T E S I S UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA NEUMONÍA NOSOCOMIAL EN PACIENTES CON NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS

Transcripción

1 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA CURSO DE SUBESPECIALIDAD EN INFECTOLOGíA NEUMONÍA NOSOCOMIAL EN PACIENTES CON NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS T E S I S QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE: SUBESPECIALISTA EN INFECTOLOGÍA PRESENTA: DRA. LUCÍA MARTÍNEZ HERNÁNDEZ DRA. PATRICIA AMALIA VOLKOW FERNÁNDEZ DIRECTOR DE TESIS PROFESOR TITULAR DEL CURSO MÉXICO, D.F D. en C. JUAN MANUEL MEJÍA ARANGURÉ CO-TUTOR: M en C. MANUEL C. ORTEGA ALVAREZ

2 Dra. Patricia A. Volkow Fernández Asesora de Tesis Profesor Titular del Curso de Especialización en Infectología Instituto Nacional de Cancerología Dra. Sylvia Verónica Villavicencio Valencia Subdirectora de Educación Médica Instituto Nacional de Cancerología

3 AGRADECIMIENTOS: En primer lugar y como ha sido hasta ahora, quiero agradecer a mi familia por todo su apoyo. En especial mi abuela, mi nana, mi ejemplo a seguir. Eres para mi la mujer más fuerte, te admiro y te amo, tú eres la responsable de esto que hoy termina. A mi tía Mónica y a mis hermanas Mónica, Claudia y Raquel, que a lo largo de estos 14 años han sido mi mayor apoyo, quienes me han alentado a seguir adelante sin darme nunca por vencida, quienes están orgullosas de mi. Las quiero profundamente, constituyen un pilar en mi vida. Evidentemente a Gabriel, eres mi motor, mi fuerza de vida, mi mejor amigo y el mejor compañero. Sin tu apoyo nunca lo hubiera logrado. Te admiro muchísimo y sobra decirte lo mucho que te amo. Ahora sí, de aquí para adelante. No tengo palabras para agradecer a la Dra. Volkow, ha sido usted el mejor ejemplo, la mejor profesora de vida y de medicina. Me ha enseñado a luchar por mis ideales, a ser honesta, trabajadora, a nunca decir que las cosas no se pueden hacer bien. Nunca podré pagarle el que haya creído en mi, luchado por mi. Es usted un gran ser humano y la persona más comprometida que he conocido en mi vida. Sin usted no hubiera logrado nada de esto. Gracias por su confianza y apoyo. A la Dra. Diana Vilar, no podría ni describir todo lo que me ha enseñado, es un privilegio que personas como usted se tomen el tiempo de enseñar. Le agradezco profundamente el que nunca hubiera un no como respuesta, el siempre estar ahí para ayudarme y enseñarme. La admiro, respeto y la quiero. Ha sido un honor poder trabajar con usted. A la Dra. Cornejo sin usted estoy segura de que esto no hubiera funcionado, muchísimas gracias por la paciencia, por la preocupación legitima y por todo lo que me enseñó. A mis demás maestros Dra. Carolina Pérez, Dra. Patricia Rodríguez, Dr. Rafael Valdez y obvio a Alice muchísimas gracias. Solo Dios sabe por que suceden las cosas, puso en mi camino a dos de las mejores personas que he conocido, a las Pamelas, sin duda esta experiencia ha sido increíble a su lado. Me han hecho reír, me han escuchado llorar y me han apoyado y enseñado lo que es trabajar en equipo. Esto apenas comienza. No hay forma de agradecer al Instituto Nacional de Cancerología, a mis compañeros residentes, a los profesores y a cada uno de sus pacientes, todos ustedes son ejemplos de lucha. Somos orgullosamente la primera generación de Infectología.

4 INDICE Marco teórico. 1 Introducción. 1 Factores de riesgo para infecciones en pacientes con NH. 3 Pulmón como órgano blanco 5 Mecanismos de defensa pulmonar. 5 Neumonía bacteriana en pacientes con NH.. 6 Neumonía fúngica en pacientes con NH 9 Neumonía viral en pacientes con NH. 11 Justificación Pregunta de investigación 14 Hipótesis. 14 Objetivos. 15 Materiales y métodos 16 Diseño del estudio. 16 Criterios de inclusión y exclusión 16 Definición de variables. 18 Análisis estadístico 23 Cronograma de actividades. 23 Recursos para el estudio. 24 Humanos.. 24 Materiales 24 Financieros. 24 Consideraciones éticas.. 24 Resultados. 25 Discusión 33 Conclusiones 50

5 Referencias.. 52 Cuadros y figuras.. 57 Anexos Hoja de Captura de datos

6 MARCO TEÓRICO En la última década han habido grandes avances en el tratamiento de los pacientes con neoplasias hematológicas (NH), esto ha tenido como resultado un incremento en la supervivencia global, pero también periodos de neutropenia más prolongados debido al uso de tratamientos mielosupresores más agresivos. (1) Los pacientes tratados con quimioterapia, radioterapia o trasplante de médula ósea se encuentran en riesgo de desarrollar complicaciones infecciosas, lo que tiene como consecuencia, incremento en la morbilidad, mortalidad, días de estancia intrahospitalaria y finalmente en los costos de hospitalización. Estudios retrospectivos realizados en varias instituciones de Europa han demostrado que el costo por hospitalización, por episodio de fiebre y neutropenia es aproximadamente entre de 7,100 a 9200 dólares. (2) En pacientes con diagnóstico de leucemia aguda, aproximadamente el 90% de los ciclos de quimioterapia estarán complicadas por fiebre y presencia de infección. (3) Las infecciones pulmonares en pacientes con neoplasias hematológicas (NH) sometidos a esquemas intensivos de quimioterapia, se consideran la segunda causa de morbilidad y mortalidad, precedidas únicamente por la presencia de sepsis. Los microorganismos encontrados en pacientes inmunocompetentes también se encuentran presentes en los pacientes con leucemias y linfomas durante el tratamiento de la enfermedad, sin embargo, existen diferentes tipos de inmunodeficiencias que complican a los pacientes con alteraciones hematológicas, las cuales los predisponen a infecciones por patógenos oportunistas. Este riesgo es proporcional al grado y a la duración de la de neutropenia (CUADRO I). (4) En los pacientes con Linfoma no Hodgkin (LNH), mieloma múltiple (MM) y en aquellos sometidos a trasplante de médula ósea, la inmunidad humoral se encuentra 1

7 CUADRO I Espectro de inmunosupresión en pacientes con neoplasias hematológicas MECANISMO DE CAUSA DE INFECCIÓN INMUNOSUPRESIÓN Neutropenia Disfunción neutrófilos Defectos en LT Defectos en LB INMUNOSUPRESIÓN Leucemia Sx. Mielodisplásico Quimioterapia TCMH* Linfoma Esteroides Sx. Mielodisplásico Linfoma Leucemia linfoblástica Quimioterapia Anticuerpos monoclonales Esteroides TACH Linfoma Leucemia Mieloma múltiple Esplenectomía Ac. monoclonales Obstrucción tumoral Mucositis Catéteres centrales RESPIRATORIA Bacilos Gram. negativos Cocos Gram. positivos Hongos (Candida, Aspergillus) Hongos (P.jiroveci; Aspegillus) Bacterias (Nocardia, micobacterias) Virus (CMV) Hongos (Aspergillus, P. Jiroveci) Bacterias encapsuladas (S. pneumoniae, H. influenzae) Anatómicos Cocos Gram positivos Bacilos Gram negativos Anaerobios Candida *TCMH: trasplante de células madre hematopoyéticas disminuida, mientras que en los pacientes con Linfoma de Hodgkin (LH), Leucemia Granulocítica Crónica (LGC) y en los pacientes sometidos a tratamientos inmunosupresores, existen alteraciones en la inmunidad celular, la cual brinda protección contra patógenos intracelulares. Así mismo, existen alteraciones en la actividad fagocítica de los monocitos y macrófagos. (5) La neutropenia es la inmunodeficiencia que se observa más frecuentemente en este 2

8 tipo de pacientes, es más frecuente en leucemias y en aquellos pacientes sometidos a quimioterapia que cursan con mielosupresión. La quimioterapia, además de disminuir la cuenta absoluta de neutrófilos,interfiere con la capacidad fagocítica. Los esteroides disminuyen la acumulación de neutrófilos en el sitio de inflamación y alteran la capacidad de adherencia y quimiotaxis. Los pacientes neutropénicos son susceptibles a infecciones por Enterobacterias, Pseudomonas aeruginosa, cocos Gram positivos y hongos como Candida, Asperigillus sp, zigomicetos, Fusarium spp y Blastomicetos. Factores de riesgo para infecciones en pacientes con NH: Ambientales: Se ha reconocido que uno de los principales factores de riesgo en pacientes que se encuentran hospitalizados son los factores ambientales. La presencia de construcciones en el hospital o la ausencia de protección del tracto respiratorio con aislamiento en flujos laminares puede resultar en la aerolización de patógenos. Desde la década de los ochenta se ha reconocido que las deficiencias en los sistemas de ventilación hospitalarios pueden ser causa de brotes, específicamente de neumonía por Aspergillus sp. (6) Factores propios del paciente El riesgo de infección se incrementa cuando la cuenta absoluta de neutrófilos cae por debajo de 500 células/mm 3, y es mucho mayor cuando es menor a 100 células/mm 3. La tasa de disminución y la duración de la neutropenia son considerados también como factores de riesgo. A mayor duración de la neutropenia, mayor probabilidad de infección. La mayoría de pacientes con cuentas de neutrófilos por debajo de 100 células/mm 3 por más de 3 semanas presentará fiebre. En un estudio se documentó que el riesgo de infección por Aspergillus sp es del 1% por 3

9 día durante las primeras 3 semanas de neutropenia, incrementándose a 4% por día después de este periodo (7). Otros factores que incrementan el riesgo de infecciones en pacientes con NH son la presencia de mucositis secundaria a quimioterapia (predispone a la aspiración o translocación de microorganismos desde el tracto gastrointestinal), la inserción de catéteres vasculares, nutrición parenteral y esplenectomía que compromete la producción de anticuerpos. Específicamente para neumonías nosocomales, el riesgo está determinado por 2 factores, (1) Exposición epidemiológica del paciente y (2) Naturaleza y duración del inmunocompromiso. Son determinantes la neoplasia hematológica de base, la fase de la enfermedad, las condiciones concomitantes o enfermedades que pudieran CUADRO II Complicaciones pulmonares en pacientes con NH Causas infecciosas Bacterias Micobacterias Nocardia Aspergillus sp P.jiroveci *CMV Virus respiratorios No infecciosas Edema pulmonar Daño pulmonar por transfusiones Daño alveolar difuso Neumonitis por radiación Proteinosis alveolar Tromboembolia pulmonar Bronquiolitis obliterante Progresión de neoplasia de base * Cuadro tomado de referencia (11), * CMV: citomegalovirus 4

10 incrementar el daño inmunológico. (8) El pronóstico está directamente relacionado con la edad del paciente y con la administración apropiada de antibióticos. Pulmón como órgano blanco El pulmón se encuentra afectado en un 40 a 60% de pacientes que desarrollan neutropenia y fiebre, y la neumonía representa la primera causa de muerte en este grupo de pacientes. Las infecciones pulmonares se diagnostican hasta en el 90% de los pacientes con NH que fallecen, y en casi el 50% de los casos el diagnóstico se establece al momento de la autopsia. (9) El diagnóstico diferencial de neumonía incluye causas infecciosas y no infecciosas, como malignidad, sobrecarga hídrica, daño inducido por radiación, tromboembolia pulmonar, bronquiolitis obliterante, hemorragia pulmonar y enfermedad de injerto contra huésped (EICH) entre otras (CUADRO I). (10) Mecanismos de defensa pulmonar Debido a las propiedades anatómicas y funcionales del pulmón, éste se encuentra en un riesgo incrementado de complicaciones infecciosas. En los últimos años ha existido un progreso en determinar la patogénesis de la enfermedad pulmonar en pacientes gravemente inmunosuprimidos, como son los pacientes con NH. (11) Los mecanismos de defensa pulmonares, cuando funcionan de manera apropiada, son altamente eficientes en mantener la esterilidad de las vías respiratorias bajas. Estos incluyen tanto a la inmunidad innata como la adaptativa. Los mecanismos de defensa del tracto respiratorio incluyen la secreción de IgA y el aclaramiento mucociliar. Las inmunoglobulinas son capaces de remover la mayoría de las partículas inhaladas (<5 micrones) y los bronquios de los individuos sanos son estériles. El transporte mucociliar está ausente a nivel del espacio alveolar y por lo 5

11 tanto los PMN y los macrófagos constituyen la defensa primaria en el control de infecciones bacterianas y fúngicas. Los neutrófilos son cruciales en la respuesta inflamatoria pulmonar. Secretan sustancias que incrementan la respuesta inmune, activan al complemento y la cascada de coagulación, lo que se traduce en la eliminación de los microorganismos (12). La inmunidad mediada por células es el mecanismo central de la inmunidad adaptativa a nivel pulmonar, especialmente para microorganismos intracelulares que pueden sobrevivir en los macrófago pulmonares (Micobacterium, Legionella). Los linfocitos en el pulmón tienen 3 funciones, (1) Producción de anticuerpos, (2) Actividad citotóxica, (3) Mediadores de la inflamación. El parénquima pulmonar normal contiene pocas células linfoides, los linfocitos presentes son células de memoria localizadas en la submucosa, se cree que se encuentran pre activadas esperando estimulación por los antígenos inhalados en el alveolo. Los defectos adquiridos en la inmunidad, como lo son la presencia de linfoma, leucemia granulocítica crónica o mieloma múltiple, predisponen a la presencia de neumonía. (13) Neumonía bacteriana: La bacterias constituyen la causa más frecuente de infección pulmonar en los pacientes con NH, representan el 15% de las infecciones pulmonares y la mortalidad atribuible a neumonía bacteriana en pacientes con NH es de 22%. (14) La descripción principal, de acuerdo a la duración de la neutropenia sobre los patógenos relacionados a alteraciones pulmonares en neutropenias prolongadas, está hecha para pacientes sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas (FIGURA 1). De acuerdo a la duración de la neutropenia los pacientes se encuentran en riesgo de desarrollar ciertas infecciones oportunistas. 6

12 Ésto se ha extrapolado a pacientes con otras NH y neutropenias profundas. FIGURA 1. Línea de tiempo de las complicaciones pulmonares después de TCMH. VHS: virus herpes simple, CVC: catéter venoso central, EICH: enfermedad injerto contra huésped, VSR: virus sincitial respiratorio. Los bacilos Gram negativos de origen gastrointestinal o de la mucosa oral, constituyen el grupo principal de microorganismos relacionados al desarrollo de neumonía en pacientes con NH (Pseudomonas, Klebsiella y Enterobacterias, principalmente). Recientemente se ha reportado un incremento en la presencia de choque séptico y síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA) por bacterias Gram positivas, como S. aureus, E. faecium y estreptococo alfa hemolítico. Los anaerobios pueden causar neumonía posterior a broncoaspiración. (5) De manera poco frecuente se ha reportado neumonía por Legionella. Un estudio de 49 pacientes encontró que la presencia de linfopenia, el uso de esteroides sistémicos y la aplicación de quimioterapia, son los factores de riesgo más relacionados. Se encontraron antígenos urinarios positivos en un 84% de los casos y la mortalidad atribuible fue del 31%. (15) La tuberculosis es una complicación poco común, se consideran en riesgo aquellos 7

13 pacientes que fueron sometidos a tratamientos con esteroides, otros tratamientos inmunosupresores (TACH, irradiación corporal total, EICH crónico), y aquellos que habitan en áreas endémicas. La incidencia de M. Tuberculosis varía dependiendo el área geográfica. Existen reportes en donde la incidencia de es de 0.4 a 5.5%. (16). En un centro para cáncer de Estados Unidos (EU), la tasa global de infección por M. tuberculosis fue de 0.2 en 1,000 nuevos diagnósticos de cáncer. Cinco pacientes cursaban con NH y 4 con neutropenia profunda. (17) En un reporte de la India de 130 pacientes con leucemias agudas, 9 casos (6.9%) tuvieron tuberculosis activa. (18) Las manifestaciones clínicas y radiológicas de tuberculosis son similares a la población no inmunosuprimida, sin embargo, las presentaciones atípicas, como lo es una enfermedad rápidamente progresiva, ausencia de cavitaciones y manifestaciones extra pulmonares, han sido descritas. (19) El diagnóstico de tuberculosis se realiza por tinciones y mediante cultivo. El tratamiento es similar a otras poblaciones, sin embargo, la rifampicina debe usarse con precaución debido a las interacciones medicamentosas potenciales (fluconazol, inhibidores de la calcineurina). Existen estudios que sugieren 1 año de tratamiento. (20) Nocardia asteroides, aunque es un patógeno raro, puede estar presente en los pacientes con inmunosupresión, y la neumonía tiene una incidencia de 0.3 a 1.7% en NH. La infección pulmonar puede estar presente como neumonía lobar, múltiples nódulos o micro nódulos cavitados con empiema. El diagnóstico se hace mediante lavado bronquialveolar (LBA) o biopsia. En un 36% de los casos existe coinfección con otros microorganismos como Aspergillus o Citomegalovirus (CMV). (21) 8

14 Neumonía Fúngica: Aspergillus: La Aspergilosis Pulmonar Invasiva (API) es la infección fúngica más común en pacientes hematológicos. La incidencia es de 2.3 a 15%. En pacientes sometidos a trasplante se menciona una incidencia bimodal, con un pico en el primer mes post trasplante asociado a la presencia de neutropenia, y el segundo pico con la aparición de enfermedad de injerto contra huésped (EICH), con una mediana de 78 días. (22) La mortalidad relacionada a API es de 85%. En un estudio retrospectivo de 385 casos de API en pacientes con NH en un periodo de 9 años, se encontró una superveniencia global y libre de enfermedad de 52% y 60% respectivamente. Los factores predisponentes para mortalidad fueron: neutropenia, progresión de la enfermedad de base, uso de esteroides, insuficiencia renal, enfermedad pulmonar previa, aspergilosis diseminada y presencia de derrame pleural. (23) Aspergillus es un hongo filamentoso, se encuentra distribuido en el ambiente, las esporas infecciosas son inhaladas de manera regular. En los pulmones cambian a hifas, cortas y septadas en ángulo recto. Los macrófagos alveolares y los neutrófilos de la sangre periférica constituyen la primera línea de defensa. Los linfocitos T mediante la producción de citocinas (TNF-α, interferón γ, IL-12 e IL15) incrementan la actividad de los macrófagos y neutrófilos. La presencia de neutropenia y los defectos en linfocitos T en pacientes con NH los colocan en riesgo incrementado de infecciones invasivas. Aspergillus es introducido a las vías aéreas mediante inhalación de las esporas infectantes, puede iniciar en localizaciones diferentes al pulmón como senos paranasales, tracto gastrointestinal o la piel. Los pacientes tienes síntomas 9

15 inespecíficos, como fiebre que no responde a tratamiento antibiótico, tos, disnea, dolor pleurítico y hemoptisis. La infección por Aspergillus puede diseminarse a otros órganos por vía hematógena (cerebro, piel, riñones, pleura e hígado), aunque los hemocultivos generalmente son negativos. (24) La significancia del aislamiento de Aspergillus en cultivos de expectoración depende del estado inmunológico del huésped. En pacientes con NH, el aislar Aspergillus en expectoración predice una enfermedad invasiva con un valor predictivo positivo del 90%. (25) El tratamiento debe considerarse tan pronto como se sospeche la infección, debido a la alta mortalidad. Otros hongos: Otras infecciones fúngicas pueden invadir el pulmón en pacientes con NH. Estas, aunque de manera primaria involucran el parénquima pulmonar, pueden diseminarse a otros órganos. Se observan de manera principal en pacientes con neutropenia. Las principales infecciones fúngicas que se han reportado incluyen a los hifomicetos hialinos ( Fusarium y Scedosporium los más comunes), Zigomicetos y hongos endémicos. Los hongos hialinos son los principales hongos no Aspergillus reportados en pacientes con NH, por histología asemejan a Aspergillus y el cultivo es la única manera de realizar el diagnóstico preciso. El pulmón se encuentra afectado en el 84% de las infecciones, pero tienen tendencia a diseminarse. La mortalidad reportada es del 65%. (26) Las Zigomicetos como Rhyzopus y Mucor, involucran de manera principal a los senos paranasales y pulmones, es rara la diseminación a otros órganos y se caracterizan por la invasión vascular, lo que resulta en trombosis y necrosis del 10

16 tejido. La incidencia de cigomicosis en pacientes con NH es de 0.5 a 1.9%. (27). Estos organismo son resistentes a voriconazol y la mortalidad reportada es hasta del 80%. Las infecciones por Candida sp se desarrollan en el 11 a 16% de pacientes con NH. La afección pulmonar generalmente es secundaria a diseminación hematógena. Estudios de autopsia han demostrado que hasta un 50% de pacientes con candidemia tienen afección pulmonar. La neumonía primaria por Candida es extremadamente rara. (28) La incidencia de neumonía por P. Jiroveci en pacientes con NH es de un 20%, los pacientes con enfermedades linfoproliferativas son los que se encuentran en mayor riesgo. La administración prolongada de esteroides y los análogos de purinas, como la fludarabina, se relacionan con el desarrollo de esta infección. (29) Neumonía viral: Antes de 1990 existía poca información que documentara la ocurrencia de infecciones de etiología viral. Con los nuevos métodos diagnósticos, los virus adquiridos en la comunidad como Influenza, parainfluenza, virus sincitial respiratorio y picornavirus, han sido reconocidos como causas de infecciones graves en pacientes con NH, con tasas de mortalidad reportadas del 50 al 70%. (30) La mayoría de los virus respiratorios se transmiten por contacto directo o por aerosoles, y los periodos de incubación varían entre 1 y 10 días. La incidencia de infecciones virales en pacientes con NH varía de un 11 a un 65%, de manera frecuente la enfermedad se autolimita, la progresión a neumonía se ha documentado en un 35% de los pacientes, con tasas de mortalidad entre el 50 y 70%. (31) Los pacientes en mayor riesgo son: receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), pacientes con leucemia, mayores a 65 años, 11

17 neutropenia y linfopenia grave. La mortalidad reportada es del 15%, y el mayor predictor de mortalidad es la linfopenia. (32) El diagnóstico debe sospecharse en pacientes con síntomas respiratorios superiores. Los virus respiratorios de manera frecuente son copatógenos con otros microorganismos, incluyendo bacterias y hongos. La prevención de la infección, mediante medidas de control y la inmunización para patógenos para los cuales existen vacunas, es de vital importancia. 12

18 JUSTIFICACIÓN : Existen pocos estudios que reporten la incidencia de infecciones nosocomiales en pacientes con NH, la mayoría de los reportes son de pacientes que han sido sometidos a trasplante de células madres hematopoyéticas y en población pediátrica. El desarrollo de NN en pacientes con NH ha sido poco investigada. En nuestro país no existen reportes acerca de la epidemiología, microbiología y curso clínico de estas infecciones. Se desconoce el impacto del desarrollo de NN en nuestra población. A partir de numerosos reportes en la literatura, se sabe que el desarrollo de NN en pacientes con NH condiciona un alto riesgo de mortalidad (entre 40 y 60%). Los pacientes con NH e infiltrados pulmonares requieren un tratamiento agresivo, y la etiología debe ser identificada lo más temprano posible. Se ha demostrado que un diagnóstico temprano, tanto en infecciones virales como fúngicas, disminuye la mortalidad de manera significativa. (33) En el último lustro se ha observado un incremento de 5 veces en la razón de incidencia de NN en el área de hospitalización de los pacientes con NH del INCan. Dicha área no cuenta con sistema de aire filtrado, aunque el monitoreo y filtración aérea se recomienda por la CDC. En otros hospitales no parece tener un impacto en disminuir la NN en este grupo de pacientes. Es indispensable identificar los factores de riesgo asociados a la aparición de NN en nuestra población, lo que permitirá establecer políticas preventivas y de diagnóstico temprano para disminuir la mortalidad. 13

19 PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN Cuáles son los factores de riesgo relacionados a muerte en pacientes con NN y cuál es la mortalidad atribuible en pacientes con neoplasias hematológicas? HIPÓTESIS Hipótesis verdadera: La NN en pacientes con NH tiene una alta mortalidad. Se presenta en pacientes con factores de riesgo, como hospitalizaciones previas y uso previo de antibióticos, aunque la presencia de neutropenia, la profundidad y duración de la misma, es el principal factor de riesgo. La mortalidad es mayor en pacientes con neumonía por Aspergillus, en pacientes en recaída, en los que requieren ingreso a UCI, y en aquellos que desarrollan más de un evento de infección nosocomial Hipótesis nula La NN no es un factor de riesgo para mortalidad en pacientes con diagnóstico de NH. 14

20 OBJETIVOS: Objetivo general: Describir la epidemiología de la NN en una cohorte de pacientes Objetivos específicos: hemato oncológicos del INCan del año 2010 al Identificar los factores riesgo asociados a la NN en el INCan Régimen de quimioterapia, profundidad y duración de neutropenia. Describir la microbiología de la NN en los pacientes hematológicos Describir la evolución y los descenlaces de pacientes con neoplasias hematológicas y NN. Cuantificar la mortalidad atribuible a la NN. 15

21 MATERIAL Y METODOS: El Instituto Nacional de Cancerología es un hospital de referencia para adultos con cáncer, el cual tiene 170 mil visitas anuales. Cuenta con 135 camas censables, 34 camas en el servicio de hematología, 48 camas en el cirugía y 43 camas en el servicio de oncología médica. DISEÑO DEL ESTUDIO Unicéntrico, descriptivo Observacional Ambidirecional Transversal SELECCIÓN DE MUESTRA Criterios de inclusión Pacientes con diagnóstico de neumonía nosocomial de acuerdo a los criterios establecidos por la CDC y a lo referido en la NOM-045 para infecciones nosocomiales. Diagnóstico hematológico de: o Leucemias agudas y crónicas (mieloides y linfoides) o Linfomas o Mieloma múltiple o Síndrome mielodisplásico Hospitalizados por más de 24 horas en el área de hematooncología del INCan entre enero del 2011 y diciembre del

22 Criterios de Exclusión Pacientes hospitalizados en el periodo de estudio en el área de hematooncología sin diagnóstico de neoplasia hematológica. Criterios de Eliminación Todos aquellos pacientes que no cumplieran con la definición operacional de NN. 17

23 DEFINICIÓN DE VARIABLES Variable dependiente principal: Defunción atribuible a NN (cualitativa ordinal): de acuerdo a lo asentado en certificado de defunción como causa directa de la muerte. Variables independientes: Sociodemográficas: Edad (cuantitativa continua) cumplida en años, de acuerdo a lo asentado en el expediente clínico. Sexo (cualitativa nominal): Masculino o femenino, como aparece en el expediente clínico. Clasificación socio económica (cualitativa ordinal): Categoría otorgada por trabajo social, de acuerdo con el estudio socio económico del paciente Afiliación a seguro popular (cualitativa nominal). Diabetes Mellitus (cualitativa continua dicotómica): hiperglucemia en ayuno 126 mg/dl en más de una ocasión. Antecedentes clínico demográficos: Hospitalizaciones previas (cualitativa nominal dicotómica): Se registraron las hospitalizaciones 30 días previos al ingreso actual. Uso previo de antibióticos de amplio espectro (cualitativa nominal dicotómica): De acuerdo a lo asentado en el expediente clínico. Profilaxis antimicrobiana (cualitativa nominal dicotómica): Administración de agentes antimicrobianos con la finalidad de prevenir la aparición de fiebre, neutropenia y complicaciones infecciosas en pacientes con riesgo alto. 18

24 Variables relacionadas con la neoplasia hematológica: Diagnóstico hematológico (cualitativa nominal): Diagnóstico hematológico por el cual fue ingresado al INCan, confirmado por histología, morfología celular o inmunohistoquímica, y para el cual se encuentra recibiendo tratamiento. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS). Estado de la enfermedad (cualitativa nominal): Al momento del diagnóstico de NN. De acuerdo a lo expresado en el expediente clínico. Esquema de quimioterapia (cualitativa nominal): Régimen de medicamentos antineoplásicos administrados, de acuerdo al diagnóstico oncológico. Pacientes con riesgo bajo de complicaciones infecciosas (cualitativa nominal): Cuenta absoluta de neutrófilos (CAN) < 500 células/mm 3 por de 7 días, sin comorbilidades ni evidencia de disfunción renal o hepática. Pacientes con riesgo alto de complicaciones infecciosas (cualitativa nominal): Aquellos pacientes en los que se espera una CAN < 500 células/microl por > de 7 días. Pacientes con comorbilidades importantes (disfunción renal o hepática). Índice de MASCC (cuantitativa ordinal): Sistema de puntuación para riesgo de complicaciones en pacientes neutropénicos febriles, basado en el modelo predictivo Multinational Association for Supportive Care in Cancer. El máximo valor es 26, y un score de >21 predice un riesgo <5% para complicaciones graves y una muy baja mortalidad (<1%) en pacientes neutropénicos febriles. Registrado al momento del ingreso hospitalario. (34) Variables relacionadas con NN: Infección nosocomial (cualitativa nominal): multiplicación de un patógeno en el paciente que puede o no dar sintomatología y que fue adquirido dentro del 19

25 hospital o unidad médica. (NORMA Oficial Mexicana NOM-045-SSA2-2005) Neumonía Nosocomial (NN cualitativa nominal): De acuerdo a la NOM-045- SSA para la prevención y control de las infecciones nosocomiales. Para el diagnóstico de NN se requiere 4 de los siguientes criterios: Fiebre, hipotermia o distermia Tos Esputo purulento o drenaje purulento a través de cánula endotraqueal, que al examen microscópico en seco débil muestra <10 células epiteliales y > 20 leucocitos por campo. Signos clínicos de infección de vías aéreas inferiores Radiografía de tórax compatible con neumonía. Siendo los dos últimos suficientes para hacer el diagnóstico Fiebre (cuantitativa dicotómica): Una sola temperatura oral > 38.3 o una temperatura de 38 grados de manera sostenida por mas de una hora. Neutropenia (cualitativa nominal): Cuenta absoluta de neutrófilos <1500 células/microl. Neutropenia grave (cuantitativa discreta): Cuenta absoluta de neutrófilos < 500 células/microl. Neutropenia profunda (cuantitativa discreta): Cuenta absoluta de neutrófilos < 100 células micro/l Bacteriemias por NOM-045-SSA (cualitativa nominal): paciente con fiebre, hipotermia o distermia con hemocultivo positivo. Datos tomográficos sugestivos de infección fúngica (cualitativa nominal dicotómica): Cualquiera de los siguientes nuevos infiltrados: signo del halo, 20

26 presencia de signo de cuarto creciente, datos de cavitaciones en presencia de consolidación y presencia de nódulos pulmonares. (35) Enfermedad fúngica invasiva definitiva: espécimen de patología o citopatología que demuestre la presencia de hifas asociado a daño tisular (por biopsia o imagen), o cultivo positivo obtenido mediante un procedimiento estéril de un sitio generalmente estéril, junto con evidencia clínica o radiológica consistente de infección. Excluyendo mucosas y orina. (35) Enfermedad fúngica probable: Se requieren de criterios de huésped (neutropenia> 7 días, fiebre persistente > 96 horas a pesar del uso de antibióticos de amplio espectro, agentes inmunosupresores utilizados en los últimos 30 días), criterios microbiológicos ( cultivo positivo de un sitio estéril, galactomanano en LBA en > 2 ocasiones) y clínicos (signos y síntomas de infección de vías aéreas inferiores como tos, disnea, dolor pleurítico, así como nuevos infiltrados por tomografía). (35) Enfermedad fúngica posible: Paciente con factores de riesgo, sin evidencia microbiológica de infección invasiva. (35) Aislamiento microbiológico (cualitativa nominal): Hemocultivos, cultivos de expectoración, lavado bronquioalveolar o biopsia pulmonar con desarrollo de microorganismos asociados a la presencia de datos clínicos y radiológicos de NN. Variables relacionadas al tratamiento: Esquema antimicrobiano utilizado (cualitativa nominal): antibiótico(s) utilizados durante el episodio de NN. Esquema antimicrobiano adecuado (cualitativa ordinal): Antibióticos utilizados de acuerdo al asilamiento microbiológico. 21

27 Tratamiento empírico (cualitativa nominal): Régimen antibiótico que se administra durante el periodo antes de la recepción de los resultados del hemocultivo y antibiograma. Desenlaces: Días de estancia en la UCI (cuantitativa continúa) Uso de ventilación mecánica asistida (cualitativa nominal dicotómica) Uso de aminas vasoactivas (cualitativa nominal dicotómica) Egreso hospitalario (cualitativa nominal): de acuerdo a lo asentado en el expediente clínico, por mejoría, por defunción atribuible a la enfermedad o egreso por máximo beneficio. Días de estancia hospitalaria (cuantitativa discreta). 22

28 ANÁLISIS ESTADÍSTICO Las variables cualitativas se describieron como número y porcentaje, las variables continuas como media, mediana y desviación estándar (SD). La incidencia de NN fue el número de NN por días paciente de hospitalización en riesgo. Se realizó un análisis univariado de acuerdo con la distribución de las variables (t de Student, Wilcoxon). Se cuantificó la asociacion de variables de riesgo conocidas y muerte. En el análisis univariado se determinaron diferencias estadísticas entre los grupos mediante una prueba de chi cuadrada o la prueba exacta de Fisher para las variables categóricas. Las variables con P 0.15 se introdujeron a un modelo de regresión logística condicional. El nivel de significación fue de P El análisis estadístico se realizó con Stata 12.0 CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES: En enero del 2011 se identificó por parte del sistema de vigilancia epidemiológica (CODESIN) un incremento en la incidencia y mortalidad de NN en pacientes hematológicos. o Búsqueda de la literatura de incidencia, importancia y los factores de riesgo para desarrollo de NN en pacientes con NH. o Realización de hoja de captura con las variables a identificar en la población. Marzo 2011 a enero 2013 o Se identificaron y registraron los casos de NN en el área de hospitalización de hematología. 23

29 o Se realizó una revisión del expediente clínico electrónico y físico con llenado de hoja de captura. Enero 2013 a abril 213 o Ser realizó la base de datos electrónica con los resultados obtenidos. Abril 2013 a mayo 2013 o Análisis estadístico e interpretación de los datos. RECURSOS PARA EL ESTUDIO Humanos La sustentante de la tesis, el asesor y el revisor como responsables directos de la realización del estudio y revisión del contenido con sustento científico. Personal del archivo clínico general Materiales Expedientes clínicos de la base de registros clínicos del archivo general del INCan. Hoja de registro para cada paciente (Anexo 1). Computadora personal. STATA 12. Financieros El financiamiento del proyecto fue a través de los recursos propios del investigador principal. Los investigadores no recibieron ningún pago por la participación en este proyecto. En ninguno de los casos existió conflicto de intereses. CONSIDERACIONES ÉTICAS Este estudio se llevó a cabo bajo el principio de las Buenas prácticas clínicas y de acuerdo con la declaración del Helsinki y con la ley General de Salud vigente en nuestro país. 24

30 RESULTADOS En 2011 ingresaron 1312 pacientes en el área de hospitalización de hematooncología y 1204 pacientes en En el año 2012 se registraron 670 nuevos casos de NH. A través del sistema prospectivo de vigilancia epidemiológica se identificaron 105 NN en el periodo de estudio, con una razón de incidencia de 4.34 egresos para el 2011 y 4.5 en el 2012, y una incidencia de NN de 5.2 x 1000 días paciente en 2011 y de 4.5. x 1000 días paciente en No se documentó incidencia estacional (FIGURA 2). Variables sociodemográficas: En el CUADRO VII se muestran las características basales de la población. Cincuenta y cinco pacientes fueron hombres (52.4%) y 50 mujeres (47.6%). El promedio de edad fue de 40 años (rango15-77). El cuarto de hospitalización más frecuente fue el 122, el 48% de los pacientes tenían clasificación socioeconómica 1, y el 27% tenían cobertura por el seguro popular. El 60% no cursó con ninguna comorbilidad. La más frecuente fue la presencia de Diabetes Mellitus (DM) en un 11.5%, seguida por hipertensión arterial sistémica (HAS) en un 6%. 4% tenía historia de cáncer previo. El 3% de la población fue VIH positiva y 2% tenían síndrome de Down. Variables relacionadas con la neoplasia: El diagnóstico de ingreso más frecuente fueron las leucemias agudas en 46% (CUADRO VII), leucemia linfocítica aguda (LAL) en 25% y mieloide en 21%, seguido por el Linfoma no Hodgkin en un 37%, mieloma múltiple en 9%, Linfoma Hodgkin 4%, síndrome mielodisplásico en 3% y una Leucemia Granulocítica Crónica (LGC) 25

31 en fase blástica en 1%. En cuanto al estado de la enfermedad de base, 53 pacientes (50%) tenían un diagnóstico reciente, siendo vírgenes a tratamiento mielosupresor, 24 pacientes (22.9%) estaban en recaída de la enfermedad, 22 (21%) pacientes sin respuesta al tratamiento y 6 pacientes en recuperación completa o remisión (5.8%). De acuerdo al diagnóstico hematológico, 55 pacientes (52%) se encontraban en una primera línea de tratamiento o en inducción a la remisión, 25 (24%) en una segunda línea o más de tratamiento, 9 (8.6%) en tratamiento de mantenimiento y dos pacientes con mieloma múltiple (1.9%) estaban recibiendo únicamente tratamiento con radioterapia paliativa. EL motivo de ingreso en 38 (37.2%) fue la aplicación de quimioterapia, seguida por la presencia de fiebre y neutropenia en 15 (14%). El promedio de índice de MASCC en estos pacientes fue de 7 puntos. Los esquemas de quimioterapia utilizados fueron: Hyper-CVAD en 19%, IDAFLAG en 18.1%, 7+3 en 10.5% y CHOP-R en 8.6%, Talidomida y dexametasona en 5 (4.8%), CHOP 4 (3.8%) y otros 14 (13.3%). Tres pacientes recibieron únicamente tratamiento con radioterapia (2.9%). La mediana de días al desarrollo de neumonía después de aplicación de quimioterapia fue de 12 días (rango 1-92). Antecedentes clínico epidemiológicos: En el CUADRO VIII se muestran las hospitalizaciones y el uso de antibióticos en los 30 días previos a la hospitalización. El 54% de la población de estudio había estado hospitalizada en el último mes, y de éstos, 46 (85%) recibieron antibióticos terapéuticos durante la hospitalización previa. La mayoría de los pacientes recibieron múltiples antibióticos en el internamiento 17 (37%), ceftriaxona 7 (15%), meropenem 7 (15%), ceftazidima 6 (3%), ciprofloxacino 4 (9%) y amoxicilina con clavulanato en 2 (4%) pacientes. 26

32 El CUADRO IX muestra la utilización de profilaxis en los pacientes con NN y NH en el internamiento actual. Recibieron profilaxis antimicrobiana 12 (11.4%), 6 pacientes con amoxicilina con clavulanato y 6 con ciprofloxacino. La profilaxis antiviral se dio en 17 (16.2%) pacientes, todos con Aciclovir. La profilaxis antimicótica en 29 (27.6%) pacientes, todos con fluconazol. Variables clínicas al momento de la NN: Al momento del diagnóstico de NN, el 60% de la población de estudio cursaba con neutropenia febril, con una mediana de 6 (1-45) días de neutropenia previa al desarrollo de NN. En la FIGURA 5. se muestran los signos y síntomas al momento del diagnóstico de NN. El síntoma más común fue la fiebre en 73 pacientes (70%), tanto en pacientes neutropénicos (53%) como sin neutropenia (47%) (P=0.15). Seguido por la presencia de tos en 61 (58%) pacientes, siendo más frecuente en pacientes con neutropenia (65%) que sin neutropenia (35%) (P=0.98). En el CUADRO X. se muestran los laboratorios relevantes al momento del diagnóstico de NN. La mediana de hemoglobina fue de 7.8 (min 3- max 17.9) g/dl, plaquetas 52 mil (13-624) /mm³, leucocitos 2.0 ( ) mil/mm 3, linfocitos absolutos 0.3 (0-45.5) mil/mm 3.. La mediana de creatinina sérica fue de 0.6 (0.2 a 8) mg/dl, glucosa de 107 (67-314) mg/dl, Deshidrogenasa láctica (DHL) de 205 ( ) UI y albúmina sérica de 2.2 ( ) mg/ dl. La mediana de días de neutropenia posterior al diagnóstico de NN fue de 9.5 (1-56) días. El estatus de VIH en 27 (25.7%) se consideró desconocido, 75 (71.4%) pacientes fueron negativos y 3 ( 2.9%) positivos. 27

33 Pruebas de abordaje diagnóstico para NN: -Abordaje radiológico (CUADRO VII): Se le realizó radiografía de tórax a todos los pacientes, el hallazgo más frecuente fue la presencia de consolidación lobar en 48 (46%) pacientes, seguido de neumonía intersticial en 28 (26%), neumonía de focos múltiples en 21 (19%) y derrame pleural en 10 (9%). Se realizó tomografía en 99 de la población (93.3%). Los hallazgos por tomografía fueron consolidación lobar en 39 (37.1%), nódulos pulmonares en 21 (20%), infiltrado intersticial 16 (15.2%), derrame en 11 (10.5%), otras 8 (7%) (FIGURA 6A). De acuerdo a la interpretación por radiología, 45 pacientes (43%) tuvieron hallazgos sugestivos de infección fúngica por imagen. Los hallazgos sugestivos de micosis fueron nódulos bilaterales 26 (58%), nódulos unilaterales 12 (26%), micronódulos 5 (11%) y signo del halo en 2 (5%). (FIGURA 6B). - Abordaje microbiológico (FIGURA 7): Se realizaron estudios microbiológicos en 66% de los pacientes al momento de la sospecha de neumonía. Se tomaron 45 hemocultivos, de los cuales 30 (67%) tuvieron desarrollo de microorganismos. De éstos, el 56% fueron CGP (S.aureus 7%, MRSA 7%, Enterococcus faecium sensible 17%, Enterococcus faecium resistente a vancomicina en 7% y otros 6%). El 44% fueron BGN (E. coli BLEE 30%, E. coli sensible 9%, Pseudomonas sp multidrogo resistente (MDR) 3%, Klebsiella spp BLEE 2% y Klebsiella spp sensible 1%) (FIGURA 8A). Se realizaron 51 cultivos de expectoración, de los cuales 37 (71%) tuvieron desarrollo de microorganismos. De éstos, el 76% fueron BGN (Acinetobacter baumanii MDR en 17%, Pseudomonas aeuruginosa MDR 11%, E. coli sensible 28

34 11%, en 10 (19.6%) Aspergillus sp, 11.7% corresponde a Acinetobacter baumanii MDR, Pseudomonas MDR en un 9.8%, Klebsiella pneumoniae en 3.9%, S. aureus en 3.9% y Stenotrophomona spp en 3.9%. (FIGURA 8B) Fueron 9 lavados bronquioalveolares realizados, de los cuales 5(55.5%) no tuvieron desarrollo, S. aureus en 2(22,2%), Pseudomomnas aeuruginosa sensible en 1(11%) y Enterococcus fecalis sensible a ampicilina en 1(11%). Se realizaron 5 biopsias pulmonares en el periodo de estudio, de las cuales 3 no presentaron desarrollo de microorganismos (60%), en una se identifico S. aureus meticilino resistente(20%), y una con S. epidermidis (20%). De los 15 estudios de galactomanano sérico realizados, 9 (60%) resultaron positivos, todos se solicitaron en pacientes con sospecha de infección fúngica invasiva. Tratamiento: El esquema antibiótico utilizado se consideró adecuado en 58.7% de los pacientes, ya que fue administrado en base al germen aislado en cultivos, en 37 (36%) pacientes el tratamiento se consideró empírico, ya que no hubo ningún aislamiento microbiológico. Al momento de la sospecha de NN, 97 (92.3%) se encontraban recibiendo antibiótico, con una mediana de 6 días (rango1-26). Se utilizó previo al diagnóstico de NN: Ceftazidima y amikacina en 61 pacientes (63.9%), vancomicina en 32 (31%) meropenem en 25 (25%), la combinación de ceftriaxona y claritromicina en 11 (10%) y ciprofloxacino en 1 (1%) paciente. Posterior al diagnóstico de NN se realizó el cambio del esquema antimicrobiano, y la combinación más utilizada fue meropenem y amikacina en 68 (67%), colistina y rifampicina en 14 (13%), dicloxacilina 8 (7%), otros 14 (13%). 29

35 Se utilizó vancomicina en 58 (52.2%), anfotericina B 55 (52.4%), voriconazol 24 (22.9%), y oseltamivir en 4 (3.8%) pacientes. -Pacientes con micosis invasiva posible: Fueron 55 pacientes con sospecha de infección fúngica invasiva, los cuales recibieron tratamiento antifúngico con Anfotericina B deoxicolato. De éstos, 45 (81%) tenían alteraciones tomográficas sugerentes de infección fúngica. Se solicitaron 15 pruebas de galactomanano sérico (73% en pacientes con alteraciones tomográficas), de los cuales 9 fueron positivos (60%), y de éstos 7 (77%) fueron en sujetos con sospecha de neumonía fúngica por tomografía. El 60% de pacientes con aislamiento de Aspergullus spp en expectoración tuvo alteraciones tomográficas sugestivas de micosis. Se solicitó galactomanano en el 60% de los sujetos, siendo positivo en todos los casos. El 80% tuvieron otro asilamiento microbiológico, todos BGN. Falleció el 58% de pacientes con sospecha de infección fúngica y el 80% de los pacientes con aislamiento de Aspergillus sp en expectoración. De acuerdo a los criterios establecidos por la EORTC (Organización Europea Para el Estudio del Cáncer), no se encontraron micosis invasiva comprobadas, fueron 41 micosis invasivas posibles y 9 micosis invasivas probables. Al 100% de los pacientes con sospecha de infección fúngica por imagen (N=45) se le realizaron hemocultivos y cultivos de expectoración. Se aisló Aspergillus sp en 6 pacientes. Los 45 recibieron tratamiento con Anfotericina B deoxicolato y 39 (55.5%) con voriconazol. Desenlaces y complicaciones: El promedio de días de estancia hospitalaria posterior a la NN fue de 20 días (1-88), con un total de 35 (3-122) días. 30

36 Se requirió ventilación mecánica en 42 (40%) casos, aminas vasoactivas en 44 (42%), 31 pacientes (28.6%) fueron trasladados a la UCI (con una mediana de 4 días de estancia), fallecieron el 67% de los pacientes trasladados a UCI (P=0.01), el 73% de los pacientes sometidos a VM (P=0.001) y el 80% de pacientes con aislamiento de Aspergillus en expectoración (P=0.05). En total hubo 53 defunciones, (50%) como consecuencia directa la infección. La supervivencia a 1 mes de la NN en pacientes con NH hospitalizados en el INCan durante el periodo , fue del 63% (IC 95%; ); a 2 meses del 56% (IC 95%; ); a 6 meses del 48% (IC 95% ) y a un año del 40% (IC 95% ) (FIGURA 9). Factores de riesgo relacionados a muerte: De las variables independientes por análisis univariado se encontraron 7 factores de riesgo relacionados a muerte (CUADRO XII): 1. El traslado a la UCI con RR de 2.6 (IC 95% ; P=0.05) 2. Utilización de ventilación mecánica con RR de 5.2 (IC 95% ; P=0.001) 3. Utilización de aminas vasoactivas con RR 4.1 (IC ; P=0.01) 4. presencia de Aspergillus sp en expectoración con RR 6.5 (IC 95% ; P 0.04) 5. Estar recibiendo segunda línea o más de quimioterapia con RR 1.8 (IC 95% , P= 0.13) 6. Tener 7 días o más de neutropenia previo al diagnóstico de NN con RR de 1.6 ( , P=0.12). El haber recibido tratamiento de acuerdo a aislamiento microbiológico en cultivos se encontró protector por análisis univariado, con una disminución del riesgo de muerte 31

37 del 42% y un RR 0.58 (IC 95% ; P=0.01), con una disminución del riesgo de muerte. Por análisis multivariado, las variables asociadas a muerte fueron: 1. La utilización de VM con RR de 4.6 (IC 95% ; P= 0.01) 2. DHL al ingreso mayor a 250 UI con RR de 3.3 ( ; P=.01) 3. Estar en una segunda línea o más de quimioterapia con RR de 2.7 ( ;P=0.05). 32

38 DISCUSIÓN En las últimas décadas ha habido grandes avances en la medicina, prolongando la supervivencia de los pacientes con cáncer. Numerosos estudios han reportado un incremento en las complicaciones infecciones en esta población reportando alta morbilidad y mortalidad. (39) CUADRO III Comparación de incidencia de NN en NH Dettenkofer et Engelhart et Huio et al al 2003 al INCan 2012 Pacientes , Periodo de estudio (meses) Tasa de incidencia de NN * * Referencia (36) *Referencia (37) *Referencia(38) CUADRO III. Comparación de incidencia de NN en pacientes con NH en diferentes series.*incidencia por 1000 días paciente La presencia de neumonía se ha reconocido como una de las principales complicaciones, el pulmón es altamente vulnerable al daño por la quimioterapia y a las infecciones. Existen pocos reportes acerca de la incidencia, factores de riesgo y desenlaces de pacientes con NN y NH. En este estudio los objetivos fueron: Describir la epidemiología de la NN y la mortalidad asociada en pacientes con NH del INCan, en el periodo comprendido entre enero del 2011 y diciembre del 2012, en un intento de aumentar la conciencia de especialistas sobre el tratamiento y al abordaje diagnóstico de estos pacientes. 33

39 Neumonía Nosocomial en pacientes con neoplasias hematológicas Engerlhart reportó una incidencia de NN de 9.7 por 1000 días paciente en cuartos que no contaban con equipo de presión positiva y filtración de aire similares a los nuestro. En este estudio, la incidencia fue de 5.2 y 4.5 por 1000 días paciente en 2011 y 2012 respectivamente. Otras series, que sí cuentan con cuartos de presión positiva y filtración del aire, han reportado incidencias similares a las nuestras. (37) Factores de riesgo: La incidencia de infecciones fúngicas invasivas se ha incrementado sustancialmente en los últimos 30 años. La presencia de neutropenia prolongada es el mayor factor de riesgo asociado. Otros factores relacionados con el huésped incluyen el uso de antibióticos de amplio espectro, corticosteroides, presencia de catéteres venosos centrales de larga estancia, mucositis y exposición del medio ambiente. (40) Varios de estos factores de riesgo podrían haber desempeñado un papel en la aparición de infecciones fúngicas invasivas en la población estudiada. El 60% se encontraba en neutropenia grave, con una mediana de 6 días al momento del diagnóstico, y el 58% había recibido antibióticos de amplio espectro en el último mes. 3A 3B! FIGURA 3A: Toma de cultivo en el cuarto 122 mediante el sistema volumétrico Andersen de 2 etapas. FIGURA 3B Cultivo del aire en agar soya (E1: partículas >5 µ y E2: partículas < a 5µ. 34

40 Debido al incremento de las NN y a las constantes restauraciones en el INCan, en abril del 2011 se realizó un muestreo de aeropartículas viables en las habitaciones 122 y 130 del área de hematología, que no cuentan con sistema de ventilación. El muestreo se realizó en 2 etapas, dependiendo el tamaño de las partículas (>5µ o <5µ respectivamente). Se encontró la presencia de Aspergillus spp en más del 40% en la segunda etapa, que representan partículas que por su tamaño son capaces de llegar y alojarse en los alveolos, causando infecciones nosocomiales (CUADRO IV). CUADRO IV Cultivos ambientales Etapas (UFC/m 3 ) Habitación Cladosporium 40% Micelio esporulado NI 40% Micelio no esporulado 20% 2 Cladosporium 57% Aspergillus niger 14% Micelio no esporulado 29% Habitación Cladosporium 40% Aspergillus niger 20% Levaduras 40% 2 Aspergillus 42% Penicillium 46% Micelio no esporulado 12% El muestreo y cultivo del aire provee información importante acerca del funcionamiento de los sistemas de ventilación, lo que permite asegurar que los cuartos se encuentren limpios y presurizados de manera adecuada. En los cuartos de pacientes inmunocomprometidos, el muestreo del aire debe mostrar la menor cantidad de partículas no viables y hongos. Los recambios de aire por hora deben ser mayores a 12, y la presión del cuarto mayor a 0.01 pulgadas columna de agua. La Comisión Conjunta Internacional (Joint Comission International), ha establecido criterios para identificar, evaluar y prevenir las infecciones transmitidas por el aire. De acuerdo a lo establecido, se debe monitorear 35