PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DEL ECUADOR FACULTAD DE MEDICINA PREVALENCIA DE SÍNTOMAS, ANTECEDENTES Y ANTICUERPOS

Transcripción

1 PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DEL ECUADOR FACULTAD DE MEDICINA PREVALENCIA DE SÍNTOMAS, ANTECEDENTES Y ANTICUERPOS ANTITRANSGLUTAMINASA TISULAR Y ANTICUERPOS ANTIGLIADINA EN PERSONAS SOSPECHOSAS DE INTOLERANCIA A LA GLIADINA COMO BASE PARA LA ELABORACIÓN DE UNA GUÍA CLÍNICA PARA DIARREA CRÓNICA. DISERTACIÓN PREVIA A LA OBTENCIÓN DEL TITULO DE DOCTOR EN MEDICINA Y CIRUGÍA ANDRÉS FERNANDO YÉPEZ CARPIO JAIME ENRIQUE ZAMBRANO CUADRADO Director: Dr. Luís Escalante Quito 2006

2 Título: PREVALENCIA DE SÍNTOMAS, ANTECEDENTES Y ANTICUERPOS ANTITRANSGLUTAMINASA TISULAR Y ANTICUERPOS ANTIGLIADINA EN PERSONAS SOSPECHOSAS DE INTOLERANCIA A LA GLIADINA COMO BASE PARA LA ELABORACIÓN DE UNA GUÍA CLÍNICA PARA DIARREA CRÓNICA. 2

3 Tabla de contenidos RESUMEN... 6 ABSTRACT... 8 CAPÍTULO I. INTRODUCCIÓN CAPÍTULO II. REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA ELABORACIÓN DE GUÍAS CLÍNICAS: CAPÍTULO III: MATERIALES Y MÉTODOS CAPÍTULO IV: RESULTADOS ANÁLISIS UNIVARIAL ANÁLISIS MULTIVARIAL CAPÍTULO V: DISCUSIÓN CAPÍTULO VI: CONCLUSIONES CAPÍTULO VII: RECOMENDACIONES ANEXOS: BIBLIOGRAFÍA

4 Lista de tablas Tabla 1: frecuencia de género Tabla 2: Relación peso/talla bajo - rangos de edades Tabla 3: Frecuencia de Antecedentes Patológicos Familiares y Personales Tabla 4: Tabla de resumen de frecuencias de sintomatología Tabla 5: Frecuencia de Intolerantes al Gluten Clínicamente Tabla 6: Frecuencia de Test de Anticuerpo antigliadina positivo Tabla 7: Frecuencia Test de Anticuerpo antigliadina positivo según rango de edad Tabla 8: Frecuencia Test de Anticuerpo antigliadina positivo según sexo Tabla 9: Tabla resumen de análisis multivarial

5 Lista de ilustraciones y gráficos Ilustración 1: Frecuencia de variables antropométricas

6 Resumen Se realizó un estudio de corte transversal cuyo objetivo fue determinar la prevalencia de los síntomas intestinales y extraintestinales además de los antecedentes y la seropositividad hacia la Gliadina del Gluten y a la transglutaminasa; la muestra fue de 76 personas con diarrea crónica. Se consideraron como variables a ser analizadas: los niveles de anticuerpos antigliadina y antitransglutaminasa, antecedentes personales, estados nutricionales y sintomatología extraintestinal referentes a enfermedad celiaca, las cuales se analizaron por medio de exámenes serológicos de laboratorio y encuestas. Las muestras para laboratorio fueron analizadas en el Instituto Nacional de Higiene Isquieta Pérez ; los datos fueron tabulados y analizados en el Epi Info 2003 con un estudio univarial inicial para la prevalencia y posteriormente un análisis con tablas de contingencia para buscar relación entre los síntomas y el anticuerpo antigliadina, para la relación se utilizó el OR con sus intervalos de confianza y para la significancia la p de la corrección de Yates de Chi2. Encontramos que en promedio se observaron casi 4 síntomas extraintestinales presentes al mismo tiempo, de los cuales la hemoglobina baja fue más frecuente en todas las personas; los síntomas extraintestinales que no guardaron relación con el anticuerpo antigliadina (p<0,05): artritis, artralgias, depresión, aftas orales, alteraciones en el periodo menstrual, hiporexia, glositis, hematomas de causa no traumática, ataxia, epilepsia. Como conclusión se puede mencionar que la única variable con la frecuencia de positividad más alta fue la hemoglobina baja, además es importante mencionar que el conjunto de síntomas hacen que la patología sea más diagnosticable que individualmente. Solo un 33% de todos los positivos para el Test de Gliadina fueron clínicamente catalogados como sospechosos de intolerancia al gluten lo que hace 6

7 presumir que el diagnóstico de esta enfermedad tiene que tener un umbral de certeza mayor. Existió fuerte relación, sin presentar significancia estadística de una parte de las variables que aunque no fue la mayoría, estuvieron distribuidas en antropométricas, de antecedentes y sintomáticas. La presencia de más de 4 síntomas también esta relacionada a la positividad al gluten, esto refuerza aún más la búsqueda de síndromes para el diagnostico de la intolerancia al gluten. Palabras claves: Diarrea Crónica, enfermedad celiaca, anticuerpos antigliadina, guías clínicas 7

8 Abstract This is a cross sectional study which objective was to determine the prevalence of intestinal and extraintestinal symptoms in addition to the clinical history and the serum positivity towards the gluten s gliadin and transglutaminase. The sample consisted in 76 individuals with chronic diarrhea. The variables were: the levels of antigliadin and antitransglutaminase antibodies, personal clinical history, nutritional status and extraintestinal symptoms related with celiac disease. These variables were studied through laboratory serologic exams and a survey. The samples were sent to the Instituto Nacional de Higiene "Izquieta Perez". Data was analyzed using Epi Info A univarial study was performed to determine the prevalence. Then, using contingency tables, the association between the symptoms and the presence of antigliadin antibody, was investigated. OR and Yates Correction of the Chi2 were used as the association and the significance measures, respectively. The presence of almost four extraintestinal symptoms in average was found. Low hemoglobin was the most frequent. The extraintestinal symptoms that did not have any association with the presence of antigliadin antibody (p<0,05) were: arthritis arthralgias, depression, oral herpetic ulcers, alterations in menstrual cycles, hyporexia, glositis, nontraumatic hematomas, ataxia and epilepsy. The variable with higher frequency associated with serum positivity to gliadin was low hemoglobin. The presence of a set of symptoms as a whole makes the disease easier to diagnose, that if they are considered individually. Only 33% of all the positive cases for the Test of Gliadin were clinically catalogued as suspects for gluten intolerance. This fact makes us presume that the diagnosis of the disease must have a threshold of greater certainty. An association between some of the variables was found, although it had no statistical significance. These were distributed in anthropometric, from clinical history 8

9 and symptomatics. The presence of more than four symptoms was also associated with the presence of antigliadin antibody. This fact reinforces the search for syndromes for the diagnosis of gluten intolerance. Key words: Chronic Diarrhea, antigliadin antibodies, celiac disease, clinical guidelines 9

10 Capítulo I. Introducción Existe todavía controversia en relación a la duración de los síntomas que definen a una diarrea como crónica. Sin embargo, la mayoría de investigadores considera que si la diarrea persiste por más de cuatro semanas, ésta deja de ser aguda y se debería sospechar en causas no infecciosas, lo cual implica un nivel más profundo de investigación para determinar su etiología 1. La relación entre consumo de gramíneas y diarrea idiopática fue determinada por primera vez por el pediatra holandés Willem K. Dicke en 1950, quien observó durante la segunda guerra mundial que al suprimir el consumo de pan los síntomas gastrointestinales de sus pacientes con diarrea idiopática mejoraban. Dicke y Van de Kamer iniciaron experimentos controlados exponiendo a niños con enfermedad celiaca a diferentes dietas. Luego de excluir alimentos como el trigo, la cebada, el centeno y la avena observaron la mejoría de la sintomatología; identificando al gluten, una proteína insoluble al agua, como la sustancia tóxica causante de esta enfermedad. La enfermedad celíaca ha sido descrita alrededor del mundo, con variaciones en cuanto a su incidencia dependiendo de las regiones. Así, la frecuencia es mayor en poblaciones de Europa e India, y poco común entre africanos, chinos y japoneses 2. La prevalencia de esta enfermedad ha aumentado debido a que se están utilizando marcadores serológicos con alta sensibilidad y especificidad: en Norteamérica, este valor es de 1/250, mientras que para Europa es de 1/100 3,4 La Sociedad europea de Gastroenterología Pediátrica y Nutrición revisó el criterio para el diagnóstico de enfermedad de celiaca en 1990, el cual en 1969 requería por lo menos tres biopsias del intestino delgado 5. El éxito de marcadores serológicos como anticuerpos antigliadina, antireticulina, antiendomisio 6, y anticuerpos contra 10

11 transglutaminasa tisular (ttg) determinó la necesidad de revisión de estos criterios. 2 Aparte de la presentación clásica de la enfermedad celiaca que se caracteriza por sintomatología intestinal que comprende: diarrea, pérdida de peso, vómito, anorexia, distensión abdominal, apatía, constipación, retraso del crecimiento, palidez, equimosis, malnutrición; y que se presenta antes de los dos años de edad, existe una presentación tardía con igual sintomatología hasta los cinco años de edad. Se ha descrito también una forma de presentación atípica en la cual junto con la sintomatología intestinal existe sintomatología atípica o extraintestinal las cuales pueden estar presentes en mayor número o ser más comunes que las intestinales por lo que en los últimos años han sido asociadas más frecuentemente a ésta patología, por lo que ser llamados atípicos debería ser erróneo. Se pueden presentar artritis o artralgias solas o asociadas a enfermedades como artritis reumatoide, o lupus sistémico eritematoso 7. Se asocia también como causa frecuente de anemia por déficit de hierro 8 y se ha determinado que la incidencia es de 20% en grupos que no responden a la suplementación del mismo. Se ha reportado anemia megaloblástica por mal absorción de Vitamina B12 y de ácido fólico, pericarditis, alteraciones de la menstruación e infertilidad. Además cambios del estado de humor, depresión, ataxia, epilepsia y comportamiento autista, los cuales mejoran al eliminar el consumo de gluten de la dieta. Ulceras aftosas recurrentes, anorexia, glositis, hipoplasia del esmalte dental, que se puede presentar hasta en el 30 % de los pacientes, pueden acompañar a esta patología. Se ha determinado que hasta un 10% de pacientes que con estatura corta que presentaban respuesta inadecuada a tratamiento hormonal presentaban enfermedad celiaca. Fracturas de miembros superiores, cadera, vértebras debido a osteoporosis por mala absorción se pueden deber a esta patología sin necesidad de que se presenten síntomas intestinales; estudios han demostrado disminución de la densidad mineral a nivel de la columna femoral y cuello femoral en comparación con 11

12 controles sanos, además pueden presentar hiperparatiroidismo secundario a déficit de vitamina D 9 Se ha determinado que los valores tanto de densidad ósea como de marcadores serológicos pueden regresar a valores aproximados aunque no iguales al normal 10, 11. Esta patología ha sido asociada a diversas enfermedades de la piel. Se reporto que 75% de adultos con dermatitis herpetiforme presentan cambios patológicos de la mucosa intestinal similares a los que se presenta en ésta condición, además que tanto la enteropatía como las lesiones dérmicas responden a la restricción del gluten, mientras que se ha reportado que 5% de los portadores de enfermedad celiaca entre 15 y 40 años presentan dermatitis herpetiforme, la cual no es solo en mucosas sino también en miembros, glúteos, espalda, hombros y cara. Se ha relacionado también la enfermedad celiaca con urticaria y psoriasis 12. Existe una fuerte asociación entre diabetes mellitus y enfermedad celiaca, los antígenos HLA-B8 y DR3 son compartidos por ambos tipos de pacientes y se reporta en estudios que hasta el 8% de pacientes con diabetes mellitus tipo 1 tienen características de la enteropatía que se presenta en la enfermedad celiaca. Existen además otras entidades asociadas con la enfermedad celiaca como el déficit de inmunoglobulina, fibrosis quística, déficit de alfa 1 antitripsina, los pacientes con trilogía de par 21 presentan enfermedad celiaca del 4 al 16%, en reportes de estudios. Enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades del hígado como hepatitis autoinmune, tiroiditis autoinmune, hipertransaminasemia inexplicable han sido reportadas junto o presentes con enfermedad celiaca. 13, 14 Otras formas de presentación es la asintomática y latente que implica la presencia de cambios de la mucosa intestinal con la ausencia de sintomatología. Y representa un grupo de aproximadamente 5% a 10% de familiares de portadores de enfermedad celiaca que entran en pruebas de screening serológicas para ésta patología aun sin tener cambios histopatológicos son considerados portadores latentes. Se cuestiona si, pudo haber 12

13 habido fallo en el muestreo para biopsia o si presentaron cambios histológicos en el pasado que se recuperaron, ya que se sabe que los pacientes luego de una dieta libre de gluten pueden tolerar por algunos años dietas regulares hasta presentar nuevamente cambios histológicos; se cree también que algunos sujetos pueden presentar intolerancia intermitente al gluten o presentarán enfermedad celiaca en el transcurso del tiempo 14. Los marcadores serológicos presentan diferencias en su sensibilidad y especificidad, siendo los más usados los autoanticuerpos antigliadina y los anticuerpos contra transglutaminasa tisular los cuales presentan una sensibilidad y especificidad de 94% y 98% respectivamente, en relación con la biopsia 15, 16 La medición de ttg se realiza a través de ELISA, lo que disminuye la posibilidad de una mala interpretación, como es el caso de la medición de anticuerpos antiendomisio ya que al ser hecho mediante inmunofluorecencia indirecta, el resultado depende de la subjetividad del observador. Por lo tanto, la medición de ttg constituye una buena herramienta para confirmar el diagnóstico prebiopsia. 2 Las pautas diagnósticas para diarrea crónica actuales indican dentro de las pruebas iniciales la realización de marcadores serológicos para enfermedad celiaca 1, por lo que propusimos un estudio de corte transversal cuyo objetivo fue determinar la prevalencia de los síntomas intestinales y extraintestinales además de los antecedentes y la seropositividad hacia la gliadina del gluten y a la transglutaminasa, con la finalidad de determinar cual de estos marcadores se presenta con mayor frecuencia en nuestra población y con que perfil sintomático y de antecedentes en pacientes sospechosos de tener la enfermedad se asocia más, así el presente estudio nos sirvió como referencia para realizar una guía clínica de diarrea crónica. Por lo tanto, disponiendo de una guía clínica de diarrea crónica, las pruebas mencionadas serán realizadas únicamente en aquellos pacientes que presenten este perfil y de esta manera se disminuyen los costos 13

14 diagnósticos. Este hecho es fundamental si consideramos que el nivel de pobreza es de alrededor del 45% en nuestro país 17. Por otra parte, si los costos de las intervenciones médicas disminuyen, a pesar de ser altamente eficaces, se asegura una mayor confianza por parte del paciente y por lo tanto una mejor adhesión al tratamiento, lo cual trae grandes beneficios ya que se conoce que luego de la supresión del gluten de la dieta de los portadores de esta patología la tasa de muerte disminuye al nivel de la población general 18. Además, se evita la presentación de complicaciones secundarias a la mala absorción intestinal 19. Es así que para la introducción adecuada de esta nueva tecnología y para una mejor utilización de la misma en nuestra población, comparamos la presencia de anticuerpos antigliadina y transglutaminasa tisular en sujetos sospechosos. Además asociamos la seropositividad con otras variables adicionales determinantes del perfil sintomático del individuo. Capítulo II. Revisión Bibliográfica Diarrea Crónica No existe un consenso en la duración de los síntomas que definen la diarrea crónica en relación a la aguda. La mayoría de investigadores opina que si la sintomatología persiste por más de cuatro semanas debe de sospecharse la etiología de causa no infecciosa, lo cual implica profundizar e investigar para determinar su origen. 1 No siempre se puede determinar un diagnostico claro de esta patología, ya que al no existir conceptos claros y definidos, se presta para confusión, por ejemplo la incontinencia fecal es comúnmente malinterpretada como diarrea. 2 Se estima que la diarrea crónica se presenta en 7-14% de la población adulta mayor. 3 Existen varias etiologías que cursan con diarrea crónica y 14

15 puede ser el resultante de: (a) neoplasia/inflamación colónica; (b) inflamación del intestino delgado; (c) mala absorción del intestino delgado; (d) mala digestión y absorción debido a insuficiencia pancreática; o (e) motilidad inadecuada. 1 Es por esto que la historia clínica detallada es esencial en la valoración de pacientes con diarrea crónica con el afán de: (a) establecer la probabilidad que los síntomas sean orgánicos o funcionales, (b) distinguir diarrea malabsortiva de la inflamatoria, y (c) evaluar las causas específicas de diarrea. 1 Por lo que se averiguará síntomas sugestivos de enfermedad orgánica como una historia de diarrea de menos de tres meses de duración predominantemente nocturna o continua, pérdida de peso significante, signos de malabsorción caracterizado principalmente por esteatorrea, que es el paso de heces pálidas fétidas voluminosas; aunque se debe tomar en cuenta que las formas más leves de malabsorción pueden no producir anormalidad en la consistencia o volumen de las heces. Se debe investigar también formas secretorias o inflamatorias del intestino grueso, que típicamente se presentan como heces líquidas con sangre o moco. La inspección de las heces puede ser útil para distinguir entre estos dos procesos. Además existen factores de riesgo específicos que aumentan la probabilidad de diarrea orgánica como por ejemplo: 1. Antecedentes familiares: Principalmente de neoplasias, inflamatorias intestinales, o enfermedad celiaca Cirugía Previa: Resecciones extensivas del íleon y colon derecho debido a disminución de la superficie de absorción, que produce a su vez menor absorción de carbohidratos y grasas, así como decremento del tiempo de tránsito intestinal. 20 El sobrecrecimiento bacteriano es una causa frecuente, principalmente en cirugías de bypass yeyunoileal o en cirugía gástrica para tratar la obesidad mórbida, como también posterior a colecistectomía que se 15

16 presenta en un 10% de los casos debido a incremento del transito intestinal, malabsorción de ácidos grasos y aumento del ciclo de reabsorción enterohepático de ácidos biliares Enfermedad pancreática previa Enfermedad Sistémica: Tirotoxicosis, enfermedad paratiroidea, diabetes mellitus, enfermedad suprarrenal, esclerosis sistémica, pueden predisponer a diarrea por varios mecanismos incluyendo efectos endócrinos, disfunción autonómica, sobrecrecimiento bacteriano y el uso concomitante de tratamiento farmacológico Alcohol. Al existir abuso de alcohol, ya que produce aumento del tránsito intestinal, disminución de la actividad de disacaridasas y función pancreática alterada Medicamentos: Aproximadamente el 4% de casos de diarrea crónica es debido al uso de medicamentos (especialmente los que contienen magnesio, antihipertensivos, AINES, antiarrítmicos, antibióticos, agentes antineoplásicos) y aditivos en alimentos como sorbitol y fructosa Viajes recientes a lugares endémicos de patógenos gastrointestinales. 8. Terapia antibiótica reciente. 9. Deficiencia de lactasa. 25 Enfermedad Celiaca La relación entre consumo de gramíneas y diarrea idiopática fue determinada por primera vez por el pediatra holandés Willem K. Dicke en 1950, el que observó durante la segunda guerra mundial, cundo al suprimir el consumo de pan los síntomas 16

17 gastrointestinales de sus pacientes con diarrea mejoraban. Dicke y Van de Kamer iniciaron experimentos controlados exponiendo a niños con enfermedad celiaca a diferentes dietas, luego de excluir alimentos como el trigo, la cebada, el centeno y la avena observaron la mejoría de la sintomatología, identificando al gluten, una proteína insoluble al agua como la sustancia tóxica causante de esta enfermedad. 1 Se ha descrito que el endosperma del trigo contiene un grupo heterogéneo de proteínas que se diferencian en sus propiedades de solubilidad, de estas el gluten corresponde al 90% además ésta corresponde a la fracción no hidrosoluble; la fracción soluble contiene almidón, albúmina y globulina. El gluten es compuesto por diferentes porciones las cuales son separadas en dos clases generales basadas en su extracción con alcohol etílico. Las Prolaminas son las proteínas alcohol solubles encontradas en estos granos. En el trigo la gliadina es la porción alcohol soluble, mientras que la glutenina es la porción insoluble. Las prolaminas del centeno se denominan sacalinas, y las de la cebada horleinas. La toxicidad de estos cereales esta más asociada a sus prolaminas. Las prolaminas son ricas en glutamina y prolina. De estas la gliadina contiene diferentes péptidos pequeños que son los posibles causantes de esta enfermedad en sujetos susceptibles. 26 Recientes estudios han determinado que la ingesta de avena no produce el efecto inflamatorio de las otras gramíneas, por lo que en enfermedad celiaca su consumo es seguro 27. Factores genéticos actúan concomitantemente con los factores medioambientales previamente mencionados en la generación de enfermedad celiaca. Se conoce desde mucho tiempo atrás relación familiar de esta enfermedad, la tipificación de HLA en pacientes ha comprobado que factores genéticos están envueltos. Se sabe ahora que la enfermedad celiaca se encuentra casi exclusivamente en individuos positivos para 17

18 HLA-DQ2 o HLA-DQ8. Menos del 1% de todos los DQ2 son portadores, sin embargo presentan esta condición. La proporción de concordancia para enfermedad celiaca es mucho más baja (30% 40%) en hermanos HLA-emparejados que para los gemelos monozigóticos (aproximadamente 70%), sugiriendo que los gemelos monozigóticos poseen genes de susceptibilidad no-hla, los que no siempre son compartidos por hermanos. Existen asociaciones cromosómicas como en el cromosoma 15q26 que contiene un locus de susceptibilidad para diabetes mellitus tipo 1 28, y con el cromosoma 5q y posiblemente el 11q. 29 La utilidad de la tipificación del HLA DQ2 y DQ8 es que en individuos con hallazgos histológicos de intestino delgado para enfermedad celiaca que no sean confirmatorios es que esta enfermedad es muy poco probable de presentar si DQ2 o DQ8 no se encuentran tipificados. 30 El locus no-hla parece ser heredado como un rasgo autosómico recesivo. Un locus mayor se ha encontrado en cromosoma 6p, aunque el gen no se ha identificado. 12 La ingestión de trigo, cebada, o el centeno es el requisito previo para la presentación de la enfermedad. El daño de la mucosa ocurre como una respuesta inmune mediada por la exposición al contenido de prolaminas del trigo, cebada y centeno. A principio de 1950 y contando con la posibilidad de realizar biopsia del intestino delgado se logra definir a la enfermedad celiaca. 10 Los hallazgos primarios que se lograban identificar era la inflamación de la mucosa, hiperplasia de las criptas, y atrofia de las vellosidades 13 estas características son compartidas con el sprue no tropical determinándose que se trata de esta condición. 31 No se conoce el mecanismo exacto y la sucesión de eventos que llevan a la lesión de la mucosa, pero se ha sugerido que la unión de los péptidos de gliadina a la molécula del HLA-DQ es un paso importante para la presentación del antígeno a las células T. Se considera, que la enzima transglutaminasa tisular (ttg) es el regulador principal, involucrado tanto en los mecanismos celular y humoral en la producción de la 18

19 enfermedad. La ttg puede convertir a la glutamina en ácido glutámico, esta conversión produce una carga negativa dentro de la molécula que permite una mayor afinidad para ligarse a las moléculas HLA-DQ2 o DQ8 y desencadenar la respuesta inflamatoria. Se piensa que la unión hacia DQ2 es responsable de la activación de las células T, con la producción subsiguiente de citoquinas, y el daño de tejido resultante. Al parecer existen uniones directas ttg y gluten, siendo reconocido este complejo produciéndose por parte de los linfocitos tipo B produciendo la generación de anticuerpos ttg específicos, los que son marcadores para la enfermedad, ya que únicamente los pacientes que presentan esta condición poseen estos anticuerpos y sus titulaciones disminuyen al retiro del gluten de la dieta. Por consiguiente, los mecanismos inmunes específicos activados por contacto al gluten y un efecto tóxico directo del mismo producen el remodelado de la mucosa intestinal. 10 En personas susceptibles la ingestión de las proteínas antes descritas produce el infiltrado de linfocitos CD8+ intraepiteliales y de linfocitos CD4+ en la lámina propia, posteriormente hiperplasia de las criptas y atrofia de las vellosidades. 32 Como se ha mencionado la dieta libre de gluten alivia la sintomatología, aunque lograr adherencia a ésta terapéutica puede resultar muy complicado por factores que se mencionaran más adelante, se ha descrito una cadena de péptidos que puede ser el responsable de desencadenar la enfermedad, existe evidencia que los linfocitos T CD4+ son los mediadores de esta enfermedad. El principal determinante de susceptibilidad genética es altamente variable, el cual es el HLA clase II DQA y DQB cuyos genes son del complejo mayor de histocompatibilidad, éstos principalmente la variante de combinación de los alelos HLA-DQA1*0501 y DQB1*0201 codifican la molécula de la proteína HLA-DQ2 clase II la cual presenta los péptidos y los une a CD4, existe otro determinante de susceptibilidad aunque menos prevalente y es el HLA-DQ8. 17 Además se ha aislado del intestino delgado de pacientes 19

20 con enfermedad celiaca clones de células T restringidos para HLA-DQ2 los cuales son específicos para gliadina, pero se determinó que estos clones producen solamente una pequeña cantidad de citoquinas y el mecanismo por el cual los péptidos de la gliadina se unen con gran afinidad al HLA-DQ2 esta siendo aclarado recientemente. 33 Otro determinante de esta enfermedad es la presencia del anticuerpo antiendomisio y su blanco la enzima transgluataminasa tisular 14, la cual se expresa en la capa subepitelial donde los residuos de la gliadina que resultan en ácido glutámico se adhieren fuertemente al HLA-DQ2 y DQ8 y producen una muy fuerte respuesta inflamatoria de los linfocitos T. 34 Se ha descrito que un péptidpo conformado por una cadena de 33 aminoácidos (33-mer) logra superar la acción proteolítica enzimática y el bajo ph gástrico llegando intacta al intestino delgado. Mediante diferentes experimentos in vitro se demostró esta capacidad por periodos prolongados de tiempo, además resiste la digestión de las enzimas del borde en cepillo intestinal de ratas y de humanos. 35 El péptido 33-mer posee múltiples copias de tres epítopes que tienen capacidad inmunogénica en pacientes con enfermedad celiaca, en si el 33-mer presenta gran afinidad por la ttg. Se ha demostrado que una vez que el 33-mer que ha sido desaminizado por la ttg, provoca una respuesta de cada una de las catorce líneas de linfocitos T policlonales, provenientes de diferentes pacientes con enfermedad celiaca. Por lo tanto, el 33-mer posee muchas, sino son todas, las propiedades requeridas para iniciar una respuesta en estos pacientes. Sobrevive el tracto digestivo, es un buen sustrato para la ttg, se une al HLA DQ y activa a las células T, las cuales inician la respuesta inmune en la mucosa del intestino delgado. Secuencias de péptidos similares están presentes en las hordeínas y secalinas

21 Epidemiología: Esta enfermedad ha sido descrita alrededor del mundo, con diferencias en la incidencia dependiendo de las regiones, siendo frecuente en poblaciones de Europa, India, y poco común entre africanos, chinos y japoneses. 10 La prevalencia de esta enfermedad ha aumentado debido a que están reportados marcadores para esta patología con alta sensibilidad y especificidad, siendo ahora datos para países europeos y de norte América de 1/100 y 1/250 respectivamente. 3, 4 La enfermedad celiaca puede presentarse a cualquier edad luego de la introducción del gluten a la dieta. Se ha reportado en las dos últimas décadas un aumento en la edad de presentación de esta enfermedad, siendo la mayoría de casos descritos en niños mayores con sintomatología no tan marcada o específica. Por lo que se ha determinado que la sintomatología tanto intestinal como no, son igual de comunes. Existe un conocimiento limitado acerca de la historia natural de la enfermedad, se presume que los pacientes expuestos al gluten y que sean susceptibles en algún momento presentarán la enfermedad. En estudios con biopsias de pacientes con sospechas de presentar esta enfermedad indican que estos pueden permanecer asintomáticos a pesar de presentar cambios histológicos, lo cual demuestra lo difícil de la detección clínica de esta patología. La posibilidad del uso de pruebas diagnósticas mediante serología ha facilitado el detectar a estos sujetos asintomáticos, aumentando también la frecuencia de presentación de esta enfermedad. Se ha determinado también que la severidad de las lesiones intestinales no esta correlacionado con la sintomatología. Se considera que la enfermedad celiaca es una enfermedad de la porción proximal del intestino delgado, presumiblemente por la alta concentración de gluten en esta porción, además hay un gradiente de disminución de la severidad de las lesiones de la región proximal a la distal del intestino delgado. Puede haber también error al momento del muestreo para biopsias por lo que ahora la severidad del proceso inflamatorio a nivel de mucosa y el grado de 21

22 atrofia de las vellosidades es variable, anteriormente era necesario para realizar el diagnóstico de la atrofia subtotal de las vellosidades. La clasificación actual varía desde la lesión tipo 0, de características leves donde se encuentra aumento de la concentración intraepitelial de linfocitos, a la lesión tipo 3 caracterizada por aplanamiento de la mucosa con atrofia total de la misma, pérdida total de las vellosidades, apoptosis epitelial aumentada e hiperplasia de las criptas. 19 La persistencia de las lesiones histológicas en esta enfermedad puede conllevar consecuencias clínicas graves, por lo que se hace necesario enfatizar en establecer un diagnóstico debido al riesgo de malignidad, la presencia de deficiencias nutricionales, además de trastornos autoinmunes concomitantes. La mortalidad de esta patología es el doble de lo esperado para la población general. 36 La mayoría de la muertes se producen a los tres años de realizado el diagnóstico, en pacientes que presentan síntomas de malabsorción, en aquellos que tienen retraso en el diagnóstico o en los que no cumplen con la restricción de la dieta de gluten. El riesgo de malignidad en pacientes con presentación subclínica no es conocido, aunque se sospecha es menor que en pacientes con sintomatología de malabsorción, se ha determinado que cuando se retira el gluten de la dieta y la enfermedad está en remisión el riesgo de mortalidad y morbilidad se aproxima al de población general. 18 Dos estudios han demostrado que pacientes oligosintomáticos presentan deficiencias nutricionales como niveles bajos de Hierro, sintomatología como dolor abdominal recurrente, cambios de humor han sido descritos también. 22

23 Presentaciones Clínicas: Enfermedad Celiaca Clásica: Debido a que esta enfermedad depende del ingreso del gluten a la dieta produciendo lesión de la mucosa principalmente del intestino delgado, la sintomatología abdominal y de malabsorción son las más notables. Esta forma se presenta antes de los dos años de edad. La clínica se caracteriza por: Diarrea Pérdida de Peso Vómito Anorexia Distensión Abdominal Apatía Constipación Retraso del crecimiento Palidez Equímosis Raquitismo Malnutrición El periodo en el que se inicia la sintomatología y la introducción a la dieta al gluten es variable, algunos infantes son extremadamente sensibles a la gliadina y presentan vómito incoercible, diarrea luego de pocos momentos de la ingesta de dichos productos, siendo algunas veces confundidos con cuadros de gastroenteritis infecciosa aguda. Lo más común es que sea de inicio insidioso, con aumento de la frecuencia, retortijones, 23

24 anorexia, apatía e irritabilidad, luego se presentan signos de malnutrición, el abdomen se distiende paulatinamente, y hay pérdida progresiva de tejido celular subcutáneo, hipotonía y cansancio rápido principalmente en estas zonas como glúteos y región proximal de los miembros, en ocasiones las heces son duras como si se tratara de constipación, y ésta se presenta realmente en el 10 % de pacientes. El proceso de malabsorción de minerales como el magnesio, hierro, calcio; vitaminas liposolubles, pérdida de proteínas, resulta en sangrados o equimosis, fracturas óseas, tetania, anemia y edema generalizado. 19 Enfermedad Celiaca con Presentación Tardía: Se caracteriza por tener un inicio insidioso en niños entre los dos y cinco años de edad, con manifestaciones silentes como anemia por déficit de hierro, estatura corta, retraso de la pubertad, niños mayores presentan alteraciones de crecimiento con cambios en el patrón del hábito defecatorio, anorexia, distensión abdominal y anemia macrocítica o microcítica. El adelgazamiento de la piel y musculatura de los dedos de manos y pies también puede ser identificado en pacientes celiacos. La mayor parte de los niños con retraso de crecimiento presentan retraso marcado de la edad ósea, falta de respuesta a la terapia hormonal la cual mejora al iniciar la dieta libre de gluten, otros pacientes pueden presentar síntomas de tracto gastrointestinal alto como nausea y tienen reflujo gastroesofágico. 19 Se enlista los siguientes: Intolerancia a la lactosa Dolor abdominal Anorexia Falta de crecimiento acorde a la edad Retraso puberal 24

25 Diarrea Artritis/artralgia adelgazamiento de la piel y músculos de los dedos de pies y manos (clubbing): 1 Estatura corta Anemia Osteopenia Hematomas de causa no traumática Equimosis Enfermedad Celiaca de Presentación extraintestinal, atípica y formas asociadas: La enfermedad celiaca puede ser asociada a otros síntomas y signos sistémicos y otras patologías. Estas manifestaciones extraintestinales pueden estar presentes en mayor número o ser más comunes que las intestinales por lo que en los últimos años han sido asociadas más frecuentemente a ésta patología, por lo que ser llamados atípicos debería 1 Tomado de MEDLINE PLUS ONLINE ENCICLOPEDIA 25

26 ser erróneo. Se pueden presentar artritis o artralgias solas o asociadas a enfermedades como artritis reumatoide, o lupus sistémico eritematoso. 7 Se asocia también como causa frecuente de anemia por déficit de hierro 8 y se ha determinado que la incidencia es de 20% en grupos que no responden a la suplementación con hierro. Se ha reportado anemia megaloblástica por mal absorción de Vitamina B12 y de ácido fólico, pericarditis, alteraciones de la menstruación e infertilidad. Además cambios del estado de humor, depresión, ataxia, epilepsia y comportamiento autista los cuales mejoran al eliminar el consumo de gluten de la dieta. Ulceras aftosas recurrentes, anorexia, glositis, hipoplasia del esmalte dental, que se puede presentar hasta en el 30 % de los pacientes, pueden acompañar a esta patología. Se ha determinado que hasta un 10% de pacientes que con estatura corta que presentaban respuesta inadecuada a tratamiento hormonal presentaban enfermedad celiaca. Fracturas de miembros superiores, cadera, vértebras debido a osteoporosis por malabsorción se pueden deber a esta patología sin necesidad de que se presenten síntomas intestinales; estudios han demostrado disminución de la densidad mineral a nivel de la columna vertebral y cuello femoral en comparación con controles sanos, además pueden presentar hiperparatiroidismo secundario a déficit de vitamina D 9. Se ha determinado que los valores tanto de densidad ósea como de marcadores serológicos pueden regresar a valores aproximados aunque no iguales al normal. Esta patología ha sido asociada a diversas enfermedades de la piel. Se reporto que 75% de adultos con dermatitis herpetiforme presentan cambios patológicos de la mucosa intestinal similares a los que se presenta en ésta condición, además que tanto la enteropatía como las lesiones dérmicas responden a la restricción del gluten, mientras que se ha reportado que 5% de los portadores de enfermedad celiaca entre 15 y 40 años presentan dermatitis herpetiforme, la cual no es solo en mucosas sino también en 26

27 miembros, glúteos, espalda, hombros y cara. Se ha relacionado también la enfermedad celiaca con urticaria y psoriasis. 12 Existe una fuerte asociación entre diabetes mellitus y enfermedad celiaca, los antígenos HLA-B8 y DR3 son compartidos por ambos tipos de pacientes y se reporta en estudios que hasta el 8% de pacientes con diabetes mellitus tipo 1 tienen características de la enteropatía que se presenta en la enfermedad celiaca. Existen además otras entidades asociadas con la enfermedad celiaca como el déficit de inmunoglobulina, fibrosis quística, déficit de alfa 1 antitripsina, los pacientes con trilogía de par 21 presentan enfermedad celiaca del 4 al 16%, según reportes de estudios. Enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades del hígado como hepatitis autoinmune, tiroiditis autoinmune, hipertransaminasemia inexplicable han sido reportadas junto o presentes con enfermedad celiaca. 15,19 Enfermedad Celiaca de Presentación asintomática y latente: Implica la presencia de cambios de la mucosa intestinal con la ausencia de sintomatología. Y representa un grupo de aproximadamente 5% a 10% de familiares de portadores de enfermedad celiaca que entran en pruebas de screening serológicas para ésta patología aun sin tener cambios histopatológicos son considerados portadores latentes. Las posibles causas que se cuestionan son: pudo haber habido fallo en el muestreo para biopsia o si presentaron cambios histológicos en el pasado que se recuperaron, ya que se sabe que los pacientes luego de una dieta libre de gluten pueden tolerar por algunos años dietas regulares hasta presentar nuevamente cambios histológicos; o se cree también que algunos sujetos pueden presentar intolerancia intermitente al gluten o presentarán enfermedad celiaca en el transcurso del tiempo

