11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/365, A61K 31/ Agente: Gil Vega, Víctor

Transcripción

1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/36, A61K 31/416 A61K 31/4, A61K 31/443 A61K 31/4709, A61K 31/473 A61K 31/497, A61K 31/498 A61K 31/06, A61K 31/17 A61P 3/, A61P 2/16 A61P 2/28, A61P 31/ A61P 3/00, A61P 29/00 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Utilización de compuestos γ-lactona sustituidos como medicamentos. Prioridad: DE Titular/es: Grünenthal GmbH Zieglerstrasse, 6 78 Aachen, DE 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Sundermann, Corinna; Sundermann, Bernd; Przewosny, Michael y Hennies, Hagen-Heinrich 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Gil Vega, Víctor ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCIÓN Utilización de compuestos γ-lactona sustituidos como medicamentos La presente invención se refiere al uso de compuestos γ-lactona sustituidos en la preparación de medicamentos para el tratamiento de la migraña, shock séptico, enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, de Alzheimer o de Huntington, la inflamación, dolor inflamatorio, isquemia cerebral, diabetes, meningitis, arterioesclerosis, neoplasias, micosis o para curar heridas. El monóxido de nitrógeno (NO) regula numerosas procesos fisiológicos, entre otros la transmisión neuronal, la relajación y la proliferación de músculo liso, la adhesión y agregación de trombocitos así como el daño tisular y la inflamación. Debido a la multitud de funciones de señalización el monóxido de nitrógeno se relaciona con diversas enfermedades, véase por ejemplo L. J. Ignarro, Angew. Chem. (1999), 111, páginas y en F. Murad, Angew. Chem. Int. Ed. (1999), 111, páginas La enzima responsable de la formación fisiológica de monóxido de nitrógeno, la monóxido de nitrógeno-sintasa (NO-sintasa), juega un papel importante en la influencia terapéutica de estas enfermedades. Hasta el momento se han identificado tres tipos diferentes de formas isoenzimáticas de la monóxido de nitrógeno-sintasa, esto es dos formas constitutivas nno-sintasa y eno-sintasa, así como la forma inducible ino-sintasa (A. J. Hobbs, A. Higgs, S. Moncada, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, páginas 191-2; I. C. Green, P.-E. Chabrier, DDT (1999), 4, páginas 47-49; P.-E. Chabrier y colaboradores, Cell. Mol. Life. Sci. (1999),, páginas 29-3). La inhibición de la NO-sintasa abre nuevos enfoques terapéuticos de aplicación en distintas enfermedades relacionadas con el monóxido de nitrógeno (A. J. Hobbs y col., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, páginas 191-2; I. C. Green, P.-E. Chabrier, DDT (1999), 4, páginas 47-49; P.-E. Chabrier y col., Cell. Mol. Life Sci. (1999),, páginas 29-3), como por ejemplo migraña (L. L: Thomsen, J. Olesen, Clinical Neuroscience (1998),, páginas 28-33; L. H. Lassen y col., The Lancet (1997), 349, 1-2), shock séptico, enfermedades neurodegenerativas como esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, de Alzheimer o de Huntington, inflamación, dolor inflamatorio, isquemia cerebral, diabetes, meningitis y arterioesclerosis. Además, la inhibición de la NO-sintasa puede afectar a la curación de heridas, a tumores y a la angiogénesis, así como originar inmunidad inespecífica contra microorganismos (A. J. Hobbs y col., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, páginas 191-2). Hasta el momento principios activos conocidos que inhiben la NO-sintasa, además de L-NMMA y L-NAME, que son análogos de L-arginina a partir de la cual se pueden originar in vivo monóxido de nitrógeno y citrulina con intervención de la NO-sintasa, son, entre otros, S-metil-L-citrulina, aminoguanidina, S-metilisourea 7-nitroindazol y 2-mercaptoetilguanidina (A. J. Hobbs y col., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, páginas 191-2). Así, existe la necesidad de encontrar otros principios activos adecuados. Un objetivo de la presente invención es, por tanto, poner a disposición principios activos que actúan como inhibidores de la monóxido de nitrógeno-sintasa. En particular, poner a disposición medicamentos que contienen tales principios activos y son adecuados para el tratamiento de migrañas, shock séptico, enfermedades neurodegenerativas como esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, de Alzheimer o de Huntington, inflamación, dolor inflamatorio, isquemia cerebral, diabetes, meningitis, arterioesclerosis, neoplasias, micosis o para la curación de heridas. Sorprendentemente se ha encontrado ahora que compuestos γ-lactona sustituidos de fórmula general I, mostrada a continuación, actúan como inhibidores de la monóxido de nitrógeno-sintasa y son adecuados en particular para la preparación de medicamentos en el tratamiento de migrañas, shock séptico, enfermedades neurodegenerativas como esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, de Alzheimer o de Huntington, inflamación, dolor inflamatorio, isquemia cerebral, diabetes, meningitis, arterioesclerosis, neoplasias, micosis o para la curación de heridas. Por tanto, es un objeto de la presente invención el uso de al menos un compuesto γ-lactona sustituido de fórmula general I, 6 2

