ESTADO ACTUAL DE LA INMUNIZACIÓN DE LA TOS FERINA. NUEVAS VACUNAS PARA EL ADOLESCENTE Y EL ADULTO

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1 ESTADO ACTUAL DE LA INMUNIZACIÓN DE LA TOS FERINA. NUEVAS VACUNAS PARA EL ADOLESCENTE Y EL ADULTO M. Campins Martí 1, F. A. Moraga Llop 2 Servicios de 1 Medicina Preventiva y Epidemiología, y de 2 Pediatría. Hospital Vall d Hebron. Universitat Autònoma de Barcelona. Barcelona. Miembros del Comité de Expertos en Vacunaciones del Departamento de Sanidad y Seguridad Social de la Generalitat de Catalunya. Aunque se dispone de vacunas eficaces frente a la tos ferina desde hace más de 50 años, y que además, gracias a la comercialización de las vacunas acelulares en este último decenio, se ha conseguido que los países que habían abandonado esta inmunización por un temor excesivo a las reacciones adversas asociadas a la vacuna de células enteras, hayan reincorporado la vacuna antipertussis al calendario de inmunizaciones sistemáticas del niño, la tos ferina continúa siendo un problema importante de salud pública. Desde 1993, la tos ferina es la enfermedad prevenible por vacunas más declarada en niños menores de 5 años en los EE.UU. El aumento de la incidencia de esta infección se ha asociado a cambios importantes en su patrón epidemiológico: por una parte, el resurgimiento de la enfermedad en algunos países, incluso en aquellos que tienen coberturas vacunales elevadas; y por otra, el incremento de la incidencia en el adolescente y el adulto, y la existencia de un mayor número de casos en los lactantes que no han completado la primovacunación (niños menores de 6 meses). La distribución bipolar de los casos de tos ferina ha hecho reconsiderar la estrategia vacunal frente a esta enfermedad, coincidiendo con la comercialización de las vacunas acelulares que tienen una mayor aceptación al ser menos reactógenas. La circulación de B. pertussis continúa, a pesar de las coberturas vacunales elevadas, sobre todo a través de adolescentes y adultos susceptibles, debido a la disminución de la inmunidad adquirida por la vacunación o por el padecimiento de la enfermedad. Estos grupos de población contagian a los lactantes que no están protegidos todavía por la vacuna y cuya inmunidad pasiva transmitida por la madre es ineficaz. La vacunación del adolescente y del adulto es el cambio más importante que se ha de realizar en la estrategia de la inmunización antipertussis, ya que es la forma de proteger al recién nacido y al lactante que todavía no ha completado la serie primaria. CAMBIOS EN EL PATRÓN EPIDEMIOLÓGICO DE LA INFECCIÓN POR B. pertussis. Resurgimiento de la tos ferina En los EE.UU., después de la disminución importante de la incidencia de tos ferina a partir de la década de 1950, a consecuencia de la introducción de la vacuna de células enteras en 1944, se ha observado un incremento progresivo del número de casos desde Las cifras declaradas anualmente a partir de 1996 son las mayores registradas desde Este aumento coincide paradójicamente con el periodo de máxima cobertura vacunal en los niños en edad preescolar, con porcentajes próximos al 95%. El principal factor que ha contribuido al resurgimiento de la tos ferina es el aumento de la población de adolescentes y adultos susceptibles, en relación con la disminución de la inmunidad vacunal y natural con el tiempo; además, el descenso de la incidencia de la enfermedad debido a las campañas de vacunación ha producido una disminución del efecto booster inducido por la infección natural. Otros factores que han

2 contribuido al incremento de la incidencia de la tos ferina son la existencia de un mayor índice de sospecha clínica, sobre todo en el adulto, de una mejor vigilancia y declaración de la enfermedad y de los avances en los métodos diagnósticos, que son más sensibles y de mayor rentabilidad, especialmente la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y las determinaciones serológicas. También se ha sugerido que puede haber una disminución de la eficacia de la vacuna de células enteras si se producen mutaciones antigénicas en las cepas circulantes de B. pertussis. El brote de tos ferina ocurrido en 1996 en Holanda, país con una cobertura vacunal elevada y en