GALANTAMINA STADA CÁPSULAS EFG RESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA

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1 OBJETIVO GALANTAMINA STADA CÁPSULAS EFG RESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA Los estudios de Bioequivalencia de Galantamina STADA cápsulas duras de liberación prolongada EFG se han realizado siguiendo las Directrices que la Unión Europea recomienda para demostrar que este medicamento es intercambiable con el producto de referencia Reminyl, de Janssen-Cilag, S.A. Los estudios completos (1,2,3) forman parte de la documentación de Registro evaluada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios para conceder la Autorización de Comercialización de Galantamina STADA cápsulas duras de liberación. MATERIAL Y MÉTODOS Galantamina STADA cápsulas duras de liberación, en las dosis de 8, 16 y 24 mg, son Medicamentos Genéricos autorizados por la Agencia Española de Medicamentos en Febrero de 2013, con la categoría de EFG, de acuerdo con la legislación publicada en el B.O.E. nº 178 (Ley 29/2006 de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios). Puesto que el medicamento se presenta en forma de cápsulas de liberación prolongada, se han realizado tres estudios de bioequivalencia: a dosis única en ayunas (1), a dosis única tras ingesta de alimentos (2) y a dosis múltiple en estado estacionario (3). Los estudios de bioequivalencia, se llevaron a cabo en las instalaciones de Algorithme Pharma Inc., Montreal, Quebec, Canadá, siguiendo las directrices que la Unión Europea recomienda para la elaboración de los mismos (4,5), y las normativas internacionales sobre ensayos clínicos en voluntarios sanos. El estudio se llevó a cabo tras el dictamen favorable del Comité Ético Independiente. Los estudios de bioequivalencia se realizaron con la dosis menor de 8 mg, al cumplir las dosis de 16 y 24 mg las condiciones recomendadas por la Agencia Europea de Medicamentos (4). Estas condiciones son las siguientes: los medicamentos deben ser fabricados mediante idéntico proceso de fabricación, la composición cualitativa de las distintas dosis debe ser la misma, la composición cuantitativa debe ser proporcional y tener el mismo perfil de disolución. Las características de los 3 estudios de bioequivalencia son las siguientes: Estudio a dosis única en ayunas: Las características del estudio de bioequivalencia son las siguientes: Nº de voluntarios sanos: 24 voluntarios adultos sanos. Tipo de estudio: Centro único, aleatorizado, dosis única, laboratorio-ciego, 2 periodos, 2 secuencias y cruzado Medicamento de referencia: Reminyl Capsules de Janssen-Cilag Spa, Italia, comercializado en España como Reminyl cápsulas duras de liberación prolongada Medicamento del ensayo: Galantamina STADA 8 mg cápsulas duras de liberación Dosis y vía de administración: Administración vía oral única de una cápsula conteniendo 8 mg de galantamina en condiciones de ayuno Período de lavado: 7 días Tiempo de muestreo: 48 horas. Nº de muestras por voluntario: 18 muestras por período.

