RECEPTORES. RECEPTOR: sitio de unión de una droga que es responsable de la acción o efecto farmacológico. => Interacción de una droga con su

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1 RECEPTRES RECEPTR: sitio de unión de una droga que es responsable de la acción o efecto farmacológico. FARMACDIAMIA receptor. => Interacción de una droga con su FARMACCIÉTICA => Proceso de absorción, distribución, metabolización y excreción de una droga. CARACTERÍSTICAS FUDAMETALES DE U RECEPTR: Capacidad de reconocer un ligando específico. Componente de amplificación que permite al complejo. Ligando-Receptor, iniciar una respuesta biológica. QUÉ S LS RECEPTRES? Son proteínas integrales, macromoléculas polipeptídicas embebidas en la bicapa lipídica de la membrana celular. 1

2 ITERACCIES DRGA-RECEPTR A) Consideraciones Generales: 1 mol = x moléculas El Peso Molecular de una droga promedio es de 200g/mol = 200x10 3 mg/mol. Una dosis promedio es de: 1 mg. 1 mg contiene 6.023x10 23 x10-3 : 3x moléculas de droga. 200 El organismo humano posee aproximadamente 3x10 13 células. Cada célula será atacada por 3x = 10 5 moléculas de droga 3x10 13 Un eritrocito (célula modelo) contiene moléculas. entonces, por cada molécula de droga hay = moléculas del cuerpo humano. Le Châtelier tendría dificultades para explicar este fenómeno! Principio de Le Châtelier: si un sistema en equilibrio es perturbado, el sistema evoluciona para contrarrestar dicha perturbación, llegando a un nuevo estado de equilibrio. 2

3 La fuerza que dirige de la interacción Droga-Receptor de explica por un estado de baja Energía del complejo Droga-Receptor [Ec. 3.1] [Ec. 3.1] Droga + Receptor kon koff Complejo Droga-Receptor kon: constante de velocidad de formación del complejo que depende de [D] y [R]. koff: constante de velocidad de ruptura del complejo que depende de la [D.R] y de otras fuerzas. La actividad biológica de una droga está relacionada con la afinidad de la misma por el receptor, que es medido por su K D. K D =[D][R] [D.R] K D es la constante de disociación en el equilibrio a > K D < afinidad D.R 3

4 B) Fuerzas involucradas en la formación del complejo [D.R]: Enlace covalente: es el mas fuerte, de -40 a -110 kcal/mol en estabilidad. Interacción electrostática (o iónica): A ph fisiológico: 7.4, los receptores proteínicos tienen sus grupos básicos (porción amino de AA como Lys, Arg y en menor grado His) están protonados y los grupos ácidos (porción carboxílica de Aspártico y Glutámico) están desprotonados. H 3 C - + Me 3 Acetilcolina Interacción iónica simple: G 0 = -5 Kcal/mol decrece con el cuadrado de la distancia entre iones 4

5 Interacción Ión-dipolo y Dipolo-Dipolo: Dado que la carga de un dipolo es menor que la de un ión, la interacción Dipolo-Dipolo es más débil que la Ión-Dipolo y tienen un G 0 = -1 a -7 kcal/mol. ión-dipolo Acetilcolina H H 3 C + H - H Me 3 ión-dipolo + dipolo-dipolo 5

6 Enlace de Hidrógeno: Es un tipo de interacción Dipolo-Dipolo entre el protón de un grupo X-H (donde X es un átomo electronegativo), y otros átomos electronegativos Y que contienen un par de electrones libres. G 0 : -3 a -5 kcal/mol Acido Salicílico H intramolecular(+ fuerte) H H intermolecular H H CH 3 H 3 C Salicilato de Metilo Antibacteriano débil Buen Analgésico p-hidroxi Salicilato de Metilo Buen Antibacteriano debido a su H fenólico libre 6

7 Ejemplos: 7

8 Complejos de Transferencia de Carga: Si un grupo o molécula que es buen dador de electrones, entra en contacto con otro, que es buen aceptor de electrones, entonces el dador transfiere algo de carga al aceptor y forma un complejo de transferencia de carga. Esta es en definitiva, una interacción Dipolo-Dipolo Molecular. G 0 : -1 a -7 kcal/mol. Cl C Cl Cl C Chlorothalonil (fungicida) Cl H Tyrosine 8

9 Interacciones Hidrofóbicas: H 2 Región no polar de un receptor que tiene moléculas de agua orientadas alrededor. Tienen una interacción con la región no polar de una droga que también tiene moléculas de agua alrededor. Al aproximarse ambas hay un aumento de la Entropía y se forma una interacción hidrofóbica entre el complejo Droga - Receptor. G 0 : -0.7 Kcal/mol. 9

10 Fuerzas de Van der Waals o de Dispersión de London: Los átomos en moléculas no polares forman Dipolos Temporarios que favorecen la inducción de la formación de otros. Debido a la formación de estos Dipolos Temporarios, se producen atracciones intermoleculares que se denominan Fuerzas de Van der Waals. Son débiles y significativas al ser menos la distancia entre átomos. Se adicionan entre si colaborando a la estabilidad del complejo [D- R]. G 0 : -0.5kcal/mol Resumen de todas las interacciones vistas: 10

11 C) Ionización: A ph fisiológico (7.4) los grupos acídicos estarán en su forma aniónica y los básicos estarán protonados. El estado de ionización de una droga es muy importante en la interacción Droga-Receptor. Ej: H H 3 CH 2 C Ph Ph H H 2 CH 2 C PhS Ph Ph Phenylbutazone pka= 4.5 Sulfinilpirazone pka= 2.8 Ambos son uricosúricos Como el ph de la orina = 4.8 o mayor, las formas activas de ambas drogas son las aniónicas. Pero la Sulfinilpirazona es más activa pka: - log [A - ] [AH] - log [H3 + ] +ph 11

12 Para la Fenilbutazona en orina: 4.5 = - log [A - ] [AH] 0 = log [A - ] [AH] [A - ] = [AH] Para la Sulfinilpirazona en orina: 2.8 = - log [A - ] [AH] 2 = log [A - ] [AH] [A - ] = 10 2 [AH] Como puede observarse, la sulfinilpirazona es mucho mas activa. 12

13 D) Determinación de las Interacciones Droga-Receptor Hormonas y neurotransmisores son responsables de la regulación de una gran variedad de funciones fisiológicas por lo que interactúan con receptores específicos en un tejido y desencadenan respuestas específicas. Por ejemplo, la activación de un músculo mediada por el neurotransmisor Acetilcolina (ACh). Si se mide: La parte de baja concentración de la curva, muestra que hay muy pocas moléculas del neurotransmisor que puedan interactuar con el receptor, por lo tanto no hay contracción muscular apreciable. A medida que la concentración aumenta, llega un punto en el que se observa una relación lineal entre el logaritmo de la concentración del neurotransmisor y la respuesta biológica. Finalmente, cuando la mayoría de los receptores están ocupados, la curva se desvía de la linealidad. En la ordenada se puede graficar cualquier otra medida: LD 50, ED 50, o porcentajes de un efecto fisiológico. 13

14 Si se agrega al mismo experimento un compuesto (W) en cantidades crecientes y ese compuesto produce la misma respuesta máxima que el neurotransmisor, entonces estamos en presencia de un AGISTA. Un AGISTA aquella sustancia que es capaz de unirse a un receptor y provocar una respuesta biológica deseada. Curva Dosis-Respuesta para un Agonista: K D : la concentración del compuesto testeado que produce un 50% de la actividad máxima. 14

15 Si un compuesto X se agrega ahora a la preparación de tejidos, y no se produce IGUA respuesta, estamos en presencia de un ATAGISTA. Curva Dosis-Respuesta para un antagonista(x) ATAGISTAS Hay dos tipos de Antagonistas: Antagonistas Competitivos (X): (son los más comunes) son aquellos en los cuales el grado de antagonismo depende de la concentración relativa del neurotransmisor y del antagonista. Ambos se unen al mismo sitio del receptor o, al menos el antagonista interfiere en la unión del neurotransmisor con el receptor. La K D se logra aumentando la cantidad de neurotransmisor 15

16 Efecto de un antagonista competitivo (X) en la respuesta de un neurotransmisor: Antagonistas no-competitivos (X ): el grado de bloqueo del receptor es independiente de la cantidad de neurotransmisor presente, por lo cual la K D, no cambia con el aumento de concentración del neurotransmisor. 16