el que se ha detectado una mutación en la estructura de la pertactina de algunas cepas, se puede explicar por la pérdida de eficacia de la vacuna que se utilizaba. En España, la incidencia anual declarada de tos ferina presenta una tendencia decreciente desde 1986 (descenso del 99,5%), con picos epidémicos cada tres años, pero hay que tener en cuenta que desde 1997 es una enfermedad de declaración individual lo que siempre conlleva una mayor infradeclaración. Sin embargo, en 1999 la incidencia fue de 1,04 casos por habitantes (410 casos), un 28% superior a la del año anterior (0,80 casos por , 315 casos), y en el año 2000, de 2,32 casos por habitantes (915 casos), incidencia casi el triple que la de Cambios en la distribución por edades de los casos de tos ferina Al analizar la distribución de los casos de tos ferina según la edad en los EE.UU. se observa que, en el periodo comprendido entre 1977 y 1979, el 15,1% eran personas mayores de 9 años; entre 1980 y 1989 este porcentaje aumentó al 19,8%, entre 1992 y 1994, al 28% y en 1997 alcanzó el 46% del total de casos. El aumento de la incidencia observado desde 1990 se ha producido en la población mayor de 5 años, pero con un porcentaje diferente según la edad: incremento del 40% en el grupo de 5 a 9 años, del 106% en los adolescentes (10 a 19 años) y del 93% en los adultos (mayores de 20 años). En un trabajo de Bass y cols., se hacen predicciones acerca de la evolución epidemiológica y se estima que en la década de 1980 había 20 millones de adultos susceptibles, cifra que aumentó a 70 millones en los años noventa. En España, según datos de 1997, la distribución por edades fue la siguiente: 30,5% de los casos se presentaron en menores de un año y un 28,1% en mayores de 10 años. LA TOS FERINA EN EL ADOLESCENTE Y EL ADULTO En los últimos años se han publicado varios trabajos que han analizado la incidencia de la tos ferina en el adolescente y el adulto. Nennig y cols. detectaron, en un estudio prospectivo de 153 adultos con tos persistente de más de dos semanas de evolución, un 12,4% de infectados, con una incidencia anual estimada de 176 casos por personas-año, cifra comparable a la de la poliomielitis en la era prevacunal. Rossenthal y cols. y Schmitt-Grohé y cols. observaron incidencias del 26% y el 32%, respectivamente, en adultos con tos persistente de más de una semana de duración. Otros estudios similares realizados en varios países han demostrado porcentajes similares. Cromer y cols. documentan en adolescentes seguidos prospectivamente durante cinco años una incidencia anual del 6,1%. Trabajos realizados en brotes domiciliarios han detectado cifras de hasta el 46% de adultos que han sido el caso índice o primario. Asímismo, en un estudio realizado por Baron y cols en París se demostró que el caso índice de dos tercios de los niños hospitalizados por tos ferina fue un adulto. Recientemente, uno de los grupos de adultos más estudiados ha sido el de los trabajadores sanitarios. Wright y cols. en un trabajo realizado en el personal del servicio

3 de urgencias observaron una tasa anual de incidencia de 3,6 casos por 100 personas/año de seguimiento, tres veces superior a la de los médicos residentes (1,3 por 100 personas/año). Estas cifras son significativamente superiores a las descritas en el personal sanitario para todas las enfermedades prevenibles por vacunas, a excepción de la gripe. El diagnóstico de la tos ferina es a menudo difícil pues su expresividad clínica es muy variable según la edad y el estado inmunitario del sujeto. Las manifestaciones clínicas en el adulto difieren de forma significativa de las del niño y son habitualmente más moderadas, aunque su duración es similar. La tos persistente con o sin paroxismos es el síntoma más frecuente en el adulto, siendo rara la tos emetizante y el estridor inspiratorio. La tos seca resistente al tratamiento y de larga duración se atribuye a menudo a una bronquitis. Asímismo, la linfocitosis característica de la tos ferina en el niño es infrecuente en el adulto. Las razones de estas diferencias no son bien conocidas, pero se atribuyen en parte a la presencia de inmunidad parcial resultante de una infección o inmunización previas. Además, muchos adultos