28 Diagnóstico: La sociedad europea de gastroenterología pediátrica y nutrición revisó los criterios para el diagnóstico de enfermedad celiaca en 1990, los previos de 1969 requerían por lo menos tres resultados de biopsias de intestino delgado que sean positivos para ésta patología 5. Los cambios histológicos debían resolverse luego de la eliminación del gluten de la dieta y recidivar al momento de realizar la carga con gluten. Actualmente aún es necesario encontrar dichos cambios histopatológicos intestinales al tiempo que se presenta la sintomatología con resolución de los mismos luego de la eliminación del gluten de la dieta. Además y con la ayuda de marcadores serológicos como antigliadina, antireticulina, antiendomisio y transglutaminasa tisular se puede realizar un mejor diagnóstico, siendo reforzado si los niveles de los mismos en sangre bajan luego de la supresión del gluten de la dieta, principalmente cuando se trata de sujetos asintomáticos, aunque en algunas circunstancias es necesario una carga de gluten para confirmar el diagnóstico; como por ejemplo en pacientes menores de dos años de edad en donde la presentación de los cambios histopatológicos intestinales pueden ser similares a otras como en sensibilidad a las proteínas de la leche de vaca, enteropatía postinfecciosa, giardiasis y enteritis regional, junto con pacientes que han empezado empíricamente un tratamiento con dieta libre de gluten o cuyos hallazgos no son los comunes de enfermedad celiaca necesitan de una carga de gluten para fundamentar el diagnóstico. 19 La carga debe ser realizada hasta por 1 año, si no se presentan síntomas y la realización de anticuerpos séricos seriados son negativos. Además si se trata de resultados cuestionables es posible la determinación de HLA si el sujeto es negativo para DQ2 o DQ8 la enfermedad puede ser descartada. 10 A pesar de que se ha descrito que existe un treinta por ciento de personas con ancestros del norte de Europa que expresan 28

29 positividad para HLA-DQ2, esta enfermedad solo se presenta en un pequeño porcentaje de ellos. 18 Autoanticuerpos Aunque estas pruebas tienen gran sensibilidad y especificidad, ningún marcador es perfecto, pero gracias a estas la incidencia y prevalencia de la enfermedad aumentó aunque el diagnóstico aún se basa en la biopsia y la respuesta del paciente a la dieta libre de gluten. Anticuerpos Antigliadina: Estos son anticuerpos a la proteína de algunos cereales la gliadina, que se absorbe intacta a través de la mucosa del intestino delgado. Presenta una especificidad y sensibilidad entre 65% y 100% y entre 52% y 100% respectivamente para anticuerpos IgA y de entre 50% a 100% y 82 a 100% en anticuerpos IgG, aunque estos últimos anticuerpos se encuentran también en sujetos sanos, con enfermedad de Crohn y enfermedad hepática, por lo que esta prueba resulta más útil en pacientes que tienen déficit de IgA. Anticuerpos Antireticulina: La especificidad y sensibilidad de estos anticuerpos como marcadores para enfermedad celiaca es controversial ya que son encontrados en pacientes con enfermedad de Crohn y su sensibilidad es similar a los anticuerpos IgA para gliagina 33 Anticuerpos Antiendomisio: Estos son marcadores específicos y sensitivos para enfermedad celiaca, principalmente IgA reaccionan hacia una sustancia del espacio intermiofibrilar del músculo liso del esófago de mono. Ha sido demostrado que son específicos para la especie pues reaccionan por inmunofluorescencia exclusivamente con el endomisio del tracto gastrointestinal de primates. La sensibilidad y especificidad se aproxima al 100%. La ausencia de estos es común en pacientes menores de dos años con enfermedad celiaca. Debido a que estos son anticuerpos IgA, pacientes con déficit 10, 39 29

30 de la misma deben ser considerados como posibles falsos negativos, por lo que Inmunoglobulina A debe ser evaluado con el conjunto de pruebas serológicas para enfermedad celiaca. Este marcador disminuye al momento de retirar el gluten de la dieta 40, 41 tanto que a los 3 a 6 meses de este proceso los niveles son indetectables Anticuerpos Antitransglutaminasa Tisular: Se describió por varios autores que el blanco de los anticuerpos antiendomisio es la transglutaminasa tisular que es característica de la enfermedad celiaca. Iga-tTG ha probado ser una prueba muy sensible y específica, especialmente la determinación por medio del método de ELISA usando la ttg humana recombinante. Un punto a favor de esta prueba es que debido a que se realiza mediante ELISA evita o disminuye el potencial de error que supone el uso de inmunofluorescencia como el EMA que es subjetivo o dependiente del observador. 15,16 Por lo que se recomienda para el diagnóstico la realización de anti-ttg junto con IgA total, el EMA como prueba confirmatoria prebiopsia y AGA en pacientes con déficit de IgA. 42 Patología: La enteropatía inducida por el gluten afecta la mucosa del intestino delgado y conlleva sintomatología de malabsorción junto con otras anormalidades, se caracteriza por diversas características histológicas. Las muestras son obtenidas en su mayoría por biopsia mediante endoscopía, es recomendado que el médico obtenga por lo menos cuatro a cinco muestras para evitar error al muestreo ya que esta enfermedad se puede producir en zonas determinadas como parches. El patrón de esta enfermedad incluye atrofia de las vellosidades, hiperplasia de las criptas e infiltración de la lámina propia con cambios crónicos en sus células. Los enterocitos están disminuidos de tamaño y se transforman en células cuboides, además interpuestos entre ellos se encuentran 30