3 en la cual R 1 representa un grupo 2-piridilo, 2-pirimidilo, 2-pirazolilo, 2-quinolinilo o 2-pirazinilo opcionalmente al menos monosustituido y que puede también estar condensado con un anillo de hidrocarburo saturado o parcialmente insaturado, preferiblemente representa un grupo 2-piridilo opcionalmente al menos monosustituido, el cual también puede estar condensado con un anillo de hidrocarburo saturado o parcialmente insaturado, en particular representa preferentemente un grupo 2-piridilo sustituido al menos en posición 4, R 2 representa un grupo alifático de 1 a carbonos, ramificado o lineal, saturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo alifático de 2 a carbonos, ramificado o lineal, al menos parcialmente insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, preferentemente representa un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos ramificado o lineal, opcionalmente al menos monosustituido, R 3 representa un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido, R 4 representa H, o R 3 y R 4 juntos representan un grupo alifático de 3 a 7 carbonos, saturado o al menos monoinsaturado, opcionalmente al menos monosustituido, con la condición de que el grupo R 2 sea en este caso un arilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo alifático de 1 a carbonos, ramificado o lineal, saturado, opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alifático de 2 a carbonos, ramificado o lineal, al menos parcialmente insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, en forma de mezcla racémica, diastereómeros o enatiómeros, como bases libres o en forma de una sal correspondiente aceptable fisiológicamente, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de migrañas, shock séptico, enfermedades neurodegenerativas, preferentemente esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, de Alzheimer o de Huntington, inflamación, dolor inflamatorio, isquemia cerebral, diabetes, meningitis, arterioesclerosis, neoplasias, micosis o para la curación de heridas. Es preferente la utilización de al menos un compuesto γ-lactona sustituido de fórmula general I, indicada anteriormente, en el cual R 3 representa un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido y R 4 representa H y el resto de los grupos R 1 y R 2 tienen el significado indicado en la formula general I anterior. Los grupos alifáticos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes. Si tienen más de un sustituyente, éstos pueden ser iguales o diferentes y pueden estar unidos tanto al mismo átomo como a átomos diferentes del grupo alifático. Preferentemente el grupo alifático se selecciona de entre grupo consistente en metilo, etilo, propilo, isopropilo, n- butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo y octinilo opcionalmente al menos monosustituidos. Los sustituyentes preferentes son los seleccionados del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NH 2, SH y OH. En el contexto de la presente invención, por grupo arilo se entienden también aquellos hidrocarburo aromáticos que están condensados con un anillo de hidrocarburo saturado o al menos parcialmente insaturado. Son preferentes grupos arilo como fenilo, naftilo o antracenilo, opcionalmente al menos monosustituidos, especialmente preferente es el grupo fenilo opcionalmente monosustituido. 0 6 Si el grupo arilo tiene más de un sustituyente, éstos pueden ser iguales o diferentes. Preferentemente, los sustituyentes se seleccionan del grupo consistente en F, Cl, Br, I, NH 2, SH, OH, CF 3, CN, NO 2, OR, SR, NR 6 R 7 y alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquenilo de 2 a 8 carbonos, alquinilo de 2 a 8 carbonos, fenilo, fenoxi y benciloxi no sustituidos o al menos monosustituidos con F, Cl, Br, I, NH 2, SH, OH, CF 3, CN o NO 2. R es H, un grupo alquilo de 1 a carbonos, un arilo o heteroarilo no sustituido o un arilo o heteroarilo no sustituido unido por un grupo alquileno de 1 a 3 carbonos y R 6 y R 7, iguales o diferentes, representan H, un grupo alquilo de 1 a carbonos, un arilo o heteroarilo no sustituido o un arilo o heteroarilo no sustituido unido por un grupo alquileno de 1 a 3 carbonos. Si el grupo R 1 representa un 2-piridilo, 2-pirimidilo, 2-pirazolilo, 2-quinolinilo o 2-pirazinilo sustituido con uno o más sustituyentes, opcionalmente condensado con un anillo de hidrocarburo saturado o al menos parcialmente saturado, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan preferentemente de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NH 2, SH, OH, CF 3, CN, NO 2, OR, SR, NR 6 R 7 y alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquenilo de 2 a 8 carbonos, alquinilo de 2 a 8 carbonos, fenilo, fenoxi y benciloxi no sustituidos o al menos monosustituidos con F, Cl, Br, I, NH 2, SH, OH, CF 3, CN o NO 2, teniendo los grupos R, R 6 y R 7 el significado indicado anteriormente. 3