con tos persistente causada por una infección por B. pertussis no solicitan asistencia médica hasta varias semanas después del inicio de los síntomas, cuando el cultivo del aspirado nasofaríngeo ya es generalmente negativo. Por estos motivos, muchos casos de tos ferina en adolescentes y adultos no se diagnostican y la incidencia real de la enfermedad en estos grupos de edad está infravalorada. Sin embargo, el curso atípico de la tos ferina en el adulto a veces no se presenta y la enfermedad adopta un cuadro clínico como en el paciente pediátrico. En un trabajo publicado por De Serres y cols., en el que se estudian 280 adolescentes mayores de 12 años y 384 adultos con sospecha clínica de tos ferina, se observan manifestaciones clínicas más similares a las del niño y una positividad del cultivo del aspirado nasofaríngeo en el 30% de los casos. Las complicaciones observadas, más frecuentes en los adultos que en los adolescentes (28% frente a 16%), fueron las siguientes: sinusitis, neumonía e incontinencia urinaria en la mujer. INMUNIDAD VACUNAL Hasta hace pocos años se creía que la tos ferina confería inmunidad permanente. Sin embargo, la descripción cada vez más frecuente de adolescentes y adultos con tos ferina que estaban previamente vacunados o habían padecido la enfermedad en la infancia modificó esta idea. Es probable que la inmunidad natural disminuya con el tiempo y que la inmunidad conferida por la vacuna sea inferior a la de la infección natural. La vacuna de células enteras confiere una inmunidad de corta duración: a los cuatro años de la última dosis, la eficacia vacunal es del 84% y disminuye hasta el 46% a los siete años de aquélla. Por tanto, si se considera que en la mayoría de países la última dosis de vacuna se administra entre los 4 y 6 años, es previsible que, en ausencia de exposición natural a B. pertussis, sólo la mitad de los inmunizados estarán protegidos al llegar a la adolescencia, y el número de personas susceptibles aumentará con la edad. Este hecho ha motivado que en los últimos años se haya planteado la necesidad de revacunar al adolescente y al adulto. El principal inconveniente es la reactogenicidad de la vacuna de células enteras, especialmente cuando se administra a los mayores de 7 años de edad. La comercialización de las vacunas acelulares, con una eficacia similar a la vacuna de células enteras, pero con un mejor perfil de seguridad, ha hecho que muchos países desarrollados hayan pasado a utilizar de forma exclusiva vacunas acelulares o que únicamente utilicen la vacuna de células enteras en la primovacunación.

4 VACUNAS ACELULARES DE LA TOS FERINA PARA EL ADOLESCENTE Y EL ADULTO A pesar de que la actividad biológica de B. pertussis se conoce desde hace mucho tiempo, la identificación de sus componentes antigénicos y la función que cada uno de ellos desempeña en la patogenia de la infección son conocimientos recientes. Los componentes más importantes son la toxina pertúsica (TP), la hemaglutinina filamentosa (HAF), la pertactina (PER), los aglutinógenos o fimbrias (AGG), la citotoxina traqueal, la adenilatociclasa y la toxina termolábil. En la actualidad se considera que la TP es un componente esencial de cualquier vacuna antipertussis para que sea eficaz, y por esto está presente en todas las vacunas acelulares. La HAF y la PER también se han mostrado inmunógenas y se han detectado anticuerpos frente a ellas después de la infección natural y la vacunación. Estos tres componentes son los más utilizados en la fabricación de vacunas acelulares, generalmente asociados a los toxoides diftérico y tetánico. Las vacunas acelulares se utilizan con éxito en Japón desde 1981 y en EE.UU. desde Inicialmente la FDA sólo autorizó su administración como dosis de refuerzo a los meses y a los 4-6 años de edad (cuarta y quinta dosis), pero en julio de 1997 se autorizó su uso también para la primovacunación. En España, las vacunas acelulares de la tos ferina se comercializaron en 1998 y desde junio de 1999, el calendario de inmunizaciones sistemáticas propuesto por el Comité Asesor de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría incluye la recomendación de sustituir la cuarta dosis de la vacuna DTPe por la DTPa y añade una