en pacientes con disfunción renal y un aclaramiento de creatinina de ml/min. Sin embargo, no ofrece recomendaciones específicas para el manejo de posibles candidatos con insuficiencia renal terminal con <20 ml/min o en diálisis (ver más adelante). Las recomendaciones de uso de plerixafor sugieren que la administración se realice bajo supervisión médica, lo que en muchos casos requiere que el paciente sea ingresado para la administración del fármaco, que acuda al hospital por la noche fuera de los horarios de atención ambulatoria y reciba el tratamiento en unidades como los servicios de urgencia o las unidades de hospitalización de hematología, e incluso en ocasiones dificulta el cumplimiento del tratamiento en el horario óptimo en base a la cinética de movilización del fármaco. Como se describe más adelante en el apartado de seguridad, no hay datos que muestren que la administración de plerixafor en combinación con G-CSF de lugar a complicaciones agudas o requiera intervención médica urgente con mayor frecuencia que la administración de G-CSF solo. En un número creciente de casos, la administración de plerixafor la puede realizar el propio paciente de manera ambulatoria, siguiendo un circuito de formación y seguimiento similar al de la movilización con G-CSF, que incluya los siguientes puntos de control: educación por la enfermera clínica especialista de trasplante y/o el personal de la farmacia del hospital, preparación de la medicación para movilización y entrega al paciente dentro del horario laboral, incluido tanto el G-CSF como las dosis precargadas de plerixafor cuando sea necesario, disponibilidad de mecanismos de contacto las 24 horas del día para ofrecer supervisión de cualquier incidencia médica, así como una evaluación clínica presencial la mañana siguiente antes de proceder a aféresis. Este circuito de administración se ha mostrado en algunos centros seguro, sin incidencias clínicas de interés, y con beneficio práctico para el cumplimiento del tratamiento en los pacientes candidatos. 13 Características del producto celular movilizado con Plerixafor El producto celular movilizado con plerixafor tiene características que lo diferencian de los productos movilizados con factores de crecimiento convencionales, tanto en los progenitores hematopoyéticos en sí, como en el resto de poblaciones celulares acompañantes. Los perfiles de expresión génica y de micro-rna de las células CD34+ son distintos según hayan sido movilizadas con plerixafor más G-CSF o con G-CSF sólo, con un incremento de grupos de genes anti-apoptosis, de motilidad y adhesión celular en las primeras. 14,15 Más allá de resultados específicos de ciclo celular, de expresión de perfiles de moléculas de adhesión u otras características biológicas, quisiera resaltar que tanto los estudios preclínicos en modelos animales como en humanos han demostrado que los progenitores CD34+ movilizados con plerixafor contienen un porcentaje más elevado de progenitores primitivos CD34+ CD38neg que los movilizados con factores de crecimiento, y que dichos progenitores han

4 demostrado una gran capacidad, en algunos estudios superior a la de los movilizados sólo con G-CSF, de proliferación y repoblación hematopoyética en ensayos funcionales in vitro y en modelos animales Más allá de los progenitores CD34+, los productos celulares movilizados con plerixafor contienen también una mayor cantidad de células dendríticas, de células NK y de varias subpoblaciones de linfocitos, así como un aumento de expresión de linfocitos CD8+ efectores secretores de interferón gamma y factor de necrosis tumoral alpha. 