4 En el contexto de la presente invención, por grupo heteroarilo se entienden también aquellos hidrocarburos heteroaromáticos que están condensados con un anillo de hidrocarburo saturado o al menos parcialmente insaturado. Preferentemente, el grupo heteroarilo contiene un heteroátomo seleccionado del grupo consistente en azufre, nitrógeno u oxígeno. El grupo heteroarilo es, preferentemente, un tiofenilo, furanilo, pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo o quinazolinilo no sustituido. En particular, es preferente la utilización de al menos uno de los siguientes compuestos de fórmula general I: - -(2,4-dimetilfenil)-3-(8-hidroxiquinolin-2-ilamino)--metildihidrofuran-2-ona, - -(3,4-dimetilfenil)-3-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)--metildihidrofuran-2-ona, - -(2,4-dimetilfenil)-3-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)--metildihidrofuran-2-ona, - -(4-ciclohexilfenil)-3-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)--metildihidrofuran-2-ona, - -(3,-dimetilfenil)-3-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)--metildihidrofuran-2-ona, - -(3,4-dimetilfenil)--metil-3-(4-metilpiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - -(2,4-dimetilfenil)--metil-3-(4-metilpiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - -(4-ciclohexilfenil)--metil-3-(4-metilpiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, 2 - -metil-3-(quinolin-2-ilamino)--m-tolildihidrofuran-2-ona, - 3-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)--metil--p-tolildihidrofuran-2-ona, - 3-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)--metil--m-tolildihidrofuran-2-ona, - 3-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)--(4-etoxifenil)--metildihidrofuran-2-ona, - 4-[4-(3-bromo--metilpiridin-2-ilamino)-2-metil--oxotetrahidrofuran-2-il]benzonitrilo, 3-3-(3-bromo--metilpiridin-2-ilamino)--(4-tert-butilfenil)--metildihidrofuran-2-ona, - -(4-tert-butilfenil)--metil-3-(6-propilpiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - -(4-tert-butil-fenil)--metil-3-(4-metil-3-nitropiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - 3-(-bromo-6-metilpiridin-2-ilamino)--metil--(4-fenoxifenil)dihidrofuran-2-ona, - -(4-tert-butilfenil)--metil-3-(3-nitropiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, 4-3-(3-benziloxipiridin-2-ilamino)--metil--(4-fenoxifenil)dihidrofuran-2-ona, - 3-(3-benziloxipiridin-2-ilamino)--(4-tert-butilfenil)--metildihidrofuran-2-ona, 0-3-(4,6-dimetil-piridin-2-ilamino)--metil--(4-fenoxifenil)dihidrofuran-2-ona, - -(4-tert-butilfenil)-3-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)--metildihidrofuran-2-ona, - -metil-3-(4-metilpiridin-2-ilamino)--(4-fenoxifenil)dihidrofuran-2-ona, - -(4-tert-butilfenil)--metil-3-(4-metilpiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - 4-[4-(-bromo-3-nitropiridin-2-ilamino)-2-metil--oxotetrahidrofuran-2-il]benzonitrilo, - 4-[4-(-bromopirimidin-2-ilamino)-2-metil--oxotetrahidrofuran-2-il]benzonitrilo, - -benzo[b]tiofen-2-il--metil-3-(6-propilpiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - 3-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)--(4-isopropilfenil)--metildihidrofuran-2-ona, 6 - -benzofuran-2-il-3-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)--metildihidrofuran-2-ona, - -benzo[b]tiofen-2-il--metil-3-(4-metilpiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, 4