2 Estudio a dosis única tras la ingesta de alimentos: Las características del estudio de bioequivalencia son las siguientes: Nº de voluntarios sanos: 48 voluntarios adultos sanos. Tipo de estudio: Centro único, aleatorizado, dosis única, laboratorio-ciego, 2 periodos, 2 secuencias y cruzado Medicamento de referencia: Reminyl Capsules de Jansesen-Cilag Spa, Italia, comercializado en España como Reminyl cápsulas duras de liberación prolongada Medicamento del ensayo: Galantamina STADA 8 mg cápsulas duras de liberación Dosis y vía de administración: Administración vía oral única de una cápsula conteniendo 8 mg de galantamina tras la ingesta de alimentos Período de lavado: 7 días Tiempo de muestreo: 48 horas. Nº de muestras por voluntario: 20 muestras por período. Estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas: Las características del estudio de bioequivalencia son las siguientes: Nº de voluntarios sanos: 38 voluntarios adultos sanos de sexo masculino Tipo de estudio: Centro único, aleatorizado, dosis múltiple, laboratorio-ciego, 2 periodos, 2 secuencias y cruzado. Medicamento de referencia: Reminyl 8 mg Capsules de Jansesen-Cilag Spa, Italia, comercializado en España como Reminyl 8 mg cápsulas duras de liberación prolongada Medicamento del ensayo: Galantamina STADA 8 mg cápsulas duras de liberación Dosis y vía de administración: Administración vía oral de una cápsula conteniendo 8 mg de galantamina durante 6 días consecutivos. Período de lavado: 7 días Tiempo de muestreo: 24 horas. Nº de muestras por voluntario: 1 muestra por período los días 1,4 y 5; y 18 muestras por período durante 24 horas el día 6. RESULTADOS 1. Análisis farmacocinético: El análisis farmacocinético para la determinación de la bioequivalencia consistió en el análisis en plasma de galantamina. La variable principal del estudio fue el cálculo de los parámetros farmacocinéticos que definen la bioequivalencia en magnitud y en velocidad: AUC 0-t, AUC 0- y C máx ) en los estudios a dosis única en ayunas y tras la ingesta de alimentos; y AUCτ, C máx, Cmín en el estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas. La determinación en plasma y el análisis farmacocinético de galantamina se realizaron en Algorithme Pharma Inc, Laval, Quebec (Canadá), centro donde se han realizado los estudios, utilizándose una metódica analítica validada de HPLC/MS-MS. Los parámetros farmacocinéticos obtenidos en el estudio a dosis única en ayunas se expresan en la Tabla 1 como media ± desviación estándar obtenida a partir de los parámetros farmacocinéticos calculados para cada voluntario (n=24).

3 Tabla 1. Estudio a dosis única en ayunas: Medicamento Galantamina STADA 8 mg cápsulas duras de liberación Reminyl 8 mg cápsulas de liberación prolongada AUC 0- AUC 0-t C máx (ng/ml) 412,139 ± 23,2 398,769 ± 23,4 23,051± 20,1 443,137± 27,9 422,580 ± 27,5 20,823 ± 22,4 Los parámetros farmacocinéticos obtenidos en el estudio a dosis única tras la ingesta de alimentos se expresan en la Tabla 2 como media ± desviación estándar obtenida a partir de los parámetros farmacocinéticos calculados para cada voluntario (n=48). Tabla 2: Estudio a dosis única tras la ingesta de alimentos: Medicamento Galantamina STADA 8 mg cápsulas duras de liberación Reminyl 8 mg cápsulas de liberación prolongada AUC 0- AUC 0-t C máx (ng/ml) 397,681 ± 29,6 385,339 ± 29,9 28,330 ± 26,9 467,860 ± 26,1 453,613 ± 26,0 28,617 ± 25,9 Los parámetros farmacocinéticos obtenidos en el estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas se expresan en la Tabla 3 como media ± desviación estándar obtenida a partir de los parámetros farmacocinéticos calculados para cada voluntario (n=38). Tabla 3: Estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas Medicamento Galantamina STADA 8 mg cápsulas duras de liberación Reminyl 8 mg cápsulas de liberación prolongada AUC 0- τ C máx (ng/ml) C mín (ng/ml) 487,297 ± 25,5 30,190 ± 21,5 10,225 ± 35,8 479,711± 24,2 29,662 ± 20,1 9,951 ± 36,4 En las Figuras 1, 2 y 3 (Estudio a dosis única en ayunas, estudio a dosis única tras la ingesta de alimentos y estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas), se muestra, respectivamente, las medias de las curvas de los niveles plasmáticos obtenidos a partir de la concentración en cada tiempo de muestreo de galantamina para ambas formulaciones, la de referencia (Reminyl 8 mg cápsulas de liberación prolongada) y la de ensayo (Galantamina STADA 8 mg cápsulas duras de liberación ), en los 3 estudios realizados.