22 El indudable interés de las potenciales características funcionales e inmunes de este perfil del producto celular movilizado con plerixafor está aún en fase de desarrollo experimental y su discusión más detallada queda fuera de los objetivos de este capítulo. Eficacia de plerixafor en primera línea en los ensayos de registro El desarrollo clínico inicial del AMD3100 para movilización de progenitores hematopoyéticos dio lugar a varios estudios clínicos fase II no comparativos que demostraron la capacidad movilizadora de plerixafor en combinación con G-CSF en pacientes con mieloma múltiple y linfoma No obstante, la evidencia principal de la eficacia del fármaco en esta indicación procede de dos ensayos de registro fase III, prospectivos, multicéntricos y randomizados doble-ciego que analizan la eficacia de plerixafor más G-CSF frente a placebo más G-CSF. 26,27 Estos ensayos incluyeron más de 600 pacientes con linfoma no Hodgkin (ensayo 3101) y con mieloma múltiple (ensayo 3102), y demostraron, en el análisis por intención de tratamiento, que la combinación de plerixafor más G-CSF en primera línea movilizaba más células CD34+, con un incremento significativamente superior en el número de células CD34+ circulantes en sangre periférica del día +4 al día +5 de tratamiento, con unas dianas superiores de colección de células CD34+ por kilo de peso, y en menor número de aféresis que la movilización con G-CSF más placebo. En pacientes en el grupo de plerixafor, la mediana de células CD34+ recogidas fue de 5,7 versus 1,9 x10 6 /kg en pacientes con linfoma no-hodgkin y de 10,9 vs 6,2 x10 6 /kg en pacientes con mieloma múltiple. Además, el injerto hematopoyético de los pacientes trasplantados con progenitores movilizados con plerixafor y su supervivencia global eran comparables a las de los grupos control (resumen de resultados de eficacia en la Tabla 1). Junto a la eficacia, estos ensayos también demostraron la seguridad del tratamiento, como se comenta más adelante.

5 Los resultados de los ensayos de registro condujeron a una rápida aprobación del uso de plerixafor en combinación con G-CSF para movilización de progenitores hematopoyéticos por parte de las agencias reguladoras, y en nuestro entorno Europeo de la EMA, una aprobación restringida de uso en pacientes con dificultades de movilización. 8 Aún con el valor de beneficio clínico y eficiencia de uso que este matiz conlleva, también supone un importante reto práctico, dado que los ensayos de registro informan de la eficacia de plerixafor en primera línea de movilización, y tienen por tanto un valor limitado para informar de la efectividad del fármaco en los subgrupos de pacientes malos movilizadores. Más aún, los criterios de inclusión y exclusión consustanciales al diseño de la mayoría ensayos de registro excluían en este caso concreto no solo a los pacientes con comorbilidades, sino también a pacientes con fallos de movilización y/o con trasplantes previos, pacientes tratados con radioterapia pélvica, y limitaban los tratamientos previos con agentes alquilantes y algunas fármacos nuevos, que son precisamente los factores que ponen a los pacientes con mieloma múltiple y linfoma a riesgo de no movilizar. Por último, los ensayos de registro no permitían conocer la posible efectividad del uso de plerixafor en pacientes movilizados con quimioterapia y G-CSF, que suponen un porcentaje muy importante de la práctica en muchos países, y en menor medida, también en España. El uso eficiente de plerixafor dentro de sus condiciones de aprobación ha requerido de evidencia adicional de multitud de estudios más recientes, que aún sin el peso del diseño randomizado para registro, tienen gran relevancia clínica para la implementación del fármaco en protocolos terapéuticos asistenciales. Estos estudios y evidencia se comentan en el apartado siguiente.

