11 kn. de publicación: ES kint. Cl. 6 : A61F 13/00. k 72 Inventor/es: Moo-Young, Alfred; k 74 Agente: Capitán García, Nuria

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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 kn. de publicación: ES kint. Cl. 6 : A61F 13/00 k 12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 k k k k 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: k 54 Título: Aplicación tópica terapéuticamente eficaz de la ST1435. k 30 Prioridad: US k 73 Titular/es: The Population Council 1230 York Avenue, New York, NY 10021, US k 45 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Moo-Young, Alfred; Zepeda-Ortega, Ana y Croxatto, Horacio, Bruno k 45 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Capitán García, Nuria ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES T3 2 DESCRIPCION Esta invención se refiere a un dispositivo para la aplicación transdérmica del análogo de la progestina ST1435 a la piel (llamada desde aquí en adelante aplicación tópica ), que es eficaz para conseguir niveles de suero terapéuticamente eficaces de ST1435. La aplicación tópica de esteroides anticonceptivos tiene ventajas potenciales sobre algunas de las presentes formas de dosificación de anticonceptivos que son asequibles al público. Tales ventajas incluyen: conveniencia de la aplicación y retiradaporelusuario;evitación del metabolismo de primer pase hepático e incompatibilidad gastrointestinal; liberación sostenida controlada de los fármacos anticonceptivos; mantenimiento de un nivel de estado estacionario de fármaco (s) en plasma, que tiene como resultado una eficacia aumentada; y frecuencia reducida de dosificación si se compara con la anticoncepción oral diaria. Las ventajas de la administración tópica de esteroides. han sido ampliamente reconocidas en los años recientes. El estradiol se utiliza rutinariamente en las preparaciones comerciales para el alivio de los síntomas postmenopáusicos. Whitehead y otros. Endometrial Responses to Transdermal Estradiol in Postmenopausal Women, Am. J. Obstet. Gynecol., 152: (1985). También ha sido mostrado que la testosterona administrada transdérmicamente es eficaz en el tratamiento de larga duración del hipogonadismodel varón. Ahmed y otros. Transdermal Testosterone Therapy in the Treatment of Male Hypogonadism, J. Clin. Endocrinol. Metab., 66: (1988). Las aplicaciones tópicas de hormonas consisten en la hormona disuelta o suspendida en cualquiera de varios vehículos líquidos, semisólidos o sólidos. Los vehículos líquidos o semisólidos han sido utilizados hasta ahora para la aplicación terapéutica pero no anticonceptiva de hormonas. Tales vehículos incluyen, pero no están limitados a geles, cremas, pomadas, y enjuagues en los cuales la hormona es al menos algo soluble. Una hormona debe ser al menos parcialmente soluble en el vehículo para facilitar el suministro. Se dispone de vehículos sólidos que contienen hormonas, tales como el parche descrito en la patente U.S. n , emitida en abril de 1989 a Chien y otros. Un dispositivo transdérmico tal consta de los siguientes elementos: una capa de soporte relativamente impermeable a la hormona; una capa en forma de disco de matriz de polímero en la que la hormona está dispersada; y una capa de adhesivo que adhiere el dispositivo a la piel y permite que la hormona se absorba transdérmicamente. Veáse también la Patente U.S (Nuwayser). La oclusión de la piel es un serio inconveniente en el uso de los parches transdérmicos. La oclusión se produce cuuando la piel es bloqueada de modo que se impide el paso de cualquier gas o humedad a través de la piel. La oclusión de la piel a corto plazo (unos pocos días) no es peligrosa y puede ser útil en algunas aplicaciones transdérmicas. Sin embargo a largo plazo (o sea, más de unos pocos días) la piel ocluída se vuelve macerada, o sea, la piel se descompone y se vuelve sensible