31 linfocitos, los que han migrado hasta ese nivel luego de atravesar rupturas de la lámina propia del epitelio, por lo que la relación entre linfocitos y enterocitos está aumentada, el valor normalmente es de 6 a 40, en los pacientes de esta enfermedad celiaca el valor es superior. 43 Los cambios patológicos descritos no son patognomónicos de esta enfermedad, otras patologías en niños como gastroenteritis, intolerancia a la proteína de la leche de vaca, intolerancia a la proteína de la soya, desnutrición calórico proteica, infestación por Giardia Lamblia, estados de inmunodeficiencia, deficiencia severa de hierro, sprue tropical, síndrome de sobrecrecimiento bacteriano, linfoma intestinal, síndrome de Zollinger-Ellison pueden cursar con cambios anatomopatológicos similares. Están descritos 5 patrones inmunopatológicos de la mucosa: Tipo 0 (preinfiltrativo) sin cambios detectables de inflamación o cambios en la arquitectura criptas/vellosidades, pero las células secretan anticuerpos antigliadina; Tipo 1 (infiltrativo) con aumento en el número de linfocitos intraepiteliales, Tipo 2 (hiperplásico) con inflamación, aplanamiento de las vellosidades y aumento en la relación de tamaño de cripta/vellosidad, Tipo 3 (destructivo) con inflamación severa, vellosidades aplanadas y criptas hiperplásicas, Tipo 4 Lesion hipoplàsica). Esta puede ser considerada la fase final, se presenta en un pequeño grupo de pacientes los cuales no tienen respuesta al retiro del gluten de su dieta, existe depósito de colágeno en la mucosa y submucosa. Tratamiento. La remisión total de los cambios histológicos y sintomáticos se logra con la exclusión total de la gliadina de la dieta, se recomienda que esta sea de por vida, visitar a un nutricionista para complementar la dieta es necesario. No se lograba determinar la función de la avena como desencadenante de enfermedad celiaca, pero últimos estudios que comparaban diferentes dietas demostraron que no existe relación entre enfermedad 31

32 celiaca y consumo de avena, y además se ha descrito que esta no causa la misma reacción inflamatoria que las otras prolinas contenidas en los otros cereales. 46 La persistencia de la sintomatología puede deberse a fuentes ocultas de gluten o la presencia de otras patologías como por ejemplo deficiencia de lactasa, sensibilidad a las proteínas de la leche de la vaca o a la soya, linfoma intestinal, insuficiencia pancreática. En ocasiones es necesario el uso de inmunosupresores. 10 Se ha encontrado que existe una prolyl endopeptidasa bacteriana que destruye el 33- mer lo cual aumenta la posibilidad de descubrir terapias alternas a una dieta libre de gluten posiblemente al modificar la información genética de la gliadina introduciendo la secuencia de esta endopeptidasa. Lo cual además, demostraría completamente que la secuencia del 33-mer es el principal patógeno de esta enfermedad. 18 Elaboración de guías clínicas: Las guías de práctica clínica son una opción importante para promover una mejor y más eficiente práctica clínica, oportuna al prestar la atención y más efectiva en conseguir los mejores resultados en salud. De allí, la necesidad de estandarizar las actos y los procedimientos médicos a través de una Norma Técnica Sectorial, la guía de práctica clínica, aplicable a los daños prevalentes según el nivel de atención y el ámbito geográfico específicos. Las Guías de Prácticas Clínicas constituyen una herramienta eficaz para el Sector Salud, que facilitará la toma de decisiones y la elección con criterios definidos de la mejor intervención, basada en evidencias clínicas, a fin de conseguir óptimos resultados con criterios de eficiencia y uso racional de recursos El Institute of Medicine (IOM) de Estados Unidos, ha definido las guías clínicas como: aserciones desarrolladas de forma sistemática para asistir a los profesionales y a los 32

33 pacientes en la decisión sobre cuál es la asistencia sanitaria más apropiada en circunstancias clínicas específicas Las guías clínicas son una herramienta en la vida de un profesional de la salud, surgen cuando el uso de protocolos dicotómicos en la atención primaria fue insuficiente y afectaban la autonomía del profesional. La creación de este tipo de instrumentos surge por: La necesidad de tomar múltiples decisiones en el ámbito clínico. La menor o mayor incertidumbre diagnostica presente en todos los casos que compromete la calidad de la atención. Circunstancias propias del proceso asistencial y que tienen un carácter universal. La complejidad del proceso de toma de decisiones aumenta si a todo esto se añade el aumento creciente de las opciones asistenciales. Los resultados de numerosos estudios han identificado con frecuencia variabilidad en la práctica clínica. La variación en el uso de recursos de un servicio, en el criterio, en los planes diagnósticos y terapéuticos además de la poca operacionalización de las actividades médicas para la medición de la calidad fueron claves para pensar en la formulación de una guía clínica. Metodología para la elaboración de Guías clínicas. Las guías clínicas tienen que ser validables, deben tener aplicabilidad clínica, flexibilidad clínica, claridad de criterios, realismo y con carácter multidisciplinario. Los pasos a seguir para elaborar una guía clínica son: 1. Determinación del grupo de personas 2. Determinación de los temas a desarrollar 33

34 3. Búsqueda bibliográfica 4. Validación de las guías clínicas con expertos en APS 5. Socialización de las guías clínicas 6. Implementación 7. Medición de resultados. En el presente estudio propuesto, se parte de una descripción del problema para determinar su magnitud y en el desarrollo de guías clínicas se llegará hasta el punto 5, ya que el diseño para la implementación y medición de resultados e impacto es motivo de otro tipo de investigación 49. Justificación del estudio. Tomando en cuenta el contexto socioeconómico de nuestro país consideramos imperiosa la necesidad de aportar datos y una guía clínica que ayuden al clínico a escoger o a decidir el método diagnóstico y tratamiento más acorde al paciente, mejorando la aceptación del mismo hacia su médico y al tratamiento. Por lo cual el presente trabajo pretende ser una ayuda en centros de atención primaria, consulta privada y hospitales de tercer nivel en nuestro país, disminuyendo el costo de la intervención y evitando la realización de métodos innecesarios para llegar a un correcto manejo del paciente. Además pretendemos que este estudio sea de referencia con datos acordes a nuestro grupo étnico. Objetivo. 1. Determinar la prevalencia de los síntomas clínicos intestinales y extraintestinales, antecedentes personales y familiares, anticuerpos antitransglutaminasa tisular y anticuerpos antigliadina en personas sospechosas 34