17 AGISTAS PARCIALES Veamos ahora qué sucede si se agrega un compuesto Y a la preparación de tejidos musculares y se observa alguna respuesta biológica, pero no una respuesta completa, a pesar de utilizar una elevada concentración de Y, entonces Y es llamado AGISTA PARCIAL. Fig. A Un agonista parcial tiene propiedades de ambos: agonistas y antagonistas. 17

18 Cuando Y es agregado a bajas concentraciones del neurotransmisor, pero en cantidad suficiente como para producir una respuesta menor que la respuesta máxima del agonista parcial, (por ejemplo, el 20%, como se muestra en la figura B), se observa que aumenta la contracción muscular mientras se incrementa la concentración de Y pero sólo se llega al máximo de contracción muscular que se hubiera producido si estuviera Y solo (45%) Este es el Efecto Agonista del Agonista Parcial. 18

19 AGISTAS PARCIALES Si ahora realizamos este mismo experimento pero Y es agregado a un cultivo de células musculares a las que se les ha agregado una alta concentración del neurotransmisor (como para producir el 100% de contracción muscular) veremos que la contracción muscular cede hasta 45%, es decir que en este caso observamos el Efecto Antagonista del Agonista Parcial. Fig. C donde la concentración del neurotransmisor (a,b,c) es c>b>a 19

20 Si se desea diseñar una droga para que produzca una cierta respuesta sería necesario diseñar un AGISTA. Si se desea evitar una respuesta particular de una Hormona o eurotransmisor, es necesario diseñar un ATAGISTA. eurotransmisor Agonistas Antagonistas H Histamine H 2 H CH 3 H 2 H 2 H 3 C Pyrilamine (CH 3 ) 2 CH 3 Cl Chlorcyclizine H H HCH 3 H Epinephrine H H H H HCH 3 H 3 C H 3 C H HCH(CH 3 ) 2 H 2 Prazosin S H Timolol HC(CH 3 ) 3 20

21 En general, hay grandes similitudes estructurales entre series de Agonistas y escasa entre Antagonistas. Puede deberse a que los últimos, pueden bloquear a un receptor simplemente uniéndose al mismo en un sitio cercano al de unión del neurotransmisor, impidiendo su acoplamiento. Cómo es posible que un Antagonista se una al mismo sitio que un Agonista y no ejerza una respuesta Biológica? Veamos las imágenes: La figura A muestra un Agonista interactuando con 3 sitios del receptor La figura B muestra un compuesto que interactúa con 2 sitios del receptor, pero que tiene un tercer sitio con el que no hay interacción. La figura C muestra el caso de un compuesto que puede ser el isómero óptico del de la figura B en el que también hay interacción con 2 de los 3 sitios del receptor. Los compuestos de las figuras B y C podrían ser Antagonistas. 21

22 Hay dos tipos de compuestos que interactúan con receptores: AUTCIDES: circulan libremente por el cuerpo humano: Hormonas, eurotransmisores y otros agentes que modifican la actividad celular. Generalmente actúan como AGISTAS. XEBIÓTICS: compuestos externos al cuerpo humano: la mayoría actúa como ATAGISTA. 22

23 E) TERÍAS DRGA-RECEPTR 1- Teoría De la cupación: La intensidad del efecto farmacológico es directamente proporcional al número de receptores ocupados por la droga. Se hace una modificación que incluye a los agonistas parciales: las interacciones D-R tienen dos estadíos: 1) Complejación con el receptor: AFIIDAD ( K D ) 2) Iniciación del efecto Biológico: ACTIVIDAD ITRÍSECA o EFICACIA ( ) Cuando las drogas tienen el mismo pk D : tienen la misma afinidad. Cuando tienen el mismo : tienen la misma Actividad intrínseca Si = 1 es un agonista completo Si es menor que 1 es un agonista parcial En general: - Los Antagonistas se unen más fuerte al receptor (tienen gran afinidad) pero escasa o nula actividad (eficacia) - Los Agonistas potentes pueden tener menos afinidad que los Agonistas parciales y Antagonistas por los receptores. Entonces la Afinidad y la Eficacia están desacopladas. 23