5 - -benzofuran-2-il--metil-3-(4-metilpiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - 3-(-benzo[1,3]dioxol--il--metil-2-oxotetrahidrofuran-3-ilamino)-1H-pirazol-4-carbonitrilo, - 3-(-benzo[1,3]dioxol--il--metil-2-oxotetrahidrofuran-3-ilamino)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, - -benzo[1,3]dioxol--il--metil-3-(3-nitropiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - 3-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)--metil--(,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)dihidrofuran-2-ona, - 3-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)--metil--naftalen-2-ildihidrofuran-2-ona, - -benzo[1,3]dioxol--il--metil-3-(4-metilpiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - -metil-3-(4-metilpiridin-2-ilamino)--(,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)dihidrofuran-2-ona, - -benzo[1,3]dioxol--il--metil-3-(-metilpiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - -benzo[1,3]dioxol--il--metil-3-(6-metilpiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - 3-(-bromo-3-nitropiridin-2-ilamino)--metil--(,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)dihidrofuran-2-ona, - 3-(-bromo-3-nitropiridin-2-ilamino)--isopropil--fenildihidrofuran-2-ona, 2 - -isopropil-3-(-nitropiridin-2-ilamino)--fenildihidrofuran-2-ona, - -metil--naftalen-2-il-3-(-nitropiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - -isopropil--fenil-3-(pirimidin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - 3-[-(4-iodofenil)--metil-2-oxotetrahidrofuran-3-ilamino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, - -(4-bromofenil)-3-(-bromopiridin-2-ilamino)--metildihidrofuran-2-ona, 3-3-(3-bromo--metilpiridin-2-ilamino)--metil--naftalen-1-ildihidrofuran-2-ona, - -metil--naftalen-1-il-3-(6-propilpiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - -(3-clorofenil)--metil-3-(6-propilpiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - -(3-clorofenil)--metil-3-(4-metil-3-nitropiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - -(4-bromofenil)--metil-3-(4-metil-3-nitropiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, 4-3-(-bromo-6-metilpiridin-2-ilamino)--metil--naftalen-1-ildihidrofuran-2-ona, - 3-(6-bromo-6-metilpiridin-2-ilamino)--(4-iodofenil)--metildihidrofuran-2-ona, 0-3-(3-benziloxipiridin-2-ilamino)--(4-iodofenil)--metildihidrofuran-2-ona, - 3-(3-benziloxipiridin-2-ilamino)--(4-bromofenil)--metildihidrofuran-2-ona, - 3-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)--(4-iodofenil)--metildihidrofuran-2-ona, - -(3-clorofenil)-3-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)--metildihidrofuran-2-ona, - -(4-bromofenil)--metil-3-(3-metilpiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - -(4-bromofenil)--metil-3-(4-metilpiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - 2-[-(3,-dimetoxifenil)--metil-2-oxotetrahidrofuran-3-ilamino]-4-propilpirimidin--carboxilato de etilo, - 3-(4-bromo-1H-pirazol-3-ilamino)--(3,-dimetoxifenil)--metildihidrofuran-2-ona, 6-3-(4-bromo-1H-pirazol-3-ilamino)--(2-metoxifenil)--metildihidrofuran-2-ona, - 3-[-(2,-dimetoxifenil)--metil-2-oxotetrahidrofuran-3-ilamino]-1H-pirazol-4-carbonitrilo,

6 - 3-[-(2,-dimetoxifenil)--metil-2-oxotetrahidrofuran-3-ilamino]--metilsulfanil-1H-pirazol-4-carbonitrilo, - -(2,-dimetoxifenil)--metil-3-(piridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - -(2-metoxifenil)--metil-3-(piridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - 3-(3-cloro--trifluorometilpiridin-2-ilamino)--(3,-dimetoxifenil)--metildihidrofuran-2-ona, - 3-(3-cloro--trifluorometilpiridin-2-ilamino)--(2,-dimetoxifenil)--metildihidrofuran-2-ona, - 3-(3,-dicloropiridin-2-ilamino)--(2-metoxifenil)--metildihidrofuran-2-ona, - 3-(3-cloro--trifluorometilpiridin-2-ilamino)--(2,4-dimetoxifenil)--metildihidrofuran-2-ona, - 3-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)--(3-metoxifenil)--metildihidrofuran-2-ona, - 3-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)--(4-metoxifenil)--metildihidrofuran-2-ona, - -(3,4-dimetoxifenil)-3-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)--metildihidrofuran-2-ona, - -(4-metoxifenil)--metil-3-(4-metilpiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - -(2,-dimetoxifenil)--metil-3-(pirazin-2-ilamino)dihidro-furan-2-ona y 2 - -metilsulfanil-3-(2-oxo--fenil--propiltetrahidrofuran-3-ilamino)-1h-pirazol-4-carbonitrilo, o de sus sales correspondientes, aceptables fisiológicamente, preferentemente sus clorhidratos. 3 Preferentemente la preparación de los compuestos γ-lactona sustituidos de fórmula general I, indicada anteriormente, a utilizar según la invención se prepara tal como se describe a continuación: Para la preparación de los compuestos γ-lactona de fórmula general I a utilizar según la invención, en los cuales los grupos R 1 a R 4 tienen el significado indicado anteriormente, se hace reaccionar preferentemente al menos un compuesto amino de fórmula general II 4 donde el grupo R 1 tiene el significado indicado anteriormente, con ácido glioxálico, preferentemente en forma de monohidrato o en solución acuosa, 0 y con al menos un alqueno de formula general III 6 donde los grupos R 2 a R 4 tienen el significado indicado anteriormente, 6