6 Efectividad de plerixafor en pacientes con problemas de movilización y grupos con características especiales Los primeros resultados del uso de plerixafor en malos movilizadores proceden del subgrupo de pacientes de los ensayos de registro que no consiguieron movilizar suficientes células CD34+ para proceder a trasplante, y que fueron rescatados con plerixafor en segunda intención. 27,28 Esta experiencia incluye 52 pacientes con linfoma no-hodgkin y 7 pacientes con mieloma inicialmente randomizados a recibir placebo, el 67,8% de los cuales consiguieron movilizar más de 2 x10 6 /kg de células CD34+ tras rescate con plerixafor (63,5% en los linfomas y 100% en los mielomas). Es importante resaltar que las tasas de injerto y supervivencia fueron comparables en este subgrupo a las de los pacientes trasplantados con progenitores movilizados con éxito en primera línea. Desde el cierre de los ensayos de registro hasta la aprobación de plerixafor, el fármaco se puso a disposición de pacientes malos movilizadores, mayoritariamente tras al menos un fallo previo de movilización sin plerixafor, a través de programas de uso compasivo en América y en Europa. El primer estudio publicado de esta experiencia describía resultados del uso compasivo americano en un total de 118 pacientes con mieloma múltiple (35), enfermedad de Hodgkin (17) y linfoma no- Hodgkin (63), que consiguieron movilizar más de 2 x10 6 /kg de células CD34+ con plerixafor en el 66% de los casos, con un rendimiento superior en mieloma (71%) y enfermedad de Hodgkin (76%) que en linfoma no-hodgkin (60%). 29 El primer estudio del uso compasivo europeo en malos movilizadores presentaba resultados de un total de 56 pacientes del Reino Unido y de España con mieloma múltiple (32) y linfoma (24), que consiguieron movilizar más de 2 x10 6 /kg de células CD34+ con plerixafor en el 75% de los casos, con un rendimiento superior en mieloma (84%) que en linfoma (63%), y con un incremento del número de células CD34+ circulantes en sangre periférica de 4,9 veces del día +4 (mediana 3,6 CD34/μL, de 1,1 a 13,0) al día +5 con plerixafor (mediana 17,9 CD34/μL, de 2,8 a 192,2). 30 En un periodo relativamente corto de algo más de un año, multitud de grupos comunicaron su experiencia local en el uso compasivo de plerixafor en malos movilizadores. Es importante señalar que los datos de injerto se mantienen consistentes en estos estudios con los de los ensayos clínicos en primera línea. Sin duda, lo más llamativo de esta amplia experiencia es la gran reproducibilidad de los resultados de efectividad de plerixafor en pacientes malos movilizadores procedentes de países y estrategias de movilización muy diversos (datos europeos resumidos en la tabla 2).

7 Junto a la reproducibilidad de los resultados, la mayor flexibilidad de los criterios de inclusión y exclusión de los programas de uso compasivo nos ha permitido generar información muy útil sobre la efectividad de plerixafor en subgrupos de pacientes no representados en los ensayos clínicos. El análisis de estos subgrupos menos frecuentes de pacientes ha precisado de esfuerzos colaborativos de grupos profesionales, entre los cuales quisiera destacar el trabajo del Consorcio Europeo de Movilización de Células Madre Hematopoyéticas (ECOSM), que consiguió recoger información en aproximadamente la mitad de los pacientes incluidos en el uso compasivo europeo, procedentes de 14 países. A continuación se describen los principales datos de efectividad del uso de plerixafor en grupos de pacientes malos movilizadores y/o con características particulares, incluyendo situaciones clínicas de fuera de indicación:

8 1. Pacientes movilizados con quimioterapia y G-CSF: D Addio et al. reportaron un primer grupo europeo de 13 pacientes con mieloma y linfoma movilizados con quimioterapia y G-CSF, a los que se administró plerixafor (0,24 mg/kg) de manera anticipada (preemptive), logrando una expansión de células CD34+ circulantes de 4,7 veces, y logrando obtener más de 2 millones de CD34+ por kg en el 100% de los casos. 32 Hübel et al. presentaron datos en 47 pacientes movilizados con quimioterapia, G-CSF y plerixafor, confirmando efectividad del fármaco en movilizar más de 2 x10 6 /kg células CD34+ en el 72% de los casos, incluyendo pacientes con mieloma (86%), pacientes con linfoma no-hodgkin (62%) y pacientes con otras neoplasias hematológicas (71%). 33 Finalmente, el estudio retrospectivo ECOSM recogió datos del uso de plerixafor en combinación con quimioterapia y G-CSF en un total de 109 malos movilizadores, mostrando una eficacia de recogida de más de 2 x10 6 /kg células CD34+ del 73%, comparable a la del resto de la población movilizada sólo con G-CSF (77%). 35 Hay datos que sugieren que el beneficio del uso de plerixafor tras movilización con quimioterapia se mantiene incluso cuando su administración es tardía en pacientes con más de 2 semanas en tratamiento con G-CSF, en aquellos con recuperación de leucocitos alta de más de 20 x10 9 /L, e incluso si el nivel de CD34+ circulantes se mantiene críticamente bajo (<3/μL). 36 La descripción detallada de la administración de plerixafor en protocolos concretos de movilización con quimioterapia va más allá de los objetivos de este capítulo, y se remite al lector a los artículos originales. No obstante, sí que debiéramos extraer de la evidencia disponible dos conclusiones principales sobre el uso de plerixafor en pacientes movilizados con quimioterapia y G-CSF. La primera es que si un paciente mal movilizador requiere por su enfermedad de base quimioterapia adicional, y se aprovecha ésta para movilizarlo, la efectividad de plerixafor para rescatar esta movilización es similar a la demostrada en los estudios con plerixafor añadido a G-CSF sólo. La segunda lectura, tal vez con mayor implicación práctica, es que si un paciente mal movilizador es candidato a rescate con plerixafor y no requiere quimioterapia adicional para el tratamiento de su enfermedad de base, la inclusión de quimioterapia desde la perspectiva exclusiva de la movilización no ofrece ninguna ventaja adicional en términos de eficacia respecto a utilizar G-CSF y plerixafor sin quimioterapia, y probablemente haría difícil justificar en estas circunstancias los posibles riesgos adicionales de dicha quimioterapia y la menor predictibilidad del procedimiento. 2. Insuficiencia renal terminal y diálisis: A pesar de que la ficha técnica de plerixafor no ofrece recomendaciones específicas de tratamiento para pacientes con aclaramiento de creatinina <20 ml/min, Douglas et al. han recogido un grupo de 21 pacientes de Europa y Estados Unidos con mieloma, fallo renal terminal y en diálisis, 17 de los cuales ya habían fallado 21 intentos previos de movilización de progenitores, y a los que se les administraron dosis entre 0,16 (n=15) y 0,24 mg/kg (n=6) de plerixafor. 37 La mediana de recogida de progenitores CD34+ con el rescate con G-CSF y plerixafor fue de 4,6 x10 6 /kg, y 20 de los 21 casos movilizaron más de 2 millones en un primer intento con plerixafor. El caso restante consiguió suficientes progenitores en un segundo rescate con G-CSF y plerixafor tras un intervalo de 6 semanas. En

9 total, 15 de estos 21 pacientes habían procedido con trasplante autólogo, y todos ellos injertaron neutrófilos y plaquetas en el momento de la publicación. Estos datos sugieren que plerixafor se puede administrar de forma eficaz y segura en pacientes con insuficiencia renal terminal en diálisis. 3. Malos movilizadores tras un trasplante autólogo previo: Los datos de estudios retrospectivos con 30 pacientes del grupo CELG (Central and Eastern European Leukemia Group) y 49 pacientes del grupo ECOSM sugieren que la efectividad de plerixafor en combinación con G-CSF se mantiene en pacientes malos movilizadores que han recibido un trasplante autólogo previo consiguiendo movilizar más de 2 millones de CD34 por kilo en el 70% y el 73% de los casos, respectivamente. 35,38 No obstante, la dosis total de células CD34+ recogidas sí que sería inferior a la de controles con mieloma sin trasplante previo (2,8 versus 4,2 células CD34+ x10 6 /kg) Enfermedades no hematológicas: Worel et al., en representación de ECOSM, comunicaron los resultados de efectividad del tratamiento con plerixafor y G-CSF en un grupo de 33 pacientes europeos malos movilizadores y candidatos a trasplante autólogo por indicaciones no hematológicas, incluyendo 11 tumores germinales, 6 sarcomas de Ewing, 5 síndromes de Wiscott-Aldrich y 4 neuroblastomas entre otras. De forma global, el 85% (28/33) de estos pacientes consiguieron movilizar más de 2 millones de células CD34+/kg, con una mediana de 5 millones (2,0 29,5). 