24 2- Teoría de la Velocidad: La activación de los receptores es proporcional al número de choques de la droga con los mismos por unidad de tiempo. Entonces la actividad farmacológica es una función de la velocidad de Asociación y Disociación del complejo D-R. o AGISTAS: asociación y disociación rápida. o ATAGISTAS: asociación rápida y disociación lenta. o AGISTAS PARCIALES: velocidad de disociación intermedia 3- Teoría del Ensamblaje Inducido: Se aplicó al complejo Enzima-Sustrato, pero puede extenderse al complejo D-R. El receptor no necesariamente está en la conformación adecuada requerida para unirse a la droga. A medida que la droga (ligando) se acerca al receptor (proteína) se induce un cambio que oriente los sitios de unión. AGISTA: induce el cambio conformacional y produce una respuesta. ATAGISTA: se une sin efectuar cambio conformacional. 24

25 4- Teoría de la Perturbación Macromolecular: En la interacción de una droga con su receptor existen dos tipos generales de perturbaciónes macromoleculares. a- Perturbaciones conformacionales específicas: hacen posible la unión de moléculas que producen una respuesta biológica: AGISTAS. b- Perturbaciones conformacionales no-especificas: acomodan otro tipo de moléculas que no producen respuesta: ATAGISTAS. 5- Teoría de Activación- Agregación: Aún en ausencia de droga el receptor está en equilibrio entre: Antagonistas Rº Tº Agonistas Donde Rº: forma activada del receptor que produce respuesta biológica. Donde Tº: es la forma inactiva del receptor. Hemos visto hasta ahora: - Qué estabiliza un complejo Droga- Receptor. - Cómo se pueden medir las interacciones Droga- Receptor. - Posibles maneras en que el complejo Droga-Receptor puede formarse. 25

26 F) CSIDERACIES ESTEREQUÍMICAS: FARMACÓFR: porción de la molécula de una droga que interactúa con el receptor y es responsable de su actividad. H Histamina (aquiral) H 2 Antagonistas de los receptores H 1 también son la mayoría aquirales. Los receptores (Proteínas y Poliaminoácidos) son quirales, los AA son L-AA. Para drogas quirales: D e1.r y D e2.r Son diasterómeros, por lo tanto tienen diferentes propiedades. Cl (CH 3 ) 2 H (S)-(+)-Dexchlorpeniramina Antihistamínico quiral, el (S)-(+) isómero tiene mayor potencia que el (S)-(-) isómero a lo que se le llama estereoselectividad ISMÉRICA. EUTÓMER: isómero + activo DISTÓMER; isómero activo RELACIÓ EUDÍSMICA = Eutómero Distómero 26

27 Si un Antagonista tiene un centro asimétrico en el farmacóforo, se observará una elevada Relación Eudísmica entre los estereoisómeros dado que la complementación con el receptor no será observada con el Distómero pero sí con el Eutómero. REGLA DE PFEIFFER: - E D E (Eutómero) tiene poca afinidad (complementariedad) con R - E D E (Eutómero) tiene buena afinidad con R Distómero: Puede ser considerado como una impureza (Lastre Isomérico) Puede contribuír o ser responsable de efectos colaterales o tóxicos. Ejemplo: HCH 3 KETAMIA Cl d-ketamina: es hipnótico y analgésico l-ketamina: es responsable de efectos indeseables 27

28 CH 3 H CH 3 * H CH 3 PRILCARPIA (d) Y (l) son biológicamente activos Pero el (l) es también tóxico En algunos casos es necesario que ambos isómeros estén presentes. Ejemplo: * H BUPIVACAIA ambos son anestésicos locales Pero solo el (l) isómero es vasoconstrictor 28

29 Cl Cl H 3 C * C 2 H Diurético Experimental efecto colateral: retención de Ácido Úrico IDACRIA d-isómero: es el Eutómero para el ef ecto diurético y la retención de ácido úrico (efecto secundario) l-isómero: reduce la concentron de ácido úrico La relación terapéutica óptima es= 1d.8l racémico. y no 1d:1l como sería el Los enantiómeros también pueden tener diferente actividad terapéutica: H 3 C CH 3 H CH 3 C 3 * H 3 C * * * CH 3 DARV analgésico VRAD antitusivo 29

30 Los enantiómeros pueden tener efectos opuestos: H 3 C H 3 C * * CH 3 H PICEADL d-picenadol:anticonvulsivante l-picenadol: antagoniza al d-isómero racemato: agonista parcial Los compuestos quirales muestran estereoselectividad con el receptor. Esta puede variar con los diferentes receptores. Ejemplos: + Butaclamol: antipirético - Butaclamol: inactivo R eudísmico = Baclofen: relajante muscular + Baclofen: inactivo R eudísmico =

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