dosis de recuerdo (quinta dosis) de DTPa a los 3-6 años. En el calendario vacunal , también se incluye la DTPa en la primovacunación (tres primeras dosis). En algunas comunidades autónomas hasta hace poco tiempo, la última dosis de vacuna de la tos ferina se administraba a los 18 meses, lo que implica que probablemente la pérdida de la inmunidad vacunal se produce antes de acabar la infancia. Recientemente se han comercializado en Alemania (Boostrix ) y en Canadá (Adacel ) dos vacunas acelulares de formulación para el adolescente y el adulto, cuya característica es la menor carga antigénica (pa) en comparación con la de los preparados pediátricos (Pa), combinadas con los toxoides difterico tipo adulto (d) y tetánico (T), la vacuna combinada dtpa. VACUNA dtpa Composición La vacuna Boostrix (GlaxoSmithKline ) es tricomponente para B. pertussis (TP, HFA y PER) y su contenido antigénico es una tercera parte de su equivalente pediátrico (Infanrix ); está comercializada para niños mayores, adolescentes y adultos. La vacuna Adacel (Pasteur Mérieux Connaught) es multicomponente para B. pertussis (TP, HAF, PER y AGGs 1 y 2) y con un contenido antigénico de B. pertussis inferior al de la vacuna acelular de uso pediátrico equivalente (Tripacel ); está comercializada para personas de 12 a 54 años. Ambas vacunas contienen además el toxoide diftérico tipo adulto (d) y el toxoide tetánico (T). En la tabla 1 se resume la composición de estas dos vacunas y la de las vacunas combinadas pediátricas con componente acelular (DTPa), equivalentes del mismo fabricante. Inmunogenicidad Los estudios de inmunogenicidad realizados con estas vacunas en personas mayores de 18 años han demostrado una buena respuesta, tanto al administrar aisladamente los componentes pertussis (pa) como en forma combinada (dtpa), con duplicación de las concentraciones de anticuerpos inducidos por la vacuna en más del 90% de los inmunizados. La inmunogenicidad de Boostrix ha sido evaluada en cuatro ensayos

5 clínicos aleatorizados realizados con más de 1000 adolescentes y adultos. Más del 90% de los vacunados mostraron una respuesta booster inducida por los antígenos de B. pertussis incluidos en la vacuna, alcanzando unas concentraciones de anticuerpos más elevadas que las observadas después de la primovacunación con Infanrix, su equivalente pediátrico. Eficacia La eficacia de la vacuna dtpa se ha valorado en un único estudio realizado por el National Institute of Allergy and Infectious Diseases de los EE.UU., el Adult Acellular Pertussis Efficacy Trial (APERT), iniciado en agosto de Se trata de un ensayo clínico a doble ciego y controlado con placebo, que se realizó en ocho centros e incluyó a 2784 voluntarios sanos de 15 a 65 años, a los que se administró vacuna dtpa o vacuna antihepatitis A (grupo control). Según los resultados preliminares de este estudio la incidencia de tos ferina confirmada por el laboratorio fue de 4 casos por 1000 personasaño (2 casos en personas vacunadas con dtpa y 9 casos en el grupo control), siendo la eficacia vacunal del 77% (IC95%:-9%,98%). Seguridad La reactogenicidad de las vacunas dtpa es similar a la observada con las vacunas dt. Según datos de los cuatro ensayos clínicos realizados con Boostrix, la tolerancia y la seguridad de la vacuna son buenas. El dolor en el lugar de la inyección fue el síntoma más descrito, pero sólo se valoró como importante en el 3% de los casos, seguido de eritema (32%) y de inflamación local (28%). Otro ensayo clínico aleatorizado realizado por Halperin y cols. con una vacuna acelular de cinco componentes, de formulación para el adulto, en dos vacunas combinadas (dtpa y dtpa-vpi), que incluyó 1202 adolescentes y adultos de edades comprendidas entre 12 y 60 años, confirmó que era una vacuna bien tolerada. Indicaciones La primera cuestión a plantear es si la inmunización con la vacuna dtpa debe ser universal en el adolescente y el adulto o, si por el contrario, hay que establecer prioridades por circunstancias o factores de riesgo individual. En el adolescente, la evidencia de brotes en la escuela y la incidencia creciente de casos abogan a favor de la vacunación universal. Esta estrategia es fácil de implementar, si se tiene en cuenta que la