39 Horwitz et al. reportaron 21 pacientes americanos con tumores germinales que habían fallado intentos previos de movilización, 17 de los cuales (81%) consiguieron recoger más de 2 x10 6 /kg células CD34+, y 9 (43%) más de 4 x10 6 /kg células CD34+ con removilización con G-CSF y plerixafor. De forma global, la evidencia disponible sugiere que plerixafor es efectivo también en estos pacientes no contemplados en la indicación de los ensayos de registro en mieloma y linfoma Pacientes pediátricos: La evidencia de uso de plerixafor en pacientes pediátricos proviene de casos clínicos y pequeñas series que incluyen pacientes con una mezcla de tumores sólidos, neoplasias hematológicas y algunas indicaciones no neoplásicas, y en los que plerixafor se ha empleado en combinación con G-CSF con y sin quimioterapia asociada. Las series más numerosas son una serie de 8 casos reportados por Sevilla et al., con una tasa de respuesta global del 75% (>2 x10 6 /kg CD34+), 41 y una serie internacional de 40 casos de los que 31 (70%) consiguieron recoger más de 2 millones de CD34+/kg. En general, el fármaco se tolera bien en pacientes pediátricos, si bien una serie reciente koreana con 6 casos pediátricos de neuroblastoma describe pesadillas, ansiedad e incluso alucinaciones visuales en 4 de ellos, 42 lo que obliga a estar alerta ante estos posibles efectos secundarios. 6. Líneas de quimioterapia previas y tratamiento con nuevos fármacos: El número de líneas de radio-quimioterapia previa es uno de los factores que reproduciblemente influencia la reserva hematopoyética y la

10 capacidad de los pacientes de movilizar progenitores hematopoyéticos para trasplante en la mayoría de los estudios. En la experiencia de ECOSM, éste continúa siendo uno de los factores de riesgo clave en la efectividad de plerixafor para rescatar (>2 x10 6 /kg CD34+) pacientes malos movilizadores y tiene un impacto independiente en el análisis multivariante (OR 2,24; IC95% 1,45 3,47). No obstante, con plerixafor los pacientes con 4 líneas previas de tratamiento consiguen movilizar más de 2 millones de CD34+/kg en más del 60% de los casos. 35 Estos resultados también muestran que los pacientes malos movilizadores tratados previamente con fludarabina (n=47; mediana de 5 ciclos, de 1 a 7) tienen una tasa de rescate con plerixafor más G-CSF inferior a la del resto, de un 58% (>2 x10 6 /kg CD34+). Por otro lado, los malos movilizadores tratados con lenalidomida (n=35; mediana de 5 ciclos, de 1 a 10) tienen una tasa de rescate con plerixafor del 69%, con una mediana de 3,4 millones de CD34+/kg (rango 1,1 a 14,8), comparable a la de los no tratados con lenalidomida. 43 Estos datos concuerdan con los reportados con Micallef et al., que muestran un 86,7% de éxito de movilización >2 x10 6 células CD34+/kg con plerixafor en pacientes con mieloma tratados con lenalidomida, aunque 20 de los 60 pacientes incluidos en este estudio recibieron el tratamiento en primera línea como parte del ensayo fase III o del programa de acceso expandido. 44 Costa et al. también han demostrado que el uso anticipado de plerixafor moviliza suficientes progenitores hematopoyéticos independientemente de la exposición a lenalidomida, incluso pacientes que han recibido más de 4 ciclos previos Plerixafor en donantes sanos: Hay varios casos clínicos y estudios de uso de plerixafor en donantes sanos para trasplante alogénico. Los datos muestran que plerixafor, sin necesidad de utilizar G-CSF, puede movilizar progenitores hematopoyéticos de manera segura, bien tolerada por el donante y muy rápida, con inicio de la aféresis sólo 4 horas después de administrar el fármaco, y con una sola aféresis tras una sola dosis del fármaco en dos tercios de los casos. 46 La dosis y momento de administración óptima en donantes sanos no se conocen, aunque un estudio de escalada de dosis sugiere que dosis elevadas de hasta 0,48 mg/kg pudieran ser bien toleradas y posiblemente más efectivas que las dosis convencionales de donante autólogo. 