a infecciones, especialmente fúngicas. Sería ventajoso encontrar un sistema de suministro de fármacos capaz de suministrar un esteroide de progestina, transdérmicamente, sin oclusión de la piel, o sea, que difunda a través de la piel para conseguir niveles en suero farmacéuticamente o anticonceptivamente eficaces. Muchas hormonas, y muy notablemente la progesterona, no son susceptibles de administración transdérmica; debido a la baja penetración de la piel, son necesarias dosis altas de esteroides para mantener niveles en sangre adecuados. Sitruk-Ware y otros, Treatment of Benign Breast Diseases by Progesterone Applied Topically, en: Percutaneous Absorption of Steroids, Mauvais-Jarvis, y otros. eds. Londres, Inglaterra: Academic Press, páginas (1980). La eficacia de la progesterona natural es disminuida aún más por su conversíon en la piel a 5-α-dihidro progesterona por la 5-α-reductasa. Mauvais-Jarvis y otros., In vivo Studies on Progesterone Metabolism by Human Skin, J. Clin. Endocrinol. Metab. 29: (1969). Resumen de la invención Se ha encontrado ahora que, a diferencia de la progesterona natural, la progestina sintética ST1435 aplicada tópicamente se difunde a través de la piel para conseguir niveles en suero farmacéuticamente o anticonceptivamente eficaces. Esto es inesperado, ya que la ST1435 es similar a la progesterona en que es degradada durante el metabolismo del primer pase hepático y como consecuencia se esperaba que fuera degradada. enzimáticamente por la 5α-reductasa en la piel. La aplicación tópica de la ST1435 es adecuada por tanto para la anticoncepción y cualquier otra indicación para la cual la ST1435 sea un tratamiento hormonal eficaz. Además, tal y como se muestra en los ejemplos que se dan más abajo, la ST1435 puede ser suministrada transdérmicamente en cantidades terapéuticamente eficaces sin ocluir la piel. La concentración de la ST1435 en suero permanece alta 24 horas después de la aplicación, reflejando la liberación sostenida de los esteroides a través de la piel. La invención proporciona un dispositivo de suministro transdérmico para ser llevado por el usuario y que contiene una formulación tópica de la ST1435 en un vehículo farmacéuticamente aceptable, de modo que se difunda a través de la piel para conseguir niveles en suero farmacéuticamente o anticonceptivamente eficaces, especialmente al menos 50 pmol/litro. Breve descripción de los Dibujos Fig. 1 (A y B) son vistas en sección transversal de sistemas de suministro transdérmico para ST1435. Fig. 2 (A y B) son gráficos que representan las velocidades de liberación in vitro de ST1435 de un disco transdérmico y de una banda. Fig. 3 es una vista en sección transversal de un brazalete de suministro transdérmico de fármacos para ST1435. Fig. 4 es un gráfico que representa las velocidades de liberación in vitro de ST1435 desde un brazalete de suministro transdérmico antes de su

3 3 ES T3 4 uso y después de 2 ciclos, 3 ciclos y 4 ciclos de uso Ḟig. 5 (A-D) sor gráficos que representan los perfiles endocrinos antes y después del tratamiento con un brazalete transdérmico que libera ST1435. Descripción detallada de la invención Se ha encontrado ahora que a diferencia de la progesterona natural, que es relativamente ineficaz cuando se aplica tópicamente debido a la baja penetración y rápido metabolismo, pueden ser administrados tópicamente bajos niveles de progestina sintética ST1435 para conseguir niveles anticonceptivos, terapéuticamente eficaces de la hormona. Cuando se ensayaron implantes subdérmicos, la concentración de la ST1435 eficaz para funcionar como anticonceptivo fue conseguida a niveles en suero de entre pg/ml que corresponden a pmol/1. Lahteen maki y otros. Pituitary and Ovarian Function During Contraception With One Subcutaneous Implant Releasing a Progestin ST1435, Contraception, 25: (1982). La progestina sintética ST1435 ha sido usada