vacuna se presenta en forma combinada con dos vacunas sistemáticas en este grupo de edad; en España, la dtpa sustituiría a la dt a los años. En el adulto las dificultades son mayores; con las estrategias de inmunización dirigidas a grupos de riesgo no se alcanzan coberturas elevadas para la mayoría de vacunas disponibles, al contrario de lo que ocurre con la vacunación universal. Sin embargo, es evidente que hay ciertos grupos más concienciados y en los que sería más fácil desarrollar programas vacunales que resultasen eficientes. Así, la vacunación frente a la tos ferina se debería considerar prioritaria en los siguientes grupos: 1. Educadores y cuidadores de guarderías y escuelas infantiles 2. Personal sanitario 3. Padres o adultos que conviven con lactantes

6 Posología Se recomienda una única dosis de 0,5 ml, administrada por vía intramuscular en el deltoides. Aunque no se conoce la duración de la protección frente a B. pertussis conferida por estas vacunas, se recomienda seguir la pauta establecida para la revacunación con dt, con intervalos interdosis de 10 años. Contraindicaciones Las contraindicaciones son las generales de las vacunas. Además, la vacuna está contraindicada en aquellas personas con hipersensibilidad a alguno de sus componentes o que hayan presentado reacciones adversas graves a dosis previas de vacunas del tétanos, la difteria o la tos ferina, tanto de célula entera como acelular. Las contraindiaciones clásicas de la vacuna de la tos ferina lo son también para las vacunas dtpa: encefalopatía de aparición en la semana siguiente a la vacunación con DTP o DTPa, enfermedad neurológica progresiva y anafilaxia a una dosis anterior de vacuna DTP o DTPa. No se dispone de datos sobre la inocuidad de la vacuna dtpa en el embarazo por lo que se aconseja posponer su administración hasta la finalización de la gestación. Si se requiere profilaxis antitetánica durante el embarazo se recomienda usar la vacuna dt. Interacciones No se han descrito. Conservación La temperatura óptima de conservación es entre 2ºC y 8ºC. En caso de congelación se recomienda desechar la vacuna. CONCLUSIONES La vacunación del adolescente y el adulto frente a la tos ferina va a ser una realidad en nuestro país en un futuro inmediato cuando se comercialice la vacuna dtpa. La primera cuestión a plantear es si esta inmunización tiene que ser universal o, si por el contrario, se deben establecer prioridades según circunstancias o factores de riesgo individual. En el adolescente, la evidencia de brotes en la escuela y la incidencia creciente de casos en personas de 10 a 19 años, aboga a favor de la vacunación universal; ésta es fácil de implementar, teniendo en cuenta que la vacuna se presenta en forma combinada con otras vacunas sistemáticas en este grupo de edad. Así, se podría incorporar la dtpa en sustitución de la dt a los años. En el adulto, y aunque las estrategias de inmunización dirigidas a grupos de riesgo no se han mostrado efectivas para la mayoría de vacunas disponibles, con la vacunación universal tampoco se alcanzan coberturas elevadas; por otra parte, es evidente que hay ciertos colectivos más concienciados y en los que sería más fácil conseguir llevar a cabo programas vacunales que resultasen eficientes. Se debería considerar prioritaria la vacunación frente a la tos ferina de los siguientes grupos: educadores y cuidadores de guarderías, personal sanitario y padres o adultos que conviven con lactantes. Sin embargo, son necesarios más datos sobre el impacto de la tos ferina en el adulto, en relación a los costes directos e indirectos de la enfermedad, y la influencia sobre la infección en el niño. Los resultados de los estudios coste-beneficio serán de gran ayuda para la toma de decisiones sobre la mejor política vacunal.

7 Con estas medidas es posible que en un futuro se logre reducir la circulación de B. pertussis y disminuir las formas graves de tos ferina en el primer año de vida, las cuales en su mayoría proceden del contagio a partir de un adolescente o un adulto. La mejor forma de proteger al lactante que aún no ha completado la primovacunación es conseguir una disminución de la población susceptible mediante la inmunización del adolescente y el adulto.