47 Finalmente, varios casos clínicos y pequeñas series sugieren que plerixafor se puede utilizar en combinación con G-CSF de forma efectiva para rescatar donantes sanos Seguridad y efectos secundarios Los ensayos de registro demostraron que plerixafor es un fármaco seguro en las condiciones de su aprobación. 8,26,27 Los datos de seguridad de los ensayos se complementan con información adicional sobre su seguridad. 9 Aunque más del 95% de pacientes que se movilizan con G-CSF con o sin plerixafor experimentan algún efecto secundario, la mayoría de éstos son leves. Sólo tres pacientes en el brazo placebo y otros tres en plerixafor del estudio de linfoma no-hodgkin, y dos pacientes de placebo y uno en el brazo de plerixafor del estudio de mieloma tuvieron que parar el tratamiento por efectos secundarios. El riesgo potencial de reacciones agudas graves con la administración es comparable al de las movilizaciones convencionales con G-

11 CSF. Las complicaciones de relevancia clínica más frecuentes en el grupo de plerixafor que en el de placebo fueron reacciones eritematosas en el sitio de inyección en un 20-30% de los casos, en ocasiones asociadas a prurito, y síntomas gastrointestinales como la diarrea, hasta en un 38% en los pacientes con linfoma, y las náuseas en un 15-20% de los casos. Otros síntomas como cefalea, dolor óseo, dolor abdominal, flatulencia o parestesias son menos frecuentes en ambos grupos. 26,27 Junto a los efectos secundarios directamente asociados con el proceso de movilización, otro ámbito de seguridad del tratamiento con plerixafor reside en su potencial capacidad de liberar células tumorales al producto de la movilización. 9 Plerixafor no está indicado para la movilización de pacientes con leucemia por el riesgo de movilización de células leucémicas y contaminación del producto de aféresis. 9 Sin embargo, varios estudios han demostrado que no hay aumento de la movilización de células tumorales en pacientes con mieloma y linfoma como consecuencia de la asociación de plerixafor a la movilización con G-CSF. 25,52,53 Muy recientemente, un estudio retrospectivo con 43 pacientes trasplantados con progenitores movilizados con G-CSF y plerixafor, tras uno o más fallos de movilización previo, ha reportado que 5 de ellos desarrollaron un síndrome mielodisplásico a una mediana de 29 meses desde el trasplante. 54 Aunque éste es una complicación a largo plazo del trasplante autólogo bien conocida, sin duda es un tema que requerirá un análisis más detallado en series de pacientes más largas. Tras la aprobación de plerixafor por la EMA, Sanofi en colaboración con el EBMT está realizando varios estudios clínicos prospectivos con la intención de conseguir información adicional sobre los resultados comparativos a largo plazo de los trasplantes autólogos realizados con progenitores movilizados con plerixafor en pacientes con mieloma y linfoma (estudio CALM) y sobre los resultados del uso de plerixafor fuera de indicación que nos proporcionarán en breve evidencia adicional muy valiosa sobre estos ámbitos de seguridad del tratamiento con plerixafor. De la evidencia a la eficiencia: Algoritmos de uso de Plerixafor y análisis de coste Junto a los ensayos de registro, los estudios de acceso expandido, de uso compasivo y la experiencia reportada por múltiples instituciones y grupos profesionales han proporcionado una amplia evidencia de la efectividad y seguridad del uso de plerixafor en situaciones de mala movilización en la vida real, como hemos revisado en un capítulo anterior. Esta evidencia, con información adicional para grupos de pacientes múltiples, ha permitido implementar el uso de plerixafor en algoritmos terapéuticos, dentro de la indicación y en línea con un uso eficiente de los recursos. El método o métodos más eficiente/s para incluir plerixafor en dichos algoritmos sigue siendo, no obstante, un tema debatido, entre otros motivos por la heterogeneidad de la práctica clínica de movilización y aféresis, y por el elevado coste de adquisición del fármaco. Por tanto, y aunque la discusión detallada de los protocolos de movilización en indicaciones concretas corresponde al grupo de capítulos siguiente, este último apartado del capítulo revisará algunos datos y conceptos de aplicación general relevantes para una implementación eficiente y coste-efectiva de plerixafor en protocolos terapéuticos.