7 en presencia de al menos un ácido orgánico y/o inorgánico, preferentemente ácido trifluoroacético, en un disolvente orgánico para dar al menos un compuesto de fórmula general I, que si es el caso se purifica siguiendo métodos convencionales y/o si es el caso se aísla según métodos convencionales. 2 3 La cantidad respectiva de los reactivos así como de los ácidos inorgánicos y/o orgánicos a utilizar, la temperatura de reacción y la duración de la misma pueden variar. La cantidad adecuada de los reactivos a utilizar para cada reacción, la temperatura y la duración adecuada de la reacción pueden ser determinadas por el experto mediante sencillos ensayos preliminares. Preferentemente, la temperatura durante la reacción es de 0ºC a 0ºC, en especial de ºC a ºC. La duración de la reacción es, preferentemente, de 0,2 a 12 horas. Como disolvente adecuado se utiliza preferentemente acetonitrilo o una mezcla que lo contenga. Preferentemente la preparación de los compuestos γ-lactona sustituidos a utilizar según la invención se lleva a cabo en un dispositivo automático de la firma Zymark según las Figuras 1 y 2, tal como se describe a continuación. En lugar de la reacción de los compuestos de fórmulas generales II y III y ácido glioxálico descrita anteriormente, éstos compuestos también pueden reaccionar, opcionalmente en presencia de un ácido orgánico/inorgánico, bajo radiación de microondas o bajo la influencia de ultrasonidos. Para la preparación de los compuestos γ-lactona de fórmula general I a utilizar según la invención, donde los grupos R 1 a R 4 tienen el significado indicado anteriormente, preferentemente se hace reaccionar al menos un compuesto amino de fórmula general II, indicada anteriormente y donde R 1 tiene el significado citado, con ácido glioxálico, preferentemente en forma de su monohidrato o en solución acuosa, y al menos un alqueno de fórmula general III, indicada anteriormente y donde R 2 y R 4 tienen el significado citado, en un disolvente orgánico, opcionalmente en presencia de al menos un ácido inorgánico y/o orgánico bajo radiación de microondas o bajo la influencia de ultrasonidos, preferiblemente bajo radiación de microondas, para dar al menos un compuesto de fórmula general I, que opcionalmente se purifica mediante procedimientos convencionales y/o opcionalmente se aísla siguiendo métodos convencionales. La cantidad de reactivos utilizada, la temperatura de reacción adecuada y su duración pueden variar. La cantidad óptima para la reacción correspondiente de los compuestos a utilizar, la temperatura óptima así como la duración óptima de la reacción pueden ser determinadas por el experto mediante sencillos ensayos preliminares. Si la reacción se realiza bajo radiación de microondas, la temperatura es de ºC a 70ºC, preferentemente de 4ºC a ºC. La duración de la reacción es, preferiblemente, de 0,1 a minutos para la radiación de microondas. Como disolvente adecuado se utiliza preferentemente acetonitrilo o una mezcla que lo contenga. Los compuestos de reacción de fórmulas generales II y III respectivamente así como el ácido glioxálico pueden adquirirse en el mercado o ser preparados mediante procedimientos convencionales conocidos por el experto Los compuestos γ-lactona sustituidos de fórmula general I a utilizar según la invención pueden aislarse como bases libres o como sales según el proceso descrito anteriormente. La base libre del compuesto correspondiente de fórmula general I puede convertirse en su sal fisiológicamente aceptable correspondiente siguiendo métodos convencionales conocidos por el experto, por ejemplo mediante reacción con ácidos inorgánicos u orgánicos, preferentemente con ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, carbónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico o ácido aspártico. La base libre del compuesto de fórmula general I según la invención puede convertirse en la sal fisiológicamente aceptable correspondiente también con un ácido libre o con una sal de hidrocarburo, como por ejemplo sacarosa, ciclamato o acesulfam. La conversión de la base libre del compuesto de fórmula general I al clorhidrato correspondiente puede llevarse a cabo también mezclando el compuesto de fórmula general I como base libre disuelta en un disolvente orgánico adecuado, como por ejemplo 2-butanona (metiletilcetona), con cloruro de trimetilsililo (TMSCl). Si los compuestos γ-lactona sustituidos de fórmula general I a utilizar según la invención se obtienen según el proceso de preparación descrito anteriormente en forma de mezcla racémica o de otras mezclas de sus diferentes enantiómeros y/o diastereómeros, éstos pueden, si fuese necesario, ser separados y opcionalmente aislados según métodos convencionales conocidos por el experto. Por ejemplo mediante procesos de separación cromatográficos, en particular cromatografía en fase líquida a presión normal o a alta presión, preferentemente procesos MPLC y HPLC, así como mediante cristalización fraccionada. Así, se pueden separar especialmente los enantiómeros individuales, por ejemplo mediante HPLC en fase quiral o por cristalización de sales diastereoméricas formadas con ácidos quirales, como ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico o ácido (+)--canforsulfónico. Los compuestos γ-lactona de fórmula general I a utilizar según la invención son inocuos desde el punto de vista toxicológico y, por tanto, son adecuados como principios activos farmacéuticos en medicamentos. Los medicamentos correspondientes pueden también contener mezclas de diferentes estereoisómeros o uno o más compuestos γ-lactona según la invención. Así por ejemplo pueden estar presentes también diferentes enantiómeros de 7