4 Figura 1: Estudio a dosis única en ayunas Figura 2: Estudio a dosis única tras la ingesta de alimentos

5 Figura 3: Estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas 2. Análisis estadístico: El análisis estadístico realizado para la determinación de la bioequivalencia, se ha basado en el análisis de las medias de los parámetros farmacocinéticos AUC 0-t, AUC 0- y C máx de galantamina transformados logarítmicamente, mediante análisis de la varianza (ANOVA) para los estudios a dosis única en ayunas y tras la ingesta de alimentos, y de los parámetros farmacocinéticos AUCτ, C máx y C min para el estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas. Utilizándose, para demostrar la bioequivalencia, el ratio ensayo/referencia de los parámetros farmacocinéticos logotransformados, calculados para un intervalo de confianza del 90% (IC 90%). Los resultados obtenidos se expresan en las siguientes tablas: Tabla 4: Estudio a dosis única en ayunas Parámetros Intervalo aceptado (%) Intervalo obtenido (%) Ln (AUC 0- ) ,82 (89,90-97,92) Ln (AUC 0-t ) ,97 (91,26-98,84) Ln (C máx ) ,90 (106,88-115,08)

6 Tabla 5: Estudio a dosis única tras la ingesta de alimentos Parámetros Intervalo aceptado (%) Intervalo obtenido (%) Ln (AUC 0- ) ,28 (81,78-86,86) Ln (AUC 0-t ) ,18 (81,52-86,91) Ln (C máx ) ,65 (93,20-104,42) Tabla 6: Estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas Parámetros Intervalo aceptado (%) Intervalo obtenido (%) Ln (AUC 0-τ ) ,22 (99,07-103,41) Ln (C máx ) ,51 (99,12-103,96) Ln (C mín ) ,65 (98,25-107,26) CONCLUSIONES El estudio de bioequivalencia realizado para Galantamina STADA cápsulas de liberación prolongada EFG frente a Reminyl cápsulas de liberación prolongada, pone de manifiesto que los resultados de los parámetros farmacocinéticos, obtenidos a partir de las concentraciones plasmáticas de galantamina, con un IC 90 %, se encuentran dentro del rango de aceptación establecido para concluir que existe bioequivalencia entre ambas formulaciones. De todo lo expuesto anteriormente se concluye que, Galantamina STADA cápsulas de liberación y Reminyl cápsulas de liberación prolongada son medicamentos bioequivalentes e intercambiables y, por tanto, con idéntica eficacia y seguridad terapéutica.

7 Referencias: (1) Single Dose Crossover Comparative Bioavailability Study of Galantamine 8 mg Prolonged- Release Capsules in Healthy Male and Female Volunteers / Fasting State (2) Single dose crossover comparative bioavailability study of Galantamine 8 mg prolonged-release capsules in healthy male and female volunteers /Fed State (3) Multiple dose crossover comparative bioavailability study of Galantamine 8 mg prolongedrelease capsules in healthy male volunteers Los estudios completos se encuentran en la documentación de Registro. (4) Note for Guidance on the investigation of Bioavailability and Bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98.Rev01 (5) Note for Guideance on Modified Release Oral and Transdermal Dosage Forms: Section II (CPMP/EWP/280/96 Corr)

8 Glosario: AUC 0-t : Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas hasta el último tiempo de extracción disponible para el que se ha determinado la concentración. AUC 0- : Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas extrapolada al infinito desde el último tiempo de extracción disponible. AUC τ Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas en el intervalo de dosificación en el estado estacionario C máx : Concentración plasmática máxima. C mín : Concentración plasmática mínima observada en el intervalo de dosificación en el estado estacionario. ANOVA: Análisis de la Varianza. HPLC/ MS-MS: Cromatografía líquida de alta eficiencia-espectrometría de masas IC: Intervalo de confianza.