12 La movilización y colección de progenitores hematopoyéticos para trasplante es un procedimiento de alto coste, que utiliza importantes recursos relacionados con el procedimiento en sí, y otros derivados del manejo de sus complicaciones potenciales así como de la posible necesidad de re-movilizaciones posteriores en caso de fracaso Los análisis farmacoeconómicos, incluidos los relativos a la movilización con plerixafor, tienen limitaciones, comenzando con las asunciones y estimaciones necesarias para extrapolar los resultados de los ensayos clínicos a la población general, y las diferencias potenciales con los resultados clínicos en condiciones de vida real. Además, los resultados de coste no son necesariamente trasladables entre zonas geográficas, ni entre sistemas de salud con sus propios protocolos terapéuticos, sistemas de reembolso y unidades de coste. La fiabilidad de los distintos modelos de análisis farmacoeconómico depende de la fiabilidad de los datos sobre los que se basan, y con frecuencia su diseño e interpretación son complejos y controvertidos. El cálculo de años de vida ganados y ajustados por calidad de vida, por ejemplo, mediante estudios con un horizonte temporal a medio-largo plazo pierden sensibilidad en la valoración de algunos procedimientos, como es el caso de la movilización para trasplante autólogo. En esta evaluación, el impacto de la evolución de la enfermedad posterior al trasplante y de las múltiples potenciales líneas de tratamiento subsiguientes, que condicionan el resultado y el coste estimado, en muchos casos no se asocian con el procedimiento evaluado, con la movilización en sí. En tales casos, los estudios de impacto presupuestario tienen un mayor interés potencial de cara a la toma de decisiones tanto para los clínicos como para los administradores y financiadores. A pesar de las limitaciones, los análisis económicos son indispensables para posicionar e implementar nuevas terapias con alto coste de adquisición e impacto presupuestario. En el caso concreto de plerixafor, se recomienda una revisión de Shaughnessy et al. que revisa múltiples estudios de coste con varios diseños y desde distintas perspectivas de análisis, que en conjunto sugiere que el uso de plerixafor es coste-efectivo, en particular en estrategias de uso anticipado adaptadas al riesgo del paciente, y que su coste de adquisición se compensa con un uso reducido de otros recursos y una menor tasa de fallos de movilización que los protocolos de movilización alternativos. 58 Hay factores clínicos descritos en múltiples estudios que se asocian con un riesgo potencial de mala movilización, tales como edad avanzada, estadio avanzado de enfermedad, líneas de quimioterapia previas, 35,60-63 nuevos agentes como la fludarabina o la lenalidomida, radioterapia previa, 60,61,66 y plaquetopenia, 35,59,60 entre otros. Estos factores alertan sobre la posibilidad de fallo de movilización, pero su valor para predecir la necesidad de intervención con plerixafor de forma homogénea y extrapolable está limitado por la variabilidad de los resultados del peso de su asociación con el éxito de movilización en diferentes estudios y situaciones clínicas. El marcador más robusto para predecir la probabilidad de éxito del procedimiento es el contaje de células CD34+ en sangre periférica antes de la aféresis ,67 Se han desarrollado una amplia variedad de algoritmos, algunos combinando los niveles circulantes de CD34 en sangre periférica con los niveles recogidos en la primera aféresis y/o con factores clínicos de riesgo, para estimar el riesgo de fallo de movilización e intervenir de manera temprana con plerixafor Si no es posible determinar niveles circulantes de CD34 en el día 4, algunos centros también han recurrido a determinarlos en el día 5 antes de la primera aféresis, o sencillamente a

