11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61L 27/ Agente: Curell Suñol, Marcelino

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61L 27/22 A61L 27/38 A61K 38/18 C07K 14/1 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Procedimientos y composiciones para la cicatrización y reparación del cartílago articular. Prioridad: US 1181 P US Titular/es: Genetics Institute, L.L.C. 87 Cambridge Park Drive Cambridge, Massachusetts 021, US 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Zhang, Renwen; Peluso, Diane y Morris, Elisabeth 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Curell Suñol, Marcelino ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 ES T3 DESCRIPCIÓN Procedimientos y composiciones para la cicatrización y reparación del cartílago articular. 1 Campo de la invención La presente invención se refiere al campo de la reparación tisular, específicamente a la regeneración y reparación de cartílago articular estable y funcional. Por tanto, la presente invención puede ser útil para la cirugía reparadora u otros procedimientos para la regeneración o reparación del cartílago articular. Antecedentes de la invención La reparación de lesiones del cartílago articular sigue planteando problemas en la ortopedia actual. Varias de las estrategias terapéuticas actuales se basan en el injerto de tejidos condrales u osteocondrales. Sin embargo, a pesar de los considerables esfuerzos realizados en este campo, sigue existiendo la necesidad de encontrar un método eficaz de reparación de los defectos y lesiones del cartílago articular. Sumario de la invención La presente invención proporciona composiciones para la regeneración funcional y la reparación tisular fisiológicamente apropiada, para su utilización en la reparación de defectos y lesiones del cartílago articular. Un primer aspecto de la invención se refiere, por consiguiente, a un injerto osteocondral para su administración a una zona que necesita regeneración del cartílago articular, al que se ha aplicado una cantidad eficaz de proteína morfogénica ósea (BMP) para estimular la actividad osteogéncia de las células progenitoras infiltrantes. La presente invención también comprende métodos de preparación de injertos osteocondrales que pueden utilizarse para el tratamiento de pacientes con lesiones o defectos del cartílago articular, y, en este sentido, un segundo aspecto de la invención se refiere a un procedimiento de preparación de un injerto osteocondral para su administración a una zona que necesita regeneración del cartílago articular, en el que dicho procedimiento comprende aplicar al injerto osteocondral una cantidad eficaz de por lo menos una proteína morfogénica ósea (BMP) para estimular la actividad osteogéncia de las células progenitoras infiltrantes. Los métodos y composiciones de la presente invención son ventajosos en el sentido en que utilizan proteínas morfogénicas óseas (BMPs), que se sabe que tienen propiedades osteogénicas y/o condrogénicas, y que pueden producirse mediante tecnología de ADN recombinante, cuyo suministro es, por tanto, potencialmente ilimitado. Las nuevas composiciones de la presente invención son además ventajosas en el sentido en que pueden acelerar la regeneración del cartílago articular funcional, o éste puede ser finalmente de mayor resistencia y estabilidad, y el tejido formado en el lugar del defecto o lesión es fisiológicamente apropiado. La utilización de BMP para estimular la reparación de defectos y lesiones del cartílago articular puede dar lugar a mejores métodos de tratamiento de la artrosis, eliminando, retrasando o reduciendo, de este modo, la necesidad de artroplastias de cadera artificial y de otras intervenciones habituales. Por consiguiente, un tercer aspecto de la invención comprende la utilización de por lo menos una proteína morfogénica ósea (BMP) en la preparación de un medicamento para mejorar la integración de un injerto osteocondral cuando se administra junto con dicho injerto a una zona necesitada de regeneración del cartílago articular. Las evaluaciones preclínicas indican que la rhbmp-2 mejora la curación rápida de defectos del cartílago articular que afectan al grosor completo, en conejos. Descripción detallada de la invención De acuerdo con la presente invención, se proporcionan composiciones para el tratamiento de pacientes afectados por algún tipo de lesión o defecto del cartílago articular. La lesión puede haberse producido por sobrecarga aguda, o puede ser una lesión originada por la participación en pruebas de atletismo, o por accidentes que desgarran, dañan o de alguna otra forma lesionan el cartílago articular. Las composiciones son ventajosas en el sentido en que reparan o mejoran los defectos del cartílago articular, particularmente los defectos del grosor completo del cartílago articular. Otros defectos pueden tratarse asimismo con las composiciones de la presente invención, particularmente con un procedimiento adicional en el que se profundiza más en el sitio del defecto para alcanzar el hueso subcondral subyacente. En la presente invención, se añade factor de crecimiento activo, tal como una BMP, a una fuente de tejido adecuada. La fuente de tejido puede ser un injerto osteocondral, que puede ser autólogo con respecto al paciente o puede comprender un aloinjerto o un tejido preparado artificialmente. En una realización preferida, la fuente de tejido puede ser condrocítica: cultivos celulares, tales como cultivos celulares de condrocitos o de células madre que se han preparado por métodos de cultivo celular ex vivo, con o sin factores de crecimiento adicionales. Por ejemplo, pueden consultarse las descripciones de los documentos US226914; US8194; US00; US48639; US y US El tejido también puede extraerse por medios tradicionales no basados en cultivo celular, utilizando técnicas tales como mosaicoplastia, en la que se extrae cartílago utilizando instrumentos comerciales, tales como Acufex7 [Smith and Nephew, Inc., Andover MA]; COR System [Innovasive Technologies, Marlborough MA]; o Arthrex7 Osteochondral Autograft Transfer System [Arthrex, Munich, Germany]. El tejido extraído puede aplicarse directamente en 2

3 ES T3 los métodos de la presente invención, o puede combinarse con los sistemas de cultivo celular de tejidos descritos anteriormente Factor de crecimiento El factor de crecimiento activo utilizado en la presente invención pertenece preferiblemente a la subclase de proteínas conocidas generalmente como proteínas morfogénicas óseas (BMPs), de las que se ha descrito que tienen actividad osteogénica y condrogénica, así como otras actividades del tipo de crecimiento y diferenciación. Estas BMPs incluyen rhbmp-2, rhbmp-3, rhbmp-4 (también denominada rhbmp-2b), rhbmp-, rhbmp-6, rhbmp-7 (rhop-1), rhbmp- 8, rhbmp-9, rhbmp-12, rhbmp-13, rhbmp-1, rhbmp-16, rhbmp-17, rhbmp-18, rhgdf-1, rhgdf3, rhgdf-, rhgdf-6, rhgdf-7, rhgdf-8, rhgdf-9, rhgdf-, rhgdf-11, rhgdf-12, rhgdf-14. Por ejemplo, BMP-2, BMP- 3, BMP-4, BMP-, BMP-6 y BMP-7, descritas en las patentes U.S ; ; ;.6.748; y ; BMP-8, descrita en la publicación PCT W091/18098; y BMP-9, descrita en la publicación PCT W093/00432, BMP-, descrita en la patente U.S ; BMP-11, descrita en la patente U.S , o BMP-12 o BMP-13, descritas en la patente U.S , BMP-1, descrita en la patente U.S y BMP-16, descrita en la solicitud de patente, pendiente, número 08/71.2. Otras composiciones que pueden ser también útiles incluyen Vgr-2, y cualquiera de los factores de crecimiento y diferenciación [GDFs], incluidos los descritos en las solicitudes PCT W094/196; W094/1949; W09/01801; W09/01802; W094/21681; W094/1966; W09/39; W096/0184; W096/029 y otros. También pueden ser útiles en la presente invención BIP, descrita en el documento W094/017; HP00269, descrita en la publicación JP número: 7-688; y MP2, descrita en la solicitud PCT W093/199. También son útiles en la presente invención los heterodímeros de las proteínas mencionadas anteriormente, así como las proteínas modificadas o productos de deleción parcial de las mismas. Estas proteínas pueden utilizarse individualmente o en mezclas de dos o más, y rhbmp-2 es preferida. La BMP puede producirse por técnicas recombinantes o purificarse a partir de una composición de proteínas. La BMP puede ser homodimérica, o puede ser heterodimérica con otras BMPs (por ejemplo, un heterodímero compuesto de un monómero de cada una de BMP-2 y BMP-6) o con otros miembros de la superfamilia TGF-β, tales como activinas, inhibinas y TGF-β1 (por ejemplo, un heterodímero compuesto de un monómero de una BNT y un miembro relacionado de la superfamilia TGF-β). Ejemplos de tales proteínas heterodiméricas se describen, por ejemplo en la publicación de solicitud de patente PCT WO 93/ La cantidad de proteína osteogénica útil en la presente memoria es aquella cantidad eficaz para estimular el aumento de la actividad osteogénica de las células progenitoras infiltrantes, y dependerá del tamaño y la naturaleza del defecto que se va a tratar, así como del vehículo empleado. Generalmente, la cantidad de proteína que se va a suministrar se sitúa en el intervalo de aproximadamente 0,0 a aproximadamente 1, mg. En una realización preferida, la proteína osteogénica se administra junto con una cantidad eficaz de una proteína que es capaz de inducir la formación de un tejido de tipo tendón o ligamento. Dichas proteínas incluyen BMP-12, BMP-13 y otros miembros de la subfamilia BMP-12, así como MP2. Estas proteínas, así como su utilización para la regeneración de tejido de tipo tendón o ligamento, se describen en la solicitud U.S. número 08/ , presentada el 22 de diciembre de En otra realización preferida, un heterodímero en el que uno de los monómeros es una proteína osteogénica tal como BMP-2, y el otro monómero es una proteína que induce la formación de tendón, tal como BMP-12, se administra según los métodos descritos más adelante, con el objeto de inducir la formación de una unión funcional entre el tejido conjuntivo y el hueso. Aplicación del factor de crecimiento El factor de crecimiento puede aplicarse a la fuente de tejido en forma de solución tampón. Una solución tampón preferida es una composición que comprende, además del factor de crecimiento activo, aproximadamente 1,0 a aproximadamente,0% (p/v) de glicina, aproximadamente 0,1 a aproximadamente,0% (p/v) de un azúcar, preferiblemente sacarosa, aproximadamente 1 a aproximadamente mm de clorhidrato de ácido glutámico, y, opcionalmente, aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1% de un tensioactivo no iónico, tal como polisorbato 80. Las soluciones preferidas contienen de aproximadamente 1% a aproximadamente % p/v de excipiente celulósico/tampón. Si se desea, puede añadirse una sal. Otros materiales que pueden ser adecuados para su utilización en la aplicación de los factores de crecimiento en las composiciones de la presente invención incluyen ácido hialurónico, gasa o hilo de sutura, poligluconato, polímeros sensibles a la temperatura, hueso desmineralizado, minerales y cerámicas, tales como fosfatos de calcio, hidroxiapatito, etc., así como combinaciones de los materiales descritos anteriormente. Sin embargo, en la realización preferida de la presente invención no se emplea vehículo. El factor de crecimiento de la presente invención, en un tampón adecuado tal como el que se ha descrito anteriormente, o combinado con un vehículo adecuado, puede aplicarse directamente al tejido y/o al lugar necesitado de reparación tisular. Por ejemplo, el factor de crecimiento puede aplicarse físicamente al tejido mediante pulverización o inmersión, o utilizando un cepillo u otro aplicador adecuado, tal como una jeringa para inyección. De modo alternativo, o combinado con la práctica anterior, la proteína puede aplicarse directamente al lugar necesitado de reparación tisular. 3

4 ES T3 Los siguientes ejemplos describen con más detalle la práctica de las realizaciones de la invención utilizando BMP- 2. Los ejemplos no son limitantes, y, como apreciarán los expertos en la materia, pueden variarse de acuerdo con la especificación anterior. Ejemplos I. Aloinjerto de conejo Todos los procedimientos se llevaron a cabo con la aprobación del IACUC. Se utilizaron doce conejos machos blancos de la raza New Zealand (de seis meses de edad). Dos conejos sirvieron como donantes y como receptores. Se recogieron injertos osteocondrales (3, mm de diámetro) de la escotadura troclear o del cóndilo femoral interno de los donantes, y se trasplantaron a una zona con defecto de 3, mm de profundidad en la escotadura troclear del receptor. El injerto se bañó bien en rhbmp-2 (0, mg/ml) o bien en tampón testigo, antes de la implantación. Los conejos se sacrificaron 4 semanas después de la intervención quirúrgica y se evaluaron los trasplantes y el tejido circundante mediante una escala de puntuación histológica-histoquímica, como se describe en Sellers et al., J. Bone Joint Surg., 79-A: (1997). También se llevó a cabo el análisis por ordenador de imágenes de las secciones histológicas. Los resultados se evaluaron utilizando la prueba de la t de Student para datos no emparejados. En la exploración macroscópica, las articulaciones no mostraron signos de inflamación. Todas las regiones con defectos fueron rellenadas con tejido reparador. El aspecto superficial de los defectos fue variable, pero aceptable, y no presentó correlación con la forma de tratamiento. Se encontraron osteofitos en 3 articulaciones (2 en el grupo experimental; 1 en el grupo testigo con tampón). No hubo correlación entre el aspecto macroscópico e histológico en ninguno de los defectos. La presencia de condrocitos en los islotes óseos, así como la clonación esporádica de las células en el cartílago del donante, eran indicativos de la supervivencia del tejido. Se observó degeneración focal del cartílago del donante en todos los grupos testigo, pero sólo en un caso del grupo tratado con rhbmp-2. La curación del defecto en el grupo tratado con rhbmp-2 mejoró significativamente en comparación con la del grupo testigo. El grupo tratado con rhbmp-2 presentó integración ósea mejorada, señalada por una menor presencia de tejido reparador fibroso en el compartimento óseo subcondral. El tratamiento con rhbmp-2 también se tradujo en más cartílago por encima de la zona de transición original, que constaba claramente tanto de tejido del donante como de cartílago del receptor recién regenerado. No hubo diferencias significativas entre los dos grupos en la cantidad total de hueso observada. TABLA I Puntuación histológica y medición histomorfométrica de la reparación del cartílago, valor medio (dt) 4 0 * Diferencia estadísticamente significativa en comparación con el testigo (p < 0,0). ** La escala de puntuación va de 0 (cartílago normal) a 31 (sin reparación). 6 Otros datos de análisis histomorfométrico corroboran asimismo los efectos beneficiosos de rhbmp-2 en la consolidación del injerto. Por ejemplo, se ha demostrado que el porcentaje de rellenado de tejido nuevo por encima de la zona de transición es 81,2% en el grupo tratado con rhbmp-2, frente a 7,63% en el grupo testigo. Hubo menos degeneración del cartílago injertado en el grupo tratado con rhbmp-2 (23,83%) que en el grupo testigo (44,2%). La integración del injerto, o del cartílago recién formado, con el cartílago del hospedador mejoró con el tratamiento con rhbmp-2 (6,48%) en comparación con el grupo testigo (21,89%). Se formó más cartílago nuevo por influencia de rhbmp-2 bien en el borde del injerto, lo que eliminó el hueco entre el injerto y el hospedador, o bien en la parte superior del injerto, con lo que el injerto se conformó mejor con la superficie de la articulación. 4

5 ES T Los resultados anteriores demuestran que la consolidación de injertos osteocondrales alogénicos en defectos del cartílago articular mejoró por la adición de rhbmp-2. El factor de crecimiento activo puede haber acelerado la unión ósea subcondral, proporcionando apoyo y nutrición al tejido del cartílago articular. La adición del factor de crecimiento también puede haber estimulado la formación de cartílago nuevo a partir de las células madre del mesénquima del receptor en la médula ósea y/o en el tejido sinovial. Estos resultados sugieren que la combinación de factor de crecimiento activo, particularmente las proteínas morfogénicas óseas, y los aloinjertos osteocondrales puede suponer una potente estrategia para el tratamiento de defectos del cartílago articular, particularmente defectos del grosor completo del cartílago articular. II. Autoinjerto de conejo Se extrajeron injertos osteocondrales (de 2,7 mm de diámetro y 3,0 mm de longitud) a partir de la escotadura troclear o del cóndilo femoral y se trasplantaron a una zona del donante de 2,7 mm de anchura y 3, mm de longitud en la escotadura troclear o el cóndilo femoral de la articulación de la rodilla de conejos. La mitad de los animales recibieron tampón, por medio de un cuentagotas, en el lugar de recepción, antes del trasplante, y a continuación se sumergieron los injertos en tampón durante 2 minutos y se colocaron en el lugar de recepción. La otra mitad recibió µg de rhbmp-2, administrados con cuentagotas, en el lugar de recepción antes del trasplante, y a continuación el injerto se sumergió en tampón que contenía 00 µg/ml de rhbmp-2 durante 2 minutos, y después se trasplantó al lugar de recepción. Los animales se sacrificaron 4 semanas después de la intervención quirúrgica y se llevó a cabo la evaluación histológica de los lugares de recepción, utilizando tanto una escala de puntuación histológico-histoquímica [Sellers, et al., J. Bone Joint Surg., 79-A: (1997)] como análisis cuantitativo por ordenador de imágenes del tejido. Los resultados indicaron que el tratamiento con rhbmp-2 mejoró la consolidación del autoinjerto. Los efectos más espectaculares fueron la reducción de la degeneración del cartílago del injerto (rhbmp-2: 8,18%, frente al testigo: 36,2%), y la formación de más cartílago en el borde del injerto (rhbmp-2: 88,23%, frente al testigo: 0%). III. Autoinjerto de primates no humanos Los primates no humanos utilizados para los experimentos con autoinjertos fueron macacos cynomologous. Se extrajeron injertos osteocondrales (3, mm de diámetro x 6 mm de longitud) de la escotadura troclear de 6 macacos cynomologous y se trasplantaron en los lugares de recepción, y se insertaron tanto en el cóndilo femoral interno como en el lateral del mismo animal (n=12 trasplantes, en total). Antes del trasplante se administraron, con cuentagotas, 2 µg de rhbmp-2 en 6 lugares de recepción, y los injertos de dichos 6 trasplantes se sumergieron en una solución de 1,2 mg/ml de rhbmp-2 durante 2 minutos. En los restantes 6 trasplantes, se administró, con cuentagotas, tampón solo en los lugares de recepción y los injertos se sumergieron en tampón solo durante 2 minutos antes del trasplante. Las extremidades se inmovilizaron en escayola durante 2 semanas después de la intervención y los animales se sacrificaron 9 semanas tras la intervención. Todos los animales presentaron una función normal de las articulaciones de la rodilla. En la exploración macroscópica, las articulaciones no mostraron ningún signo de inflamación. No se encontraron osteofitos en ninguna articulación. Aunque la superficie de los defectos aparecía nivelada con el cartílago circundante en la exploración macroscópica, la observación microscópica puso de manifiesto cesión de los injertos en la mayoría de los casos. El tejido observado que cubría claramente la superficie era, en realidad, tejido recién formado en la parte superior del injerto. Se llevó a cabo el análisis de imágenes por ordenador por un técnico, sin conocimiento previo de la identidad de las muestras, para cuantificar el porcentaje de rellenado de los defectos, los nuevos tipos de tejido formados por encima de la zona de transición original, así como la integración de los injertos en el cartílago circundante. Se observaron resultados favorables en el grupo tratado con rhbmp-2 en todos los parámetros mencionados. Se formó más cartílago nuevo entre el injerto y el cartílago del hospedador para eliminar el hueco producido, dando lugar a una mejor integración del injerto en el cartílago circundante (rhbmp-2: 88,9%, frente al testigo: 64,82%). El rellenado del defecto del cartílago fue mejor en el grupo tratado con rhbmp-2 (9,02%) que en el grupo testigo (86,68%). Hubo más tejido fibroso en el grupo testigo (11,90%, frente a rhbmp-2:,6%), mientras que se encontró más tejido de transición en el grupo tratado con rhbmp-2 (36,38%, frente al testigo:,3%). No hubo diferencias significativas en la puntuación histológico-histoquímica entre los dos grupos. La tomografía computerizada cuantitativa periférica (pqct) demostró que la densidad ósea aumentó, con el tiempo, en los sitios del donante. A las 6 semanas y a las 9 semanas tras la intervención, el tejido de los sitios del donante tratados con rhbmp-2 fue significativamente más denso y el proceso de consolidación fue más avanzado, en comparación con los sitios testigo. Desde el punto de vista histológico, los sitios del donante contenían en todos los casos trabéculas óseas regeneradas con tejido fibroso en la superficie. IV. Retención de rhbmp-2 ex vivo Con esta técnica se evaluó la retención de rhbmp-2 en el injerto osteocondral, utilizando los injertos de primates no humanos. El injerto se sumergió en una solución de mezcla de rhbmp-2 marcada con 12 I y rhbmp-2 no marcada. Los resultados demostraron que la cantidad de rhbmp-2 absorbida en el injerto fue proporcional a la concentración de la proteína y al tiempo de inmersión. Otros factores que afectan a la retención de rhbmp-2, incluían el tamaño del injerto y la presencia de elementos medulares entre las trabéculas óseas.

6 V. Curso temporal de la retención de rhbmp-2 in vivo ES T3 1 2 El curso temporal de la retención de rhbmp-2 en el injerto osteocondral fue evaluado en conejos. Se aplicó al injerto una solución de mezcla de rhbmp-2 marcada con 12 I y rhbmp-2 no marcada, que contenía µg de rhbmp- 2 y µci de 12 I, antes de la implantación. Los animales fueron sometidos a gammagrafía durante un período de seguimiento de 22 días después de la intervención. En comparación con el curso temporal de la esponja de colágeno como vehículo, el tiempo medio de permanencia de rhbmp-2 en el injerto osteocondral aumentó de 1 día a 3 días. La radiactividad del % del punto de partida se mantuvo desde 11 días en el caso de la esponja de colágeno, hasta 22 días en el caso del injerto. VI. Aloinjertos de primates no humanos Se extrajeron sitios del donante (3, mm de anchura x 6 mm de longitud) a partir de las escotaduras trocleares de 12 macacos cynomologous adultos y se trasplantaron en lugares de recepción de 3, x 6 mm en los cóndilos femorales interno y lateral de distintos individuos. La mitad de los trasplantes fueron sumergidos en 1,2 mg/ml de rhbmp-2 durante 2 minutos antes del trasplante, y la mitad fueron sumergidos en tampón. Se realizó un procedimiento idéntico en el resto de las extremidades 7 semanas tras la primera intervención quirúrgica. Se inmovilizó la extremidad en escayola durante 2 semanas después de cada intervención quirúrgica, y los animales se sacrificaron 9 semanas tras la segunda intervención quirúrgica, para el análisis histológico. Estos resultados indican que la combinación de factor de crecimiento activo, particularmente las proteínas morfogénicas óseas, y los autoinjertos osteocondrales puede suponer una potente estrategia para el tratamiento de defectos del cartílago articular, particularmente defectos del cartílago articular que afectan al grosor completo. En otras realizaciones puede aplicarse también BMP-2 al aloinjerto osteocondral congelado para el tratamiento del defecto focal del cartílago articular. Las descripciones anteriores detallan las realizaciones preferidas actuales de la presente invención. Los expertos en la materia apreciarán que pueden realizarse numerosas modificaciones y variaciones en la práctica de la invención a la vista de dichas descripciones. Dichas modificaciones y variaciones se consideran abarcadas por las reivindicaciones que se adjuntan a continuación

7 ES T3 REIVINDICACIONES 1. Injerto osteocondral para la administración a un área necesitada de regeneración del cartílago articular, al que se ha aplicado una cantidad eficaz de proteína morfogénica ósea (BMP) para estimular la actividad osteogénica de las células progenitoras infiltrantes. 2. Injerto osteocondral según la reivindicación 1, en el que dicho injerto es un aloinjerto Injerto osteocondral según la reivindicación 1, en el que dicho injerto es un autoinjerto. 4. Injerto osteocondral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, al que se aplican aproximadamente 0,0 a aproximadamente 1, mg de BMP.. Injerto osteocondral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicha BMP es BMP Injerto osteocondral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a, al que se ha aplicado, además, una cantidad eficaz de una proteína que induce la formación de tejido de tendones o ligamentos, en el que dicha proteína se selecciona a partir del grupo formado por BMP-12, BMP-13 y MP Procedimiento de preparación de un injerto osteocondral para la administración a un área necesitada de regeneración del cartílago articular, en el que dicho procedimiento comprende aplicar a una fuente de tejido para injerto osteocondral una cantidad eficaz de al menos una proteína morfogénica ósea (BMP) purificada para estimular la actividad osteogénica de las células progenitoras infiltrantes. 8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que dicha fuente de tejido es un aloinjerto. 9. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que dicha fuente de tejido es un autoinjerto. 3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que la etapa (ii) comprende aplicar a la fuente de tejido desde aproximadamente 0,0 a aproximadamente 1, mg de BMP. 11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7 a, en el que dicha BMP se selecciona a partir del grupo formado por BMP-12, BMP-13, miembros de la subfamilia BMP-12, y BMP Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7 a, en el que dicha BMP es BMP Utilización de al menos una proteína morfogénica ósea (BMP) purificada para la preparación de un medicamento para mejorar la integración de un injerto osteocondral cuando se la administra junto con el mismo a un área necesitada de regeneración del cartílago articular NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluida en la mencionada reserva. 7