principalmente para fines anticonceptivos. Coutinho y otros. Fertility Control with Subdermal Silastic Capsules Containing a New Progestin (ST1435), Int. J. Fertil., 21: (1976); y Lahteenmaki y otros. Contranception with Subcutaneous Cap.sules Containing ST1435. Pituitary and Ovarian Functions and Plasma Levels of ST1435, Contraception, 23:63-75 (1981). La ST1435 es además comparable con la progesterona en que muestra una afinidad de fijación relativamente alta a los receptores de progesterona humanos del endometrio. Adicionalmente, no se ha encontrado que la ST1435 muestre efectos secundarios. Lahteenmaki y otros., Contraceptive Action of a Synthetic Progestin, ST1435, Tesis, Universidad de Helsinki, Helsinki, Finlandia, págs (1986). La ST1435 tiene otros usos no anticonceptivos. Por ejemplo, la ST1435 es más eficaz que la progesterona natural en el tratamiento de la enfermedad benigna de la mama, ya que la dosis diaria recomendada de progesterona (via Progestogel R ) es de aproximadamente 50 veces el nivel de la ST1435 requerido para la anticoncepción. Debido al rápido metabolismo del primer pase, ST1435, como la progesterona natural, es ineficaz cuando se da oralmente. Aunque ha sido mostrado previamente que los niveles terapéuticos en suero pueden alcanzarse por administración parenteral a partir de implantes subcutáneos o anillos vaginales, no hay evidencia de que la ST1435 fuera a ser eficaz cuando se administrara por vía transdérmica, Lahteenmaki, Intestinal Absorption of ST1435 in Rats, Contraception, 30: (1984). De hecho se esperaba que la ST1435 fuera degradada en la piel por la 5-αreductasa como lo es la progesterona. Ha sido mostrado ahora que la ST1435 aplicada tópicamente es absorbida a través de la piel tanprontocomodoshorasdespués de la aplicación inicial. También ha sido mostrado que la aplicación tópica de 1,5 mg - 3,5 mg de ST1435 por día es eficaz para inhibir la ovulación En la aplicación transdérmica de la ST1435 por vía de un dispositivo transdérmico, cualquier dispositivo farmacéuticamente aceptable es adecuado para usarse de acuerdo con la presente invención, siempre que del dispositivo puedan ser suministradas cantidades terapéuticamente eficaces de la ST1435. Los dispositivos transdérmicos adecuados incluyen pero no están limitados a bandas, discos, brazaletes o parches adhesivos. Particularmente preferidos son los dispositivos transdérmicos que son el objeto de la Solicitud estadounidense 07/532,216, de los solicitantes, presentada el 1 de junio de 1990, que está disponible públicamente del expediente de Solicitud PCT WO 91/ Sorprendentemente, ha sido encontrado ahora que los dispositivos transdérmicos con una velocidad de liberación in vitro de hasta 1 mg de ST1435 por día son insuficientes para inhibir la ovulación, mientras que aquéllos con una velocidad de liberación de aproximadamente 1,5 mg - 3,5 mg de ST1435 por día fueron eficaces en inhibir la ovulación. Los dispositivos transdérmicos que contienen ST1435 pueden también incluir otras hormonas tales como estrógenos para el tratamiento de varios problemas ginecológicos y/o como anticonceptivo. Los siguientes ejemplos ilustran, pero no limitan, la presente invención. Ejemplo 1 Dos dispositivos transdérmicos (es decir, que usan vehículos sólidos) fueron estudiados para el suministro transdérmico de la ST1435. El primero era un disco, de unos 3 cm de diámetro con un 25% de carga de fármaco en una matriz de fármaco-polímero, y el segundo era una banda, que contenía también un 25% de carga de fármaco en la matriz de fármaco-polímero. La Figura 1 representa vistas en sección transversal de estos dos sistemas de suministro transdérmico de la ST1435, conteniendo cada uno una capa impermeable al fármaco (1), y una matriz de fármacopolímero (2). Las bandas contenían también una membrana limitadora de velocidad (3). Estos dispositivos no contenían potenciadores ni alcohol. No había capas de adhesivo en las matrices de fármaco-polímero (2). El adhesivo fue usado sólo en los dorsos de las capas impermeables al fármaco (1) de modo que los dispositivos pudieran ser adheridos al dorso de un artículo adecuado tal como un reloj de pulsera o un brazalete. Por tanto los elementos de los dispositivos transdérmicos convencionales responsables de la irritación de la piel, a saber potenciadores, alcoholes y adhesivos, o bien estaban ausentes o bien estaban situados como para estar retirados del contacto con la piel. Los estudios de velocidad de liberación in vitro usando el disco y la banda descritos arriba indicaron que tras una ráfaga inicial, el disco liberó aproximadamente 0,8 mg de ST1435 por día durante unos 40 días, y algo menos a los 85 días. Cuando se ensayaron in vitro, la banda dio una liberación inicial de alrededor de 1 mg de ST1435 por día que disminuyó lentamente hasta unos 0,8 mg por día a los 90 días. Estos resultados se muestran en la Figura 2. La banda fue ensayada durante un ciclo en dos voluntarios. La inhibición de la ovulación 3

4 5 ES T3 6 no se consiguió, ya que los niveles de progesterona en plasma no fueron. suprimidos a niveles anovulatorios, consecuentemente el disco no fue ensayado clínicamente. Se supone una supresión de ovulación cuando no hay una subida de progesterona en la fase lútea esperada. Los niveles de progesterona en plasma fueron medidos por RIA de acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (WHO/OMS), The WHO Programme for Standardization and Quality Control of Radioimmunoassay of Harmones in Reproductive Physiology, Horm. Res. (1978) 9: Ejemplo 2 Se hizo un tercer dispositivo de suministro transdérmico que comprendía una capa impermeable al fármaco (1), y una membrana limitadora de la velocidad (3) emparedada entre dos capas de matríces de fármaco-polímero (2) de diferentes grosores. La Figura 3 muestra una vista en sección transversal de este dispositivo. No contenía potenciadores o alcohol y ningún adhesivo sobre la superficie que liberaba el fármaco. Este tercer dispositivo fue hecho como sigue: 1402,5 mg de Elastómero de Grado Médico 382 fue mezclado con 467,5 mg de ST1435. Aunque el Elastómero 382 ya no puede conseguirse comercialmente, el polímero MDF4-4210, un sistema curable por calor catalizado por platino, es un sustituto adecuado. Se añadieron cuatro gotas del catalizador, (octoato estannoso, Catalizador M de Dow Corning Corp.) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se formaron por polimerización, llevada a cabo en un molde de 2 cm x 7,5 cm x 0,1 cm, dos capas separadas de matriz de fármaco-polímero (2), de diferentes grosores. Un fino recubrimiento de PTFE fue aplicado sobre la superficie exterior del dispositivo como la capa impermeable al fármaco (1) para impedir la difusión del esteroide en aquella dirección. Unamembranadediálisis perforada fue insertada como la membrana limitadora de la velocidad (3) entre la capa interior (más gruesa) de matriz de fármaco-polímero y la capa exterior (más fina) de matriz de fármaco-polímero (2) para hacer más lenta la difusión del esteroide hacia la superficie que libera el fármaco. Antes de su uso, el tercer dispositivo fue incubado durante 7 días en 600 ml de agua a 37 C con agitación continua para obtener una estimación de la velocidad de liberación de la ST1435 in vitro. El tercer dispositivo fue ensayado en un brazalete durante un cíclo en cada una de cuatro mujeres sanas, que menstruaban normalmente, protegidas por abstinencia sexual o por DIU (casos 13-02, 03-04, y 40-01). La velocidad de liberación in vitro de ST1435 del brazalete fue determinada antes de su uso y después de 2, 3 y 4 ciclos de uso. Antes de su uso el brazalete liberó aproximadamente de 2-2,5 mg de ST1435 por día tras una ráfaga inicial. Al cabo de dos ciclos de uso, la velocidad de liberación estaba entre 