13 calcular el contenido de progenitores obtenido en la primera aféresis para decidir sobre el uso de plerixafor Aunque plerixafor consigue también rescatar de forma eficiente malos movilizadores en estudios de uso en el día 5, el inicio del tratamiento se retrasa respecto al pico de movilización de CD34 con G-CSF, y estudios comparativos muestran que la eficacia de uso, y por tanto la rentabilidad del fármaco empleado, es menor que cuando se utiliza en el día En principio, el día óptimo para asociar plerixafor a una movilización con G-CSF sería la noche del día 4, ajustado al pico de cinética de movilización del G-CSF, y a la experiencia acumulada de uso en los ensayos de registro y el los programas de acceso expandido y uso compasivo. Varios grupos han propuesto algoritmos de monitorización de los niveles de CD34 con puntos de corte en el día 4 que predicen una movilización suficiente para proceder a trasplante Se propone de forma habitual un nivel mínimo de 10 CD34+/μL en el día 4, por debajo del cual se recomendaría la intervención anticipada con plerixafor para asegurar la obtención de al menos 2 x10 6 CD34+/kg. Esta estrategia se ha validado como un modelo de uso anticipado de plerixafor en series independientes del grupo ECOSM, 75 y coincide con el valor de CD34 en el día 4 recomendados en los algoritmos de Costa et al. y de Micallef et al. para obtener una diana similar de células CD34 por kilo. 72,73 Aunque la estrategia es altamente reproducible y extrapolable entre distintos centros, la rentabilidad de colección de progenitores en las aféresis, por ejemplo en términos de volemias o de técnica, diferencias técnicas de determinación de CD34, o sencillamente el nivel de sensibilidad y especificidad deseadas para la predicción del éxito de movilización en base al punto de corte de niveles de CD34, puede requerir en entornos concretos pequeñas variaciones para la optimización de dichos niveles. Por ejemplo, Sancho et al. proponen un punto de corte óptimo de 13,8 células CD34+/μL en el día 5, 62 y Chen et al. un punto de corte óptimo de 15 células CD34+/μL en el día Por último, un trabajo muy reciente de varios centros de trasplante afiliados al Banco de Sangre y Tejidos de Cataluña ha confirmado que la administración de plerixafor es también efectiva para rescatar más del 60% de pacientes con niveles plasmáticos de progenitores hematopoyéticos muy bajos, por debajo de 2 y de 3,5 CD34+/μL, en el día 4 de movilización con G-CSF, y que dichos pacientes deben ser considerados para rescate con plerixafor. 76 Igualmente, este estudio muestra que el uso anticipado en base a niveles de CD34 en el día 4 es no solo más efectivo, sino también más eficiente y requiere menor dosis de fármaco, que su uso posterior en un intento potencial de re-movilización tras un fallo previo. 76 Sin duda, la monitorización de los niveles circulantes de CD34 es la manera más robusta y extrapolable de predecir un posible fallo de movilización, y de guiar el uso de plerixafor para rescatar el procedimiento de manera proactiva y eficiente. Este uso como un biomarcador objetivo del éxito o fracaso del procedimiento y del tratamiento con plerixafor, plantea también la posibilidad de utilizar estas estrategias como plataformas para posibles modelos de riesgo compartido desde los que optimizar el uso de este nuevo agente de alto coste teniendo en consideración el beneficio clínico añadido para los pacientes y la eficiencia en el uso de los recursos en relación con los estándares de tratamiento disponibles.

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