8 un compuesto γ-lactona de fórmula general I en cantidades no equimolares Los medicamentos correspondientes contienen normalmente, además de al menos un compuesto γ-lactona sustituido, otras sustancias auxiliares aceptables fisiológicamente, seleccionadas preferentemente del grupo formado por materiales de carga, de relleno, disolventes, diluyentes, colorantes y aglutinantes. Los medicamentos correspondientes pueden presentarse en formas líquidas, semisólidas o sólidas, por ejemplo como solución inyectable, gotas, jugos, jarabes, pulverizaciones, suspensiones, comprimidos, parches, cápsulas, parches, supositorios, pomadas, cremas, lociones, geles, emulsiones, aerosoles o en forma multiparticulada, por ejemplo en forma de pellets o granulados, y como tales pueden ser también administrados. La selección de las sustancias auxiliares aceptables fisiológicamente así como de la cantidad a utilizar de las mismas depende de si el medicamento correspondiente se administra por vía oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre infecciones de la piel, mucosas y ojos. Para la administración por vía oral son adecuados, por ejemplo, preparados en forma de comprimidos, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos y jarabes, para la administración parenteral, tópica e inhalatoria son adecuadas las soluciones, suspensiones, preparados secos fácilmente reconstituibles, además de pulverizadores. Compuestos γ-lactona sustituidos de fórmula general I contenidos en un depósito en forma disuelta o en un parche, opcionalmente junto con agentes promotores de penetración a través de la piel, son preparados de administración percutánea adecuados. Los preparados a utilizar por vía oral o percutánea pueden liberar los compuestos γ-lactona sustituidos de forma retardada. La preparación de estos medicamentos se lleva a cabo con ayuda de los medios, dispositivos, métodos y procesos convencionales conocidos por el experto, tales como los descritos, por ejemplo, en Remington s Pharmaceutical Sciences, Hrsg. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (198), en particular en el cuaderno 8, capítulo 76 a 93. La descripción bibliográfica correspondiente se introduce aquí como referencia y se considera como parte de la divulgación. La cantidad de los correspondientes compuestos γ-lactona sustituidos de fórmula general I a administrar al paciente puede variar, por ejemplo dependiendo del peso o la edad del paciente, así como del tipo de administración, de la indicación y del grado de severidad de su enfermedad. Por regla general se administran de 0,02 a 00 mg, preferentemente de 0,2 a mg de al menos un compuesto γ-lactona sustituido de fórmula general I por kg de peso corporal del paciente. Ensayos de farmacología molecular A continuación se describirán los métodos analíticos utilizados para determinar la inhibición de la monóxido de nitrógeno-sintasa por los compuestos de fórmula general I a utilizar según la invención: Método de análisis de la monóxido de nitrógeno-sintasa (NO-S) Este método analítico permite determinar la inhibición en porcentaje de la NO-sintasa debida a un compuesto de fórmula general I a utilizar según la invención mediante medida de la actividad NO-sintasa bajo la influencia del compuesto. Para ello, se mezcla la NO-sintasa junto con arginina marcada radioactivamente y el compuesto correspondiente de fórmula general I en las condiciones adecuadas. Tras detener la reacción de formación de NO en un momento dado, se determina directa o indirectamente la cantidad de arginina que no ha reaccionado. Comparando esta cantidad con la cantidad restante de arginina sin que se haya adicionado un compuesto de fórmula general I y manteniendo las mismas condiciones en la mezcla NO-sintasa y arginina se calcula la inhibición porcentual de la NOsintasa debida al compuesto analizado. Este método de análisis puede realizarse como sigue: (a) Incubación de la NO-sintasa con arginina marcada como sustrato en un recipiente de reacción, (b) Separación de la arginina marcada de la citrulina marcada si es el caso originada como producto de la reacción enzimática en un momento en el que la concentración de citrulina aumenta, (c) Medida de la cantidad de arginina separada en cada caso. La separación se realiza a través de una membrana de placa de filtro. Este método analítico de NO-S es particularmente adecuado para High Throughput Screening (HTS) en placas microtituladas (MTP). Método analítico HTS-NO-S: procedimiento general 6 En este método analítico HTS-NO-S se utiliza arginina radioactiva como sustrato. El volumen a ensayar puede seleccionarse según el tipo de placa microtitulada (MTP) dentro del rango entre 2 µl y 20 µl. Dependiendo de la fuente de la enzima utilizada se añaden cofactores o coenzimas. La incubación de los lotes en esta placa microtitulada (MTP de ensayo) según el paso (a) se realiza a temperatura ambiente y dura entre y minutos, dependiendo de la actividad enzimática (unidades) utilizada. Al final de la incubación (paso (a)) se coloca la placa en un colector celular 8