8 Tabla 1. Composición de las vacunas acelulares de B. pertussis con formulación para adolescentes y adultos (dtpa) y las equivalentes de uso pediátrico (DTPa) Vacuna: nombre comercial TP HAF PER AGGs TD TT µg/ml Lf/ml 1- Vacunas para adolescentes y adultos (dtpa) Adacel 2, Boostrix 8 8 2,5 -- 2, Vacunas para niños < 7 años (DTPa) Infanrix Tripacel * 5* *Concentraciones de la farmacopea americana TD: toxoide diftérico TT: toxoide tetánico

9 BIBLIOGRAFIA DE REFERENCIA 1. Aoyama T, Takeuchi Y, Goto A, Iwai H, Murase Y, Iwata T. Pertussis in adults. Am J Dis Child 1992;146: Área de Vigilancia Epidemiológica. Centro Nacional de Epidemiología. Instituto de Salud Carlos III. Comentario epidemiológico de las Enfermedades de Declaración Obligatoria y Sistema de Información Microbiológica. España. Año Bol Epidemiol Sem 2001;9: Baron S, Njankepo E, Grimprel EM et al. Epidemiology of pertussis in French hospitals in 1993 and 1994: thirty years after a routine use of vaccination. Pediatr Infect Dis J 1998;17: Bass JW, Wittler RR. Return of epidemic pertussis in the United States. Pediatr Infect Dis J 1994;13: Black S. Epidemiology of pertussis. Pediatr Infect Dis J 1997;16:S85-S Campins M. Vacunas de la tos ferina. En: M. Campins y F.A. Moraga (eds.). Vacunas Barcelona, Prous Science, 1997: CDC. Pertussis vaccination: use of acellular pertussis vaccines among infants and young children. MMWR 1997;46 (No.RR-7): CDC. Summary of notifiable diseases, United States, MMWR 1998;46 (54): Comité Asesor de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría. Calendario Vacunal de la Asociación Española de Pediatría An Esp Pediatr 2001;55: Cromer BA, Goydos J, Hackell J et al. Unrecognized pertussis infection in adolescents. Am J Dis Child 1993;147: De Serres G, Shadmani R, Duval B et al. Morbidity of perttussis in adolescents and adults. J Infect Dis 2000;182: Edwards KM, Decker MD, Mortimer EA Jr. Pertussis Vaccine. En: Plotkin SA, Orenstein WA. (eds.) (3th ed.). Philadelphia, W.B. Saunders Company, 1999: Gardner P. Indications for acellular pertussis vaccines in adults: the case for selective rather than universal recommendations. Clin Infect Dis 1999;(Suppl 2):S Halperin SA, Smith B, Russell M et al. Adult formulation of a five component acellular pertussis vaccine combined with diphtheria and tetanus toxoids and inactivated poliovirus vaccine is safe and immunogenic in adolescents and adults. Pediatr Infect Dis J 2000;19: Keitel W, Edwards K, Englund J et al. Dose-response comparisons of 5 acellular pertussis vaccines in healthy adults (abstract nº 286). Clin Infect Dis 1996;23: Mertsola J, Melot V, Ramalho A, Kaufhold A. Immunogenicity and reactogenicity of a reduced dose diphtheria-tetanus-acellular pertussis vaccine (dtpa) a reduceddose acellular pertussis vaccine (pa) and a licensed diphteria-tetanus (dt) vaccine in year-old adolescents. 38 th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) September 24-27; San Diego, USA. 17. Mink CM, Cherry JD, Christenson P. A search for Bordetella pertussis infection in university students. Clin Infect Dis 1992;14: Moraga Llop FA, Campins Martí M. Estado actual de la inmunización frente a la tos ferina. Una vacuna sistemática para el adolescente y el adulto?. En: Campins M, Moraga FA (eds.). Vacunas Barcelona, Prous Science, 2000:

10 19. Nelson JD. The changing epidemiology of pertussis in young infants: the role of adults as reservoirs of infection. Am J Dis Child 1978;132: Nennig ME, Shinefield HR, Edwards KM, Black SB, Fireman BH. Prevalence and incidence of adult pertussis in an urban population. JAMA 1996;275: Orenstein WA. Pertussis in adults: epidemiology, signs, symptoms, and implications for vaccination. Clin Infect Dis 1999;28 (Suppl 2):S Pizarro A, Pachón I. Situación actual de tétanos y tos ferina. Bol Epidemiol Sem 1998;6: Rosenthal S, Strebel P, Cassiday P, Sanden G, Brusuelas K, Wharton M. Pertussis infection among adults during the 1993 outbreak in Chicago. J Infect Dis 1995;171: Schmitt-Grohe S, Cherry JD, Heininger U. Pertussis in German adults. Clin Infect Dis 1995;21: Van Damme P, Joossens E, Vellinga A, Vanderwielen M, Ramalho A, Kaufhold A. A diphtheria-tetanus-acellular pertussis (dtpa) vaccine for adults. Clin Infect Dis 1998;27: van Loo IHM, van der Heide GJ, Nagelkerke NJD, Verhoef J, Mooi FR. Temporal trends in the population structure of Bordetella pertussis during in a highly vaccinated population. J Infect Dis 1999;179: Wirsing von König CH, Postels-Multani S, Bock HL, Schmitt HJ. Pertussis in adults: frequency of transmission after household exposure. Lancet 1995;346: Wright SW, Decker MD, Edwards KM. Incidence of pertussis infection in healthcare workers. Infec Control Hosp Epidemiol 1999;20: Wright SW, Edwards KM, Decker MD, Zeldin MH. Pertussis infection in adults with persistent cough. JAMA 1995;273: