Guía ClíniCa: Fibrosis Quística ProGrama de PrevenCión de la Fibrosis QuístiCa y del retardo mental ibrosis Quística Guía Clínica: F

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1 Guía Clínica: Fibrosis Quística Programa de Prevención de la Fibrosis Quística y del Retardo Mental Con el apoyo de:

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3 Guía Clínica: Fibrosis Quística Programa de Prevención de la Fibrosis Quística y del Retardo Mental Con el apoyo de:

4 Elaboración y Redacción. Ministerio de Salud Pública y Bienestar Social Dirección General de Programas de Salud Programa de Prevención de Fibrosis Quística y del Retardo Mental Coordinación General Dra. Marta Ascurra Dra. Lourdes Ortiz Paranza Participaron de la Discusión y Redacción. Agüero Martín, Alcaraz Alicia, de Alfieri Susana, Arrua Lahaye Norma, Bert Felicita, Blanco Fabiola, Cabral Margarita, Cantero Gilda, Castro Hector, de Chirico Myrian, Dalles Idalina, Espinola Claudia, Ferreira Carla, Garcete Lidia, González Miriam, de Herreros María Beatriz, de Jiménez Mabel, Laniec Susana, León Maria Eugenia, Llamosas Marta, Mancuello Alba, Ortiz Lidia, Padilla Oscar, Rodríguez Stella, Rojas Gladys, Samudio Gloria, Sanabria Marta, Sánchez Susana, Valenzuela Adriana, Yacquet Cristina, Zorrilla Ruth. Asunción Paraguay Agosto 2009 Material de distribución gratuita. Prohibida su venta. Este material fue impreso y diseñado con el apoyo de UNICEF - JICA.

5 índice PRESENTACIÓN 7 I. INTRODUCCIÓN 9 II. DIAGNÓSTICO Generalidades Laboratorio 11 A- Test del sudor 11 B- Diagnóstico molecular 13 C- Potencial de membrana Pesquisa Neonatal Asesoramiento genético y diagnóstico prenatal 17 III. EVALUACIÓN POR APARATOS Y SISTEMAS Aspectos Broncopulmonares 19 A- Fisiopatología 19 B- Evaluación y seguimiento 19 B.1- Clínica 19 B.2- Estudios de imagen 20 B.3- Microbiología 22 B.4- Función pulmonar y gases sanguíneos 22 C- Tratamiento 23 C.1- Medidas de Prevención 23 C.2- Tratamiento de las infecciones respiratorias 24 C.3- Tratamientos que actúan sobre el aclaramiento mucociliar 31 C.4- Antiinflamatorios 32 C.5- Rehabilitación respiratoria 33 C.6- Tratamiento de las complicaciones 35 C.7- Normas de control de infecciones Aspectos Nutricionales y Gastroenterológicos 39 A- Fisiopatología 39 B- Manifestaciones Clínicas 39 B.1- Páncreas 40 B.2- Intestino 41 B.3- Enfermedad hepática y de vías biliares 44

6 B.4- Nutricionales 46 B.5- Esófago 46 C- Condiciones asociadas 46 C.1- Enfermedades Intestinales 46 C.2- Neoplasias 46 C.3- Intususcepción y vólvulo 47 D- Consideraciones Nutricionales 47 D.1- Generalidades 47 D.2- Evaluación Clínica Digestiva y Nutricional 48 D.3- Evaluación Laboratorial Nutricional y Digestiva 51 E- Manejo Gastroenterológico y Nutricional 54 E 1- Generalidades 54 E.2- Uso de enzimas pancreáticas 54 E.3- Recomendaciones Nutricionales 55 E.4- Intervención Nutricional 58 VI. Otras manifestaciones prevalentes Diabetes Enfermedad ósea Alteraciones de la Fertilidad Amiloidosis Manifestaciones cutáneas y osteoarticulares Alteraciones Hidroelectroliticas y del equilibrio ácido-base 66 VII. Organización de la atención 67 VIII. Intervención del equipo de Servicio Social 68 IX. Adolescencia 70 X. Transición 70 XI. Estadío Final 71 XI. Apéndice Toma de muestras-instructivos Medios de cultivo y pruebas bioquímicas específicas en Fibrosis Quística y Antibiograma Precauciones de Bioseguridad Muestras respiratorias más frecuentes enviadas para estudio bacteriológico 75 XII. Siglas Empleadas en el texto 78 XIII. Bibliografía Recomendada 79

7 PRESENTACIóN Con gran satisfacción presentamos esta Guía Clínica, elaborada en base a un proyecto propuesto por el PROGRAMA DE PREVENCIÓN DE LA FI- BROSIS QUÍSTICA Y DEL RETARDO MENTAL, del Ministerio de Salud Pública y Bienestar Social, con el apoyo de la Sociedad Paraguaya de Pediatría, la Agencia Internacional de Cooperacion del Japón (JICA) y el UNICEF. Es así como profesionales de las diferentes disciplinas, compatriotas nuestros que desde hace más de una década atienden a personas afectadas por la Fibrosis Quística, junto a un grupo no menos numeroso de jóvenes especialistas, se han unido mensualmente para consensuar cada uno de los tópicos abordados, incluyendose las medidas incuestionablemente refrendadas por la investigación y/o la experiencia, con evidencias aceptables. El propósito de esta Guía Clínica, es el de promover una atención integral y unificada para las personas con fibrosis quística, para el cual se han generado lineamientos en lo que respecta al diagnóstico, evaluación, tratamiento y seguimiento por aparatos y sistemas afectados. Con un enfoque biosicosocial, esta Guía Clínica aborda además otros aspectos no menos importantes como la organización de la atención, la intervención del equipo del servicio social, la adolescencia, transición y el estadío final. Por último esta, esta dedicada a los padres y familiares de las personas con Fibrosis Quística, nuestros mejores maestros. DRA. LOURDES ORTIz DRA. MARTA ASCURRA

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9 I. INTRODUCCIÓN La Fibrosis Quística (FQ) es una patología causada por mutaciones en el gen que codifica la proteína CFTR (por sus siglas en inglés: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). El funcionamiento defectuoso de la misma, ocasiona una alteración del transporte de cloro y sodio en las células secretoras epiteliales que da lugar a la aparición de un compromiso multisistémico con manifestaciones clínicas a nivel de diversos órganos y sistemas, de las que las más relevantes son las del tracto respiratorio (afección pulmonar, de carácter crónico y progresivo) y del sistema digestivo (insuficiencia pancreática y hepatopatía), sin dejar de mencionar otras como la deshidratación por pérdida de iones por el sudor o el compromiso del sistema reproductor masculino con infertilidad por atresia o ausencia de los conductos deferentes (Fig. 1). La incidencia mundial estimada de FQ es de 1:2500/4000 recién nacidos vivos y la prevalencia de portadores sanos de la mutación, aproximadamente de 1:40. Actualmente y gracias a los avances producidos en las dos últimas décadas, la FQ debe considerarse como una enfermedad severa cuyo curso evolutivo se verá modificado favorablemente, si las intervenciones terapéuticas se realizan en el momento oportuno. Además, debido a la complejidad de la enfermedad, se aconseja que los pacientes sean tratados en unidades especializadas con equipos multidisciplinarios que cuenten con profesionales entrenados en su diagnóstico y seguimiento, pues esta circunstancia mejorará la calidad de vida y la supervivencia de los pacientes. Por lo mencionado, resulta necesario jerarquizar la importancia del diagnóstico temprano, (programas de pesquisa neonatal), lo que permitirá al niño y su familia recibir las acciones médicas necesarias cuando la enfermedad todavía no ha producido daño o lesiones irreversibles. Y por otra parte, la posibilidad de los padres de acceder en forma oportuna al consejo genético necesario para la planificación reproductiva. Fig. 1: FISIOPATOLOGIA DE LA FIBROSIS QUÍSTICA. Defectuosa Pérdida aumentada de Electrolitos

10 II. DIAGNÓSTICO 1- Generalidades La prueba del sudor continua siendo hoy la herramienta más útil para el diagnóstico de FQ a partir de la presentación clínica. En 1995, la Organización Mundial de la Salud (O.M.S) publicó criterios de sospecha diagnóstica de FQ a distintas edades (Tabla 1), los cuales deben ser tenidos en cuenta para decidir a que pacientes solicitar el Test del sudor. no Insuficiencia pancreática (IP) y la evolución clínica es muy variable. El diagnóstico de Fibrosis Quística no clásica o Atípica se establece ante la presencia de al menos una de las características fenotípicas mencionadas, y una prueba de sudor con resultado limítrofe (cloro meq/l) junto con la detección de dos mutaciones y/o una diferencia de potencial alterado. En estos casos los pacientes por lo general tienen suficiencia pancreática y compromiso pulmonar más leve que aquellos afectos de las formas clásicas. Tabla 1. MANIFESTACIONES FENOTÍPICAS MÁS COMUNES SEGÚN EDAD. RECIEN NACIDO MENORES DE 2 AÑOS NIÑOS ADOLESCENTES Y ADULTOS - Ileo meconial - Ictericia prolongada. -Tos -Taquipnea persistente. -Escasa ganancia ponderal - Fallo de medro -Esteatorrea -Infección respiratoria recurrente. -Bronquiolitis - Atelectasia -Edema-hipoproteinemia. -Prolapso rectal -Síndrome de pérdida de sal. -Síndrome de malabsorcion. -Fallo de medro. -Tos crónica. -Infección respiratoria recurrente. -Bronquiectasias. - Cultivo de secreción traqueal positivo para Estafilococo Aureus o Pseudomonas. -Pólipos nasales. -Diagnóstico de FQ familiar. Modificado de Cystic Fibrosis Adult Care: Consensus Conference Report. Chest 2004; 125;1-39. El Consenso Europeo establece el diagnóstico de Fibrosis Quística clásica en presencia de al menos una característica fenotípica de FQ (enfermedad sinopulmonar crónica, alteraciones digestivas y nutricionales, síndromes de pérdida de sal o ausencia bilateral de conductos deferentes) junto con una concentración de cloro en sudor > a 60 meq/l. En estos pacientes generalmente se detectan dos mutaciones causantes de enfermedad en el gen CFTR, pueden presentar o - Pólipos nasales. - Sinusitis crónica. - Bronquitis crónica / bronquiectasias. - Hipocratismo digital. - Azoospermia. - Cirrosis biliar. - Diabetes. - Litiasis vesicular. Por otra parte, el Consenso de la Cystic Fibrosis Foundation (CFF) de Estados Unidos no habla de FQ clásica y no Clásica, pero establece un intervalo de normalidad para los niveles de cloro en sudor diferentes según la edad. Así, en lactantes concentraciones < de 30 meq/l son normales y las de 30 a 59 mmo/l limítrofe. En pacientes mayores se acepta como normal concen- 10

11 traciones < a 40 meq/l,limítrofe de 40 a 59 meq/l e indicio de FQ cifras > a 60 meq/l. En referencia a los adultos, se menciona que se requieren de más estudios sobre los límites de la normalidad de los niveles de cloro en sudor ya que en recientes estudios de individuos sanos se ha reportado un 1% de individuos con valores > a 60 meq/l. Tabla 2. DIFERENCIAS ENTRE LA FIBROSIS QUÍSTICA DIAGNOSTICADA EN LA EDAD ADULTA Y LA INFANTIL. El test del sudor consta de tres fases. * Estimulación del sudor por iontoforesis con pilocarpina (QPIT). * Recogida del sudor * Análisis cuantitativo de la concentración de cloruros o cloruros y sodio e interpretación bioquímica de los resultados. *Estimulación y recogida del sudor Manifestaciones respiratorias presentes en el 90% de los casos en el momento del diagnóstico. Menor incidencia de manifestaciones digestivas (suficiencia pancreática). Mejor estado nutricional. Valores antropométricos conservados. Distinta prevalencia en las mutaciones del gen de la fibrosis quística. Mejor función pulmonar y mejor pronóstico. Modificado de L. Máiz et al. Arch Bronconeumol 2001; 37: Laboratorio A- Test del Sudor Los Consensos de la European Cystic Fibrosis Society y de la Cystic Fibrosis Foundation de Estados Unidos, han puesto de nuevo a esta prueba en el centro, al reconocer las limitaciones del conocimiento actual, referente al verdadero aporte del estudio de las mutaciones. La prueba se basa en la determinación laboratorial de la concentración de cloro (Cl) y si es posible, también de sodio (Na) en muestras de sudor. La única determinación validada y considerada patrón oro, es el Test cuantitativo de iontoforesis con pilocarpina. Los métodos cualitativos, (determinación de la conductividad o de la osmolalidad) son sólo de pesquisa para la enfermedad. Es recomendable realizar el examen a partir del mes de vida, siendo esencial garantizar la calidad del procedimiento. Debe ser llevado a cabo con una metodología estandarizada, por profesionales con experiencia y en centros donde se efectúe un número adecuado de pruebas, con el objeto de obtener un buen control de calidad. La estimulación se consigue por iontoforesis con pilocarpina, aplicando una corriente de 1,5 ma durante 5 minutos con control automático tanto de la intensidad como de la duración del proceso. Las muestras deben ser colectadas por uno de los dos únicos métodos validados: 1) Papel de filtro o gasa prepesados (método de Gibson y Cooke) o 2) Espiral de plástico (Macroduct). Se requieren al menos dos determinaciones positivas para la confirmación definitiva. Otros métodos de estimulación del sudor no son admisibles. Las Unidades de FQ deben utilizar siempre el método QPIT. Por su sencillez, actualmente el método preferido para la recogida es el Macroduct (Wescor). El mismo consiste en un disco de plástico ligeramente cóncavo, con un agujero en su centro. Este agujero está conectado a un tubo de plástico de pequeño calibre que se enrosca en espiral. Una pequeña cantidad de colorante azul hidrosoluble que se encuentra en la superficie cóncava del disco permite apreciar si la cantidad de sudor obtenida es adecuada. El tiempo de recogida no debe superar los 30 minutos. Si la cantidad obtenida en este período es inadecuada (< 15 ul) no se debe procesar la muestra. Precauciones antes de iniciar la iontoforesis: No confundir la polaridad de los electrodos ya que por el negativo no se induce la absorción de pilocarpina. Verificar que no exista contacto directo de los electrodos con la piel para evitar quemaduras. Para ello, las almohadillas de gasa con los reactivos deben tener un tamaño algo mayor que los electrodos en caso de no utilizar el macroduct. 11

12 Evitar que dichas almohadillas de gasas o los electrodos se pongan en contacto entre sí durante el paso de corriente, porque altera el proceso eléctrico. *Análisis de la muestra La concentración de cloro y sodio de la muestra se cuantificará con los métodos disponibles en el laboratorio de referencia. Se recomiendan: 1) Técnica de Schales y Schales o 2) Cloridómetro digital para cloruros y fotometría de llama para sodio. Toda metodología deberá ser puesta a punto previamente. Es recomendable procesar en forma periódica, junto con las muestras de sudor, controles de calidad normales y patológicos. El volumen requerido puede variar según los diferentes métodos, desde un mínimo de 15 microlitros hasta 50 microlitros. El hallazgo de un CL > 60 meq/l tiene una sensibilidad y especificidad próximas al 100% para el diagnóstico de FQ. La sensibilidad y especificidad de los valores de Na > 60 meq/l son menores y especialmente en los adultos, la especificidad es más baja pues con la edad aumentan sus niveles. En pacientes con valores limítrofe, una relación Cl/Na igual o mayor a uno es muy sugestiva de FQ. Los resultados de la prueba del sudor siempre deben ser evaluados a la luz del cuadro clínico y de la edad del paciente y no como único elemento diagnóstico, debido a que pueden producirse resultados falsos. Tabla 3. VALORES DE REFERENCIA. Valores Resultado Conducta A efectos de screening, el sudor también puede analizarse con otro aparato, el Sweat Check. Con este método, de conductividad, según las especificaciones de los fabricantes, resultados > 95 meq/l son positivos y de 80 a 95 meq/l dudosos. La CFF, con el fin de reducir al mínimo los falsos negativos realiza una confirmación con Cloridómetro si el resultado del Sweat Check es > 50 meq/l. En experiencia de algunos centros, valores de > 80 meq/l en el Sweat Check, son muy sensibles y específicos para el diagnóstico de FQ pero no sustituye la determinación de cloro, incluso en test rutinarios de bajo índice de sospecha clínica. La cuantificación de Cloro por el método de coulometría (Cloridómetro), determina sólo éste ión, por lo que los valores obtenidos son alrededor de 15 meq/l más bajos que los obtenidos por el método de screening, conductividad Sweat-Check, Wescor que mide junto con el Cloro a una variedad de otros iones presentes en la muestra (lactato, bicarbonato). Actualmente en los centros de referencia, se utiliza para la titulación del cloro el Cloridómetro digital, que mediante coulometría, esto es la titulación del cloruro de plata que se forma ante la exposición de un electrodo de plata a una solución que contiene cloro, determina su valor en la muestra de sudor recolectada. Si es posible, también debe titularse el de sodio mediante un fotómetro de llama. Cloro > 60 meq/l *Cloro 40 a 60 meq/l *Cloro < 40 meq/l Positivo Limítrofe Negativo *Evaluar además según edad. El test debe repetirse para certificar el diagnóstico. Repetir el test, en caso de duda, frente a una alta sospecha clínica debe derivarse al especialista. Si se dispone de estudio genético está indicado hacerlo. En términos generales descarta diagnóstico. Ante fuerte sospecha clínica, reevaluar por especialista Luego de confirmado el diagnóstico, se debe solicitar la prueba del sudor a los hermanos del paciente aunque carezcan de manifestaciones clínicas e independientemente de la edad. Consideraciones prácticas. Realizar la toma de muestra en ambiente con calefacción adecuada y evitar su realización en días con temperaturas inferiores a 10ºC, teniendo en cuenta que en nuestro medio no todos los centros hospitalarios cuentan con un sistema de calefacción, lo que influirá en el volumen de muestra a obtenerse. Las muestras una vez obtenidas y refrigeradas, son estables por una semana y deberán ser guardadas en frascos herméticamente tapados. 12

13 Recordar que los resultados del test del sudor pueden ser afectados por el estado nutricional e hidratación del paciente, uso de mineralocorticoides, estado de la piel (eczema, rash) y edad, ya que éstas condiciones afectan la concentración de electrolitos en sudor. La desnutrición, deshidratación, eczema y rash pueden aumentar la concentración de electrolitos, mientras que el edema y la administración de mineralocorticoides pueden disminuirla. La recolección del sudor debe realizarse a nivel del antebrazo; siendo opción válida cuando no se puede recolectar de ese sitio, el muslo. No estimular ni recolectar el sudor de la cabeza o la frente por la posibilidad de quemaduras. No colocar los electrodos de manera que la corriente atraviese el tronco (potencial riesgo cardíaco). No extender el tiempo de recolección más de lo indicado ya que no aumenta significativamente la cantidad de sudor recolectado. No es válido sumar muestras de distintas zonas para alcanzar la cantidad mínima de sudor requerido. Se valoran las concentraciones de cloro o cloro y sodio; en caso de cuantificar un solo ión, el de elección es el cloro ya que permite una mejor discriminación entre pacientes e individuos sanos. En casos con prueba del sudor en valores límites, es útil la determinación simultánea de cloro y sodio, con el objeto de hallar el cociente cloro/sodio. En pacientes con FQ las concentraciones de ambos iones deberían estar proporcionalmente elevadas con una diferencia no mayor a 15 meq/l (en general, la concentración de cloro es levemente superior a la de sodio) y en personas con FQ es frecuente un cociente cloro/sodio mayor de 1. Expresan error valores superiores a 160 meq/l ya que no son fisiológicamente posibles. Cerca del 98% de los pacientes tienen concentración de cloro superiores a 60 meq/l y el 2%, con fenotipos atípicos, pueden presentar valores normales o límites. La mayoría de los individuos con pruebas normales presentan valores de cloro inferiores a 30 meq/l. Factores que influyen sobre la concentración de electrólitos en el sudor: Las principales fuentes de error que originan resultados falsos positivos o falsos negativos están generalmente relacionadas con metodología no estandarizada y errores técnicos (esporádica realización de la prueba, personal inexperto, inadecuada estimulación y toma de muestra, contaminación, evaporación, condensación, errores en el peso, en la dilución y elusión, en el análisis de electrólitos, en el cálculo de los resultados y en su interpretación inadecuada). Tabla 4. PATOLOGÍAS QUE PUEDEN ESTAR ASOCIADAS A ELECTROLITOS ELEVADOS EN SUDOR. *Pseudohipoaldosteronismo congénito Insuficiencia suprarrenal no tratada *Hipotiroidismo no tratado Síndrome de Klinefelter Mucopolisacaridosis tipo I Diabetes insípida nefrogénica Glucogenosis tipo I Déficit de glucosa-6 fosfato deshidrogenasa Fucosidosis Colestasis familiar (enfermedad de Byler) Síndrome de Mauriac *Malnutrición proteicocalórica Síndrome nefrótico Infusión de prostaglandina E1 a largo plazo Displasia ectodérmica Dermatitis atópica Disautonomía familiar *La prueba del sudor se normaliza cuando se resuelve la patología de base Se debe repetir la prueba del sudor: Siempre que sea positiva, Cuando el resultado se encuentra en el intervalo dudoso, Cuando la evolución clínica no es la esperada. B- Diagnóstico molecular La FQ tiene un patrón autosómico recesivo de transmisión, esto significa que los padres de un niño afectado, son portadores sanos de la enfermedad. La caracterización del gen CFTR en 1989, abrió la posibilidad del diagnóstico molecular al paciente y su entorno familiar, propiciando la detección de portadores, el diagnóstico prenatal y en los últimos años, el diagnóstico preimplantacional. El análisis genético 13

14 pone en evidencia la alta heterogeneidad molecular y su variable expresión fenotípica, dependiente, no sólo del gen CFTR, sino también de su interacción con otros factores genéticos y ambientales. El Gen mutado posee unas unidades o nucleótidos. Un error en una sola de estas unidades puede producir la enfermedad. En la mayoría de los casos se ha podido ver que el defecto es debido a la ausencia de un aminoácido denominado fenilalanina, en la posición 508 (mutación delta F508). Esta alteración o defecto, ha sido encontrado en el 75% de los cromosomas FQ a nivel mundial, pero se han descrito más de 1500 mutaciones posibles que varían ampliamente según el origen étnico y la localización geográfica de cada población. Un grupo de tan sólo 20 mutaciones aparece con frecuencias individuales superiores al 1% y el resto son muy raras o, en algunos casos, características de un determinado grupo poblacional. Por tanto, la detección de dos alelos mutados (una mutación en cada copia del gen CFTR) constituye un diagnóstico de certeza, mientras que la no detección de mutaciones no excluye la patología. La identificación del Gen y sus mutaciones también ha permitido el estudio de la correlación fenotipo/ genotipo mediante el análisis de la relación de las diferentes mutaciones presentes con la expresión clínica de la enfermedad. Si el delta F508, determina la forma clínica clásica, las otras mutaciones determinan una amplia variabilidad de formas clínicas. Desde un punto de vista funcional, las mutaciones se agrupan en cinco clases I - V. La mayoría de ellas conduce a la pérdida completa de la función del canal, ya sea porque afectan la biosíntesis de la proteína (clase I), su maduración (clase II) o su función (mutaciones de clase III). En el caso de las mutaciones de clases IV y V, en cambio, se producen proteínas que tienen una cierta actividad residual. La contribución de estas diferentes variantes alélicas del gen CFTR a la variabilidad clínica o al grado de afectación ha sido evaluada mediante estudios de correlación genotipo-fenotipo. En general, las mutaciones de clases I, II y III están asociadas a una expresión grave de la enfermedad, que incluye la insuficiencia pancreática. Algunas mutaciones de clase III y las de clase IV se asocian a formas de la enfermedad con suficiencia pancreática y las de clase V a manifestaciones leves o, incluso monosintomáticas (formas no clásicas), entre las que se encuentra la ausencia congénita de conductos deferentes. Últimamente, un número significativamente alto de jóvenes y adultos han sido diagnosticados en forma tardía debido a una expresión atípica de la FQ, lo que en parte podría ser explicado por la presencia de mutaciones consideradas leves. Tabla 5. CLASE DE MUTACIÓN CFTR. Clase mutación Clase 1 Clase 2 Clase 3 Clase 4 Clase 5 Naturaleza del defecto No hay síntesis Bloqueo del proceso Bloqueo en la regulación Conductancia alterada Síntesis reducida Ejemplo de genotipo Sin sentido, G542X, 394delTT delta F508 G551D R117H A455E, kbc T Adapatado de Minasian S. et al. Neumol Pediatr 2006; 1(1): El creciente conocimiento de la etiología y la patogenia de la enfermedad a nivel molecular motivó el desarrollo de nuevas estrategias fármaco-terapéuticas orientadas a corregir la disfunción del gen, por lo que la genotipificación de los pacientes FQ adquiere también importancia para la futura aplicación de tratamientos específicos de acuerdo a la clase de mutación (terapia alelo-específica). Situaciones para solicitar estudio molecular Confirmación del diagnóstico en casos dudosos (valores de cloro en sudor intermedios o límites). Diagnóstico en recién nacidos con patología sugestiva de FQ. Diagnóstico pre-sintomático en recién nacidos y lactantes con sospecha de FQ por antecedentes familiares * Diagnóstico en recién nacidos por una pesquisa neonatal positiva. * Definición genotípica de personas afectadas por la FQ. * Detección de portadores asintomáticos, con 14

15 antecedentes familiares. Diagnóstico de formas con presentación atípica. Diagnóstico prenatal en biopsia de vellosidades coriónicas o amniocentesis. Diagnóstico preimplantatorio. El conocimiento del genotipo es también de utilidad para: Predicción de ciertas características fenotípicas, como la función pancreática (correlación genotipo-fenotipo). Categorización de pacientes para el diseño e implementación de futuras estrategias terapéuticas. La demostración de 2 mutaciones en personas con fenotipos atípicos y valores de cloro en sudor intermedios o normales reafirma la necesidad de realizar análisis moleculares. Esta información es crucial para la confirmación diagnóstica y el asesoramiento genético. Condiciones de la muestra Se recomienda obtener una muestra de 5 a 10 cc de sangre entera anticoagulada con EDTA al 5% en tubo de plástico o de no ser posible, una muestra de sangre impregnada en papel de filtro. C- Potencial de Membrana Aunque esta determinación es segura y no exige un utillaje excesivamente caro, existen limitaciones que hacen difícil su generalización en la práctica clínica habitual. Es de suma importancia la estandarización de la técnica antes de interpretar sus resultados. El epitelio respiratorio, incluido el nasal, regula la composición del fluido que baña la superficie de la vía aérea, transportando sodio y cloro. Este transporte activo genera una diferencia de potencial eléctrico transepitelial que puede medirse in vivo, habiéndose documentado un patrón de anormalidades en los pacientes con FQ que pueden ser útiles en el diagnóstico y en la evaluación de eficacia de tratamientos encaminados a la corrección del defecto básico Las anormalidades en el transporte iónico en el epitelio respiratorio de pacientes con FQ se asocian con un patrón característico de diferencia de potencial comparado con el epitelio normal: potencial basal más negativo, mayor cambio ante la exposición a amiloride, respuesta escasa o nula ante la perfusión de la mucosa con solución libre de cloro. La medición no debe ser realizada en pacientes con rinitis, pólipos o que tengan una sonda que pueda erosionar el epitelio nasal. Puede ser de utilidad diagnóstica en los casos atípicos. 3- Pesquisa Neonatal La pesquisa neonatal de FQ experimentó en los últimos años un cambio muy significativo relacionado con su aceptación, difusión e implementación sistemática, motivada por las evidencias acerca de sus beneficios, especialmente sobre el estado nutricional y el crecimiento de los individuos afectados, vinculados con el acceso a un diagnóstico precoz e implementación inmediata de un tratamiento apropiado. Tripsina Inmunorreactiva Desde 1979, cuando Crossley y cols. observaron que los niños con FQ presentaban niveles elevados de Tripsina Inmunorreactiva (TIR) en sangre de cordón, se consideró factible la realización de la pesquisa neonatal masiva de FQ a través de esta determinación. La TIR es una familia de moléculas producida por el páncreas exócrino y está constituida por tripsina y distintas formas de tripsinógeno indistinguibles desde el punto de vista inmunológico, de las cuales en condiciones normales, menos del 0,1% de la producción diaria alcanza la circulación siendo la principal vía de eliminación el riñón. Una vez en la circulación la tripsina se encuentra unida a α1-antitripsina (15 %) y a β2-macroglobulina (85 %), no siendo posible encontrarla en su estado libre a consecuencia de la actividad antiproteásica del suero. Si bien la TIR se encuentra aumentada en individuos con FQ, también se ha observado un incremento de TIR en individuos normales con inmadurez del sistema ductular, en portadores de FQ (6%) y en neonatos con otras patologías como: trisomías del 13, 18 y 21, infecciones congénitas (citomegalovirus y otras subclínicas), insuficiencia renal, perfusión pancreática deficiente y atresia intestinal. Por otro lado se ha descripto que el estrés perinatal puede ser responsable hasta del 25% de los casos positivos. Por qué aumenta la TIR? Existirían tres mecanismos principales que explican el aumento de TIR en neonatos con FQ: a) Regurgitación a sangre por obstrucción de los 15

16 ductos pancreáticos a consecuencia de la acumulación de moco viscoso, con lo cual se produce un incremento en la presión intraductular. Esta regurgitación se ve potenciada aún más por la incrementada permeabilidad de los ductos con respecto al normal en presencia de un fluido intraluminal que contiene mayor concentración de TIR que en condiciones normales. b) Estimulación persistente y máxima del páncreas durante los primeros días de vida por mecanismos neurales, endócrinos y parácrinos, desencadenada por el cambio de alimentación placentaria a enteral. Esta estimulación sufre una transición gradual después de 2 a 3 semanas al tipo del adulto normal. c) Inhibición del mecanismo de retroalimentación negativo sobre la secreción pancreática de enzimas, regulado por la concentración de enzimas activas en intestino delgado (mecanismo demostrado en modelos animales). El aumento de TIR no se asocia con la presencia de signos y síntomas clínicos. Además, este incremento no es permanente a lo largo del tiempo, y depende principalmente del grado de afectación del páncreas, el cual va sufriendo un proceso progresivo de acumulación de secreciones viscosas en los ductos y ácinos, degradación del tejido acinar y sustitución del tejido pancreático funcional por tejido graso y fibroso, lo cual hace que con el transcurso de los días el mismo deje de producir TIR. No se ha establecido el momento exacto en que ocurre este fenómeno, sin embargo se postula que podría manifestarse después de las 4 a 6 semanas de vida. La declinación progresiva de los niveles de TIR a lo largo del tiempo en individuos afectados debe ser tenido en cuenta en la detección neonatal de FQ, ya que pruebas con resultados normales pierden su valor diagnóstico cuando las muestras son colectadas después de los 30 días de vida, puesto que existe una considerable superposición en la distribución de los niveles de TIR entre individuos normales e individuos con FQ que impide utilizar un valor de corte más bajo para muestras colectadas después del mes de vida, puesto que de ser así el porcentaje de falsos positivos se vería incrementado considerablemente. En la década de los 80, la fundación estadounidense para la FQ propuso la determinación de TIR utilizando una muestra de sangre del talón impregnadas en papel de filtro (MSPF), como método de pesquisa para FQ. Con posterioridad y hasta la fecha, se han ido desarrollando diferentes estrategias que realizan una o dos determinaciones de TIR y actualmente tras el aislamiento del gen además se procede al estudio genético de las mutaciones más frecuentemente identificadas en la población a la que pertenece el paciente. Estrategias de pesquisa neonatal TIR/TIR TIR/DNA/TIR TIR/DNA TIR/PAP La elección de la estrategia está condicionada por varios factores tales como el presupuesto disponible idonneidad del personal y competencia de laboratorio, así como la composición étnica de la región. - Recolección de muestras y consideraciones especiales Las muestras de sangre deben ser recolectadas idealmente entre las 24 hs y el 7º día de vida, siendo las mismas que se utilizan para la pesquisa de fenilcetonuria e hipotiroidismo congénito. Estabilidad de la TIR en MSPF: la TIR conservada y transportada en MSPF y a temperatura ambiente, presenta estabilidad relativa; comienza a destruirse progresivamente pasadas 2 semanas de efectuada la recolección, por lo cual un resultado normal en estas circunstancias, carece de valor diagnóstico. Por este motivo, debe asegurarse que las muestras sean recibidas y analizadas en el laboratorio dentro de los 15 días del momento de su recolección. Tiempo máximo admisible para la recolección de muestras: no debe efectuarse más allá de los 30 días de vida del recién nacido; luego de este período, un resultado normal no descarta la patología y carece de valor diagnóstico, puesto que el páncreas pierde su capacidad de producir TIR. - Recién nacidos con íleo meconial (IM) El IM se asocia a una probabilidad superior al 30% de resultados falsos negativos, situación que es mucho más crítica después de la cirugía, observándose que los niveles de TIR aumentan gradualmente varios días después de haber retornado a la alimentación enteral. No obstante, debe resaltarse que la presencia de IM es por sí misma un indicador de diagnóstico presuntivo de FQ y, por lo tanto, no afecta la eficiencia diagnóstica del sistema de pesquisa neonatal. Todo recién nacido con íleo meconial debe realizarse el test del sudor independientemente de la realización o resultado de la pesquisa neonatal. 16

17 - Pesquisa neonatal de FQ en Paraguay Desde el año 2007 y hasta la fecha, se realiza dentro del panel de determinaciones del Programa de detección neonatal, el análisis selectivo de TIR en MSPF en recién nacidos, hasta los 30 días de vida. El análisis selectivo implica que el mismo debe ser solicitado por el neonatólogo o pediatra ante la presencia de antecedentes familiares o sospecha clínica de FQ. La incorporación definitiva del análisis de TIR en la detección neonatal podría ser de utilidad para disminuir el subdiagnóstico de la enfermedad en nuestro país y mejorar su pronóstico. Finalmente debemos mencionar algunas consideraciones respecto a la determinación de TIR: la variabilidad analítica que es inerente a la metodología de los análisis disponibles, presencia de falsos positivos y negativos, así como el hecho de la variable biológica individual, falsos negativos. En síntesis, todo niño o niña con clínica sugestiva de fibrosis quística y determinación de TIR con valores dentro de la normalidad debe realizarse el test del sudor para descartar o confirmar el diagnóstico. 4- Asesoramiento genético y diagnóstico Prenatal El asesoramiento genético es un proceso de comunicación que tiende a proporcionar el máximo de comprensión de la enfermedad y sus implicancias (médicas, escolares, laborales, entre otras), su riesgo de ocurrencia o recurrencia y las diversas opciones reproductivas posibles. Su objetivo es proveer elementos de juicio y un marco adecuado para la toma de decisiones que contemplen mejor las necesidades y prioridades de los consultantes y de esta forma contribuir a la prevención de la enfermedad genética en la familia. Permite a los consultantes, sean estos padres, hermanos u otro tipo de familiar de la persona afectada, o personas que deseen conocer su nivel de riesgo por cuestiones de consanguinidad, elegir el curso de acción que, para ellos, sea el más apropiado en función al riesgo informado, expectativas personales y familiares, así como de sus principios éticos y religiosos. Los principios fundamentales del asesoramiento genético son: diagnóstico de certeza, asesoramiento no directivo, verdad, privacidad y confidencialidad. Fig. 2: Estrategia TIR/TIR. 1º Muestra (2 28 días de vida). 2º Muestra: TIR > a 70 confirmatoria (**Condición TIR > a 70 <30 días de vida). TIR < a 70 TIR < a 70 TEST DEL SUDOR Informe Normal Informe Normal Normal Anormal Cuadro clínico compatible con FQ = Falso Negativo Falso Positivo Fibrosis Quística 17

18 - Comunicación a los padres En etapa de sospecha, ante la presencia de una prueba de TIR positiva, en un recién nacido o de la sospecha clínica de la enfermedad, el médico tratante debe enfatizar la necesidad de confirmar el diagnóstico a través de los exámenes complementarios, antes de angustiarlos innecesariamente, dada la presencia de un porcentaje de casos falsos positivos. Con el diagnóstico de certeza, se debe brindar un adecuado y actualizado asesoramiento genético. Para ello el médico tratante debe conocer y aplicar las técnicas del asesoramiento o derivar a un genetista clínico. El diagnóstico de una enfermedad de origen genético, ocasiona sensaciones de culpa y frustración. Se recomienda aclarar que los cambios en el material genético constituyen un hecho biológico inevitable, contribuye, aunque no los evita, a aliviar los sentimientos de culpa en la pareja. La información brindada debe ser adecuada a las posibilidades de comprensión de los consultantes, en un ambiente armónico y de empatía. Se explicará que cuando, por azar o por parentesco entre la pareja, dos portadores de un alelo mutado tienen hijos, puede ocurrir que cada uno de ellos transmita su mutación, dando lugar al nacimiento de un recién nacido afectado o sea con los dos alelos mutados. En teoría, la probabilidad de que esto ocurra es del 25% en cada nuevo embarazo. Los hijos sanos de la pareja de portadores pueden haber recibido de alguno de sus padres un solo gen mutado en cuyo caso serán portadores sanos o no haber recibido ningún gen mutado, en cuyo caso serán sujetos sanos no portadores. - Detección de portadores sanos El análisis molecular de los familiares de un afectado puede identificar a los portadores sanos, por detección directa de las mutaciones identificadas en el afectado, o bien, por análisis de ligamiento cuando las mutaciones estudiadas en el paciente resultaron negativas. En este último caso, para la detección del portador se requiere el análisis de todo el grupo familiar (afectado y sus padres). Cuando una persona, que conoce su condición de portador sano, quiere conocer con mayor exactitud su riesgo de tener hijos afectados, puede recurrir a los exámenes moleculares para descartar en su pareja la presencia de las mutaciones más frecuentes. - Diagnóstico prenatal Puede realizarse en muestras obtenidas por biopsia de vellosidades coriales a partir de las 11 semanas de gestación o en líquido amniótico a las 16 semanas, en busca de las mutaciones ya detectadas en el paciente o bien por análisis moleculares de ligamiento, cuando sólo una o ninguna de las mutaciones haya podido ser identificada previamente. En este último caso es necesario contar siempre con la muestra del afectado y la de sus padres además de la obtenida del producto de la gestación (sujeto a evaluar). Es importante consignar que la búsqueda directa de la mutación podría utilizarse también para el diagnóstico preimplantatorio. 18

19 III. EVALUACIÓN POR APARATOS Y SISTEMAS 1- ASPECTOS BRONCOPULMONARES A- Fisiopatología La disfunción del canal de cloro en el epitelio respiratorio determina una alteración en las secreciones bronquiales, con aumento de su viscosidad y alteración de la depuración mucociliar. La infección endobronquial con microorganismos característicos, especialmente Pseudomona aeruginosa, induce un proceso inflamatorio persistente y no controlado, se desencadena un círculo vicioso que conduce a la tríada característica de la enfermedad: obstrucción bronquial-inflamacióninfección, que librada a su evolución natural conduce a daño pulmonar irreversible, con bronquiectasias, insuficiencia respiratoria y muerte. B- Evaluacion y seguimiento El seguimiento del compromiso respiratorio del paciente con FQ se apoya en los siguientes puntos: clínica, estudios de imágen, microbiología y función pulmonar. B.1- Clínica En cada control se examinará al paciente y registrará la presencia de síntomas respiratorios (tos, cambios en la cantidad o la coloración de la expectoración, tolerancia al esfuerzo, etc.), así como el incremento ponderal o la presencia de problemas digestivos. En la exploración se tendrán en cuenta las constantes vitales, el peso y la talla con sus correspondientes percentiles o Desvío Estándar (DE). Finalmente, se buscarán anomalías en la auscultación pulmonar y signos de insuficiencia respiratoria: tórax abombado, cifosis, tiraje, cianosis, acropaquias. CLASIFICACIÓN DEL GRADO DE AFECTACIÓN Los puntajes clínicos permiten cuantificar individualmente la severidad de la enfermedad así como establecer su pronóstico, pero no determinan el manejo de cada paciente. Existen varios sistemas de puntuación siendo los de Shwachman-Kulczicky y Brasfield los aceptados universalmente para la categorización del grado de afectación. Si los puntajes de Shwachman-Kulczicky y Brasfield no establecen el mismo grado de severidad, se debe considerar el más grave. Además, si el puntaje establece un grado de severidad como leve, pero el paciente tiene insuficiencia pancreática, debe ser catalogado inmediatamente como moderado. Finalmente, los pacientes infectados crónicamente con P. aeruginosa deben ser clasificados en un grado superior de severidad al que les asignó el puntaje inicialmente. Score de Schwachman Kulczicky Util en evaluación anual. Cada área recibe puntuación, luego se clasifica el total en: Excelente estado clínico Buen estado clínico Leve compromiso Moderado compromiso Severo compromiso < 40 19

20 Tabla 6. Puntaje Actividad general Actividad física Nutrición Hallazgo Rx 25 Actividad normal completa, asistencia escolar periódica. Sin tos, MV presente SRA, FC y FR normal, buena postura Peso y talla > p 25. Deposiciones normales, buena masa muscular y Tono. Normal, campos limpios 20 Falta tolerancia, cansado al final del día, buena asistencia escolar Tos ocasional, FC normal, hiperinsuflación mínima, MP presente SRA, sin hipocratismo Peso y talla p 15 y 20, deposiciones levemente anormales, buena masa muscular y tono Acentuación mínima de imágenes broncovascular, hiperinsuflación inicial 15 Descansa en forma voluntaria, se cansa fácilmente post-ejercicio, regular asistencia escolar Tos ocasional y sibilancias, aumento FR, hiperinsuflación leve, hipocratismo inicial Peso y talla > p 3, deposiciones frecuentemente anormales, abundantes y pastosas, distensión abdominal mínima, tono muscular y masa disminuida Hiperinsuflación leve, aumento de imágenes broncovasculares, atelectasias aisladas 10 Enseñanza en domicilio, disnea posterior a caminata corta, descanso frecuente Tos frecuente, generalmente productiva, hipocratismo moderado, hiperinsuflación moderada, sibilancias y crujidos, retracción Peso y talla < p 3, deposiciones abundantes. Distensión abdominal leve a moderada. Masa muscular y tono francamente reducidos Hiperinsuflación moderada, atelectasias difusas y áreas de infección. Bronquiectasias mínimas 5 Ortopnea, se mantiene en cama o sentado Taquipnea, taquicardia, crisis tos severa, crujidos extensos. Cianosis, signos de insuficiencia cardiaca, hipocratismo severo Malnutrición marcada, abdomen protuberante, prolapso rectal, deposiciones abundantes y esteatorreicas Shwachman H & Kulczyski LL. Long-term study of 105 patients with cystic fibrosis. Am J Dis Child 1959; 9: FC: Frecuencia cardiaca. FR: Frecuencia respiratoria. MV: Murmullo vesicular. SRA: Sin ruidos agregados B.2- Estudios de Imagen Hiperinsuflación severa, atelectasia lobar y bronquiectasias, nódulos y quistes, neumotórax, cardiomegalia En los niños más pequeños o en las formas más leves de la enfermedad la Radiografía de Tórax puede ser normal, no obstante se recomienda realizarla al momento del diagnóstico. Posteriormente, y de forma progresiva, pueden ir apareciendo signos de atrapamiento aéreo, imágenes de consolidación (neumonía, atelectasia), bronquiectasias, lesiones quísticas y finalmente imágenes de fibrosis pulmonar. Es aconsejable emplear un sistema de puntuación para evaluar las alteraciones radiológicas. Los mas utilizados son el de Crispin-Norman, el Brasfield y el Northen CFS score que solo precisa la proyección antero posterior. 20

21 Tabla 7. Puntaje Radiológico de Brasfield modificado. Categoría Definición Puntaje Atrapamiento aéreo Engrosamiento peribronquial Lesiones quísticas nodulares Lesiones grandes Distensión pulmonar generalizada con protrusión del esternón, aplanamiento del diafragma o cifosis torácica. Densidades lineales por prominencia broncoperibronquial; se ven como líneas de densidad paralelas, a veces ramificándose, otras como tapones terminales, con engrosamiento de la pared bronquial Densidades pequeñas redondeadas y múltiples, de 0,5 cm de diámetro (o mayores), con centros translúcidos, radiopacos (no relacionados con los habituales del hilio): son nódulos confluentes no clasificados como lesiones. Atelectasia segmentar o lobular: incluye neumonía aguda. 5: ausente Gravedad en aumento 1 0 5: ausente Gravedad en aumento 1 0 5: ausente Gravedad en aumento 1 0 5: ausente 3: atelectasia única 0: atelectasias múltiples General Impresión general de graves alteraciones en la radiografía de tórax. 5: ausente Gravedad en aumento 1 0. Complicaciones: neumotórax, cardiomegalia, etc. Brasfield D. Hicks G. Soong S. Tiller RE. The chest roentgenogram in cystic fibrosis: a new scoring system. Pediatrics 1979,63: Brasfield D. Hicks G. Soong S. Peters J. Tiller RE. Evaluation of scoring system of the chest radiograph in cystic fibrosis: a collaborative study. Am J Roentgenol 1980,134: La Tomografía Computarizada de Alta Resolución (TCAR) pone de manifiesto cambios radiológicos mas precozmente que la radiografía de tórax, y además identifica con mayor precisión áreas de afección focal y es capaz de detectar bronquiectasias en ramificaciones bronquiales más finas. Por último, los cortes en espiración permiten identificar zonas de atrapamiento aéreo focal que indican afección de la pequeña vía aérea. También existen varios sistemas de puntuación (Nathanson, Santamaría, Brody, Helbich, Robinson), de los que quizá el de Bhalla es con el que se obtiene la mejor correlación con la función pulmonar, especialmente en menores de12 años. La TCAR es más sensible y especıfica que la radiografía de tórax y tiene una elevada correlación con la clínica, la función pulmonar y la propia radiografía de tórax. Entre sus inconvenientes, se debe disponer de aparatos caros, 21

22 la necesidad de emplear sedación en los niños pequeños no colaboradores y la mayor dosis de radiación. Esto puede evitarse utilizando dosis bajas y realizando seis cortes en inspiración y cuatro en espiración. Aunque no hay acuerdo unánime sobre cuando debe practicarse una TCAR en el seguimiento del paciente FQ, hay grupos que lo realizan cada 2 años a partir de los 5 años, pero sí debería realizarse siempre que haya que tomar una decisión terapéutica o en el caso de complicaciones. Tabla 8. PUNTAJE TOMOGRÁFICO DE BHALLA Gravedad de las bronquiectasias (BQ) Engrosamiento peribronquial (nº segmentos) Extensión de BQ (nº segmentos). Extensión tapones mucosos (nº segmentos). Ausente Leve Moderado Severo Ausente Leve Moderado Severo Ausente > 9 Ausente > 9 Saculaciones o abscesos Ausente > 9 Generaciones bronquiales afectadas Ausente Hasta la 4ª Hasta la 5ª Hasta la 6ª y distal Nº de bullas Ausente Unilateral (no más de 4) Bilateral (no más de 4) Enfisema (nº segmentos). Ausente 1-5 > 5 - Colapso/consolidación Ausente Subsegmentaria Segmentaria/ lobular > 4 - B.3- Microbiología La vigilancia microbiológica mediante el cultivo de esputo se realizará en las reagudizaciones respiratorias y fuera de ellas, cada 2 meses (6 al año) para detectar precozmente la aparición de Pseudomonas. En los pacientes incapaces de expectorar se recogerá una muestra mediante frotis faríngeo con tos inducida, aspirado nasofaríngeo o esputo inducido. Aunque el lavado bronco alveolar sería el método ideal, este solo se practicará en situaciones especiales. Se aconseja tratar de forma individualizada las muestras de estos pacientes en laboratorios de microbiología especializados para poder identificar microorganismos no habituales. (Ver apéndice). B.4- Función pulmonar y gases sanguíneos El compromiso respiratorio inicial comienza en la vía aérea periférica, con incremento del aire atrapado y disminución del FEF 25-75%. Al avanzar el compromiso pulmonar también disminuye el FEV1 (Volumen espirado en el primer segundo). Esta determinación se asocia claramente con la evolución clínica y sobrevida de la enfermedad, siendo además un excelente parámetro a tener en cuenta para el diagnóstico de exacerbación y la evaluación de la eficacia de los tratamientos. Por ello, se recomienda practicarla en cada consulta, a partir de la edad en que los pacientes pueden realizar las maniobras en forma adecuada. Algunos autores sugieren incluir además una prueba con broncodilatador para incorporarlo o no según la respuesta clínica del paciente. En cuanto a la plestimografía, se indicará excepcionalmente si se cuenta con dicho estudio. 22

23 Con el progreso de la enfermedad se produce una disminución de la presión arterial de oxígeno y un aumento de la presión arterial de anhídrido carbónico. Esta situación es factible de ser monitoreada de forma no invasiva mediante pulsiómetros y capnógrafos siendo recomendable realizar control nocturno de saturación a todos los pacientes con FEV1 < a 50 % o con saturación de oxígeno en reposo entre el 93 y 94 %. Se propone además la siguiente clasificación que considera la oximetría de pulso y la espirometría. Tabla 9. CLASIFICACIÓN DEL GRADO DE AFECTACIÓN. Grado de afectación Clínica o puntaje de Shwachman Radiología de tórax o puntaje de Brasfield Oximetría de pulso Leve >94% Moderado % Grave <40 <9 <89% Estudio funcional respiratorio CVF > 80% VEF1 >70% CVF 60-79% VEF % CVF < 59% VEF1 < 39% Adaptado de Arch Argent Pediatr 2008;106(5):1-52. CVF: Capacidad Vital Forzada VEF1: Volumen de espiración en el primer segundo. C- TRATAMIENTO El objetivo básico es prevenir o controlar la progresión de la enfermedad para evitar o disminuir el daño pulmonar irreversible, marcador principal del pronóstico de esta enfermedad. Para ello es necesario: 1. Cumplir con los controles periódicos. 2. Lograr el reconocimiento y el tratamiento precoz de las exacerbaciones. 3. Mantener una nutrición adecuada. 4. Desarrollar mecanismos de adaptación. 5. Establecer hábitos de salud positivos (deportes, actividades sociales, escolaridad, control ambiental, etc.). 6. Obtener adecuada accesibilidad y adherencia al tratamiento, especialmente a la kinesioterapia del aparato respiratorio. El grado de afectación del aparato respiratorio está determinado por las infecciones recurrentes asociadas a la inflamación pulmonar que conlleva destrucción tisular, instalándose un proceso de retroalimentación entre estos diferentes componentes. Pilares del tratamiento respiratorio: 1. Medidas de prevención. 2. Tratamiento de las infecciones respiratorias. 3. Tratamientos que actúan sobre el aclaramiento mucociliar. 4. Antiinflamatorios. 5. Rehabilitación respiratoria. 6. Tratamiento de las complicaciones. 7. Medidas de control de infecciones. C.1- Medidas de Prevención Son esenciales, por las mayores probabilidades de complicación de infecciones frecuentes en la infancia: * Inmunizaciones: Es importante la administración de las vacunas del Calendario Nacional, fundamentalmente la cobertura para los agentes relacionados con patología respiratoria (Bordetella pertusis, Haemophilus influenzae de tipo b y sarampión). Se recomienda además, la inmunización anual con vacuna antigripal, tanto al niño como a los convivientes, ya que las infecciones virales 23