9 (cell harvester) equipado con una MTP, la cual tiene una membrana de intercambio catiónico como fondo de filtro (filtro de MTP). Todos los lotes de la MTP de ensayo se trasladan a este filtro de MTP y se succionan a través de una placa de filtro intercambiadora de cationes, un filtro de papel cargado con grupos fosfato. El filtro de MTP se lava a continuación con una disolución tampón o agua. Con ayuda de este forma de proceder, el sustrato de arginina restante se une al intercambiador catiónico, mientras que la citrulina radioactiva originada enzimáticamente se purifica cuantitativamente. Tras el secado de la MTP de filtro y la adición de líquido de centelleo se puede contar la arginina unida al contador de centelleo. Una reacción de NO-S no inhibida se refleja en una radioactividad baja. Una reacción enzimática inhibida significa que la arginina radioactiva no ha reaccionado. Es decir, en el filtro se encuentra una radioactividad alta. Materiales utilizados - Arginina, L-[2,3,4-3 H] monoclorhidrato; referencia nº NET-1123, firma NEN - CaCl 2 anhidro; referencia nº ; firma Merk KGaA - 1,4-Ditiotreitol (DTT), referencia nº ; firma ROCHE - Na 2 EDTA-dihidrato; referencia nº 03680; firma FLUKA - HEPES, referencia nº H-337; firma SIGMA - NADPH, sal tetrasódica; referencia nº 8363; firma ROCHE 2 - TRIS; referencia nº 93349; firma FLUKA Tampón de preparación de enzima: 0 mm Tris-HCl con 1 mm EDTA: el ph de la solución tampón se ajustó a 7,4 a 4ºC. Tampón de incubación (medio): 0 mm HEPES con 1 mm EDTA: 1,2 mm CaCl 2 y 1 mm de ditiotreitol. El ph de la solución tampón se ajustó a 7,4 a 2ºC. Medio de lavado H 2 O. 3 Preparación enzimática Como tejidos de partida se utilizaron cerebelos de ratas. Los animales fueron anestesiados y muertos, y el tejido cerebral, el cerebelo, se preparó; por cada cerebelo de rata se añadió 1 ml de una solución tampón de preparación enzimática (4ºC), y se abrió en un homogenizador Polytron durante 1 minuto a 00 U/min. Después se centrifugó a 4ºC durante minutos a.000 g y a continuación se decantó el sobrenadante y se congeló en partes a -80ºC (desechado del precipitado). Lote de incubación 4 Se utilizaron MTP con 96 pocillos con una capacidad 20 µl cada uno. Secuencia de pipeteado: véase Tabla 1. 0 (Tabla pasa a página siguiente) 6 9

10 TABLA La determinación de proteína se realizó según O.H. Lowry y col.; J. Biol. Chem. 193, 26 (191). La descripción bibliográfica correspondiente se introduce aquí como referencia y se considera parte de la divulgación. Después de finalizado el proceso de pipeteo se colocó una tapa sobre esta MTP (MTP de ensayo). Se incubó a 2ºC (Temperatura ambiente (RT)) durante - minutos, según la cantidad y actividad de la enzima utilizada. A continuación, el contenido de la MTP de ensayo se transfirió y se succionó con ayuda de un recolector celular (cell harvester) de 96 pocillos a una MTP de 96 pocillos con intercambiador catiónico (MTP de filtro). A esto siguió un único lavado con 0 ml de H 2 O (de un baño). Entonces se secó la placa durante 1 hora a ºC en una estufa de secado. A continuación se selló la parte baja de la MTP de filtro desde abajo exactamente con un back seal. Después se añadieron con la pipeta 3 µl de sustancia de centelleo por cada pocillo. Además se selló la parte superior de la placa con un top seal. Después de un hora de espera se midió la placa en un contador β. En el sistema HTS se unieron el medio de incubación, la solución de NADPH y la solución de enzima antes de comenzar el paso de pipeteo, para no tener que llevar a cabo tres procesos separados de pipeteo que requieren mucho tiempo. A continuación se ilustra la invención por medio de ejemplos. Estas descripciones son únicamente ejemplos y no limitan la idea general de la invención. 6 Ejemplos Las sustancias químicas y los disolventes utilizados para la preparación de los compuestos γ-lactona de fórmula general I se obtuvieron comercialmente por ejemplo de Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma o TCI o se prepararon siguiendo métodos convencionales conocidos por el experto. Los ensayos de cromatografía de capa fina se llevaron a cabo con placas prefabricadas de HPTLC, gel de sílice F 24, de la firma E. Merck, Darmstadt. Los rendimientos de los compuestos preparados no han sido optimizados. El análisis se realizó mediante espectroscopía de masa ESI o espectroscopía RMN.