1,5 y 2,5 mg de ST1435 por día; después de tres ciclos de uso era de aproximadamente 2,2 mg de ST1435 por día y después de cuatro ciclos de uso fue de 1,5 mg de ST1435 por día. La Figura 4 muestra las velocidades de liberación in vitro de ST1435 desde el tercer dispositivo de brazalete, antes del uso, después de 2 ciclos, 3 ciclos y 4 ciclos de uso. Las cuatro voluntarias completaron el estudio con el tercer dispositivo. Los perfiles endocrinos obtenidos de las voluntarias se muestran en las Figuras 5A-5D. Los perfiles endocrinos sugieren que todos los sujetos presentaron perfiles ovulatorios durante el ciclo de pretratamiento, de control. Durante el ciclo de tratamiento los niveles urinarios del glucurónido de estrona fueron elevados; sin embargo, los niveles de glucurónido de pregnandiol permanecieron bajos. En tres casos (13-02, Fig. 5A; 03-04, Fig 5B; 31-01, Fig 5C), no hubo ningún pico de LH durante el ciclo de tratamiento, mientras que en un caso (40-01, Fig. 5D) se observó unpicodelheneldía 8; sin embargo, el pico fue menor que el observado en el período de pretratamiento. Los niveles de progesterona fueron indicativos de ciclos anovulatorios en 3 de los 4 casos. En el caso 13-02, una muestra mostró un nivel en plasma elevado pero esto no fue acompañado por un pico de glucurónido de pregnandiol elevado. La Figura 5A muestra un pico de progesterona tardío durante el ciclo de tratamiento que no fue acompañado por picos elevados de glucurónido de pregnandiol o de LH. La Figura 9B muestra que los niveles en plasma de ST1435 eran elevados. Los niveles de progesterona durante el ciclo de pretratamiento fueron indicativos de un ciclo ovulatorio mientras que los niveles de progesterona estuvieron marcadamente suprimidos durante el ciclo de tratamiento. El ciclo post-tratamiento fue anovulatorio. La Figura 5 C muestra los perfiles de pretratamiento y post-tratamiento indicativos de ciclos ovulatorios. El ciclo post-tratamiento mostró también perfiles alteradosdelhyquelaovulación estaba suprimida durante el ciclo de tratamiento. El ciclo post-tratamiento en el caso fue anovulatorio; en el caso 31-01, fue más largo de lo normal con un perfil de LH alterado; en el caso fue más corto de lo normal. Los perfiles de sangrado en 3 de los ciclos tratados estuvieron inalterados, mientras que en el caso hubo sangrados adelantados en los días 14 y 19 respectivamente. Los datos presentados arriba muestran que la ST1435 alcanza niveles terapéuticamente eficaces después de la aplicación tópica desde un dispositivo transdérmico di forma sólida. 65 4

5 7 ES T3 8 REIVINDICACIONES 1. Un método de fabricación de un dispositivo de suministro transdérmico para ser llevado por el usuario que comprende adaptar una formulación tópica de 16-metilen-17α-acetoxi-19-nor-4- pregnen-3,20-diona en un vehículo farmacéuticamente aceptable, a la forma de dicho dispositivo, con lo que se difunde desde dicho dispositivo a través de la piel para conseguir niveles en suero farmacéuticamente o anticonceptivamente aceptables. 2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el vehículo farmacéuticamente aceptable es un sólido Un método de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el sólido es un polímero. 4. Un método de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que el dispositivo está en forma de banda, disco, parche o brazalete. 5. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la 16-metilen-17α-acetoxi-19-nor-4-pregnen-3,20- diona es adaptada a la forma de un dispositivo como el dicho en cantidad suficiente para conseguir concentraciones en suero de al menos 50 pmol/litro. 6. Un método de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que la formulación tópica contiene también un estrógeno NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluída en la mencionada reserva. 5

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