11 Instrucciones generales de trabajo 1 2 La síntesis de los compuestos γ-lactona de fórmula general I se llevó a cabo en un dispositivo automático de la firma Zymark según la Figura 1 y la Figura 2. A este respecto, la Figura 1 muestra una estación Capper (nº 1) para cerrar los tubos de ensayo, un robot 1 (nº 2) y un robot 2 (nº 3), de forma que el robot 1 mueve los tubos de ensayo o bien los soportes correspondientes y el robot 2 pipetea los reactivos en los tubos de ensayo, un bloque de reacción con regulador térmico (nº 4), bloques de agitación (nº ) y una estación de filtrado (nº 6), en la cual se filtra la solución de reacción. La Figura 2 muestra también un robot 1 (nº 1) y un robot 2 (nº 2), ambos mueven los tubos de ensayo con los productos de síntesis sobre las diferentes estaciones. En referencia a las estaciones, se trata en concreto de un mezclador de vórtice (nº 3) para el mezclado de las pruebas y para añadir dosis de soluciones y disolventes, un reactor de centrifugado (nº 4) para la mezcla de las pruebas, un estación de detección de fases (nº ) para detección del límite de la fase y la separación de fases, así como una estación (nº 6) para secar los productos de síntesis sobre cartuchos de sal. Para la síntesis, un tubo de cristal de fondo redondo con rosca (diámetro 16 mm, longitud 12 mm) se equipó manualmente con un agitador y se cerró en la estación Capper (nº 1) según la Figura 1 con un tapa de rosca con septa. El tubo fue colocado por el robot 1 (nº 2) en el bloque reactor a una temperatura de ºC (nº 4). El robot 2 (nº 3) añadió por pipeteo y sucesivamente los siguientes reactivos: 1) 1 ml de una solución de ácido trifluoroacético y del componente amino correspondiente, cada uno 0,1 M en acetonitrilo, 2) 1 ml de una solución 0,11 M de monohidrato de ácido glioxálico en acetonitrilo, 3) 1 ml de una solución 0,3 M del componente alqueno correspondiente en acetonitrilo La mezcla de reacción se agitó a continuación durante 0 minutos a ºC en uno de los bloques de mezclado (nº ). Después, la solución de reacción se filtró en la estación de filtrado (nº 6). Para ello, el tubo se lavó dos veces, cada vez con 1, ml de una disolución de bicarbonato de sodio al 7,% en peso. A continuación, el soporte con los tubos se colocó manualmente en un dispositivo automático de acabado según la Figura 2. Allí, sobre un mezclador de vórtice (nº 3), la mezcla de reacción se mezcló con 2 ml de dietil éter y se agitó. En el reactor de centrifugado (nº 4) se mezcló a fondo durante diez minutos y se formó un claro límite de fases por reducción lenta de la velocidad de rotación. Este límite de fases se detectó ópticamente en una estación de detección de fases (nº ) y la fase orgánica se retiró mediante pipeteo. En el paso siguiente, la fase acuosa se mezcló de nuevo con 2 ml de dietil éter, se agitó, se centrifugó y la fase orgánica se retiró mediante pipeteo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre 2,4 g de MgSO 4 (granulado). El disolvente orgánico se retiró en una centrifugadora a vacío. Cada prueba se analizó a continuación mediante espectroscopía de masa con ionización por electronebulización (ESI-MS) y/o espectroscopía RMN. Mediante la síntesis automática se garantiza un tratamiento igualitario para todas las pruebas, así como un seguimiento constante de la reacción. Los compuestos γ-lactona según los ejemplos y producidos según las instrucciones generales de trabajo anteriores, se indican en la Tabla 2 siguiente. TABLA

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14 Ensayos de farmacología molecular Los compuestos γ-lactona preparados según los Ejemplos 1 a 7 se analizaron, como se ha indicado anteriormente, mediante un ensayo HTS-NO-S. La inhibición de monóxido de nitrógeno-sintasa por los compuestos según los Ejemplos ( µm), determinada con una medida, se reproduce en la siguiente tabla. 6 14

15 TABLA

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17 Todos los compuestos γ-lactona según los ejemplos investigados muestran una buena inhibición de la monóxido de nitrógeno-sintasa

18 REIVINDICACIONES 1. Utilización de al menos un compuesto γ-lactona sustituido de fórmula general I, 2 3 en la cual R 1 representa un grupo 2-piridilo, 2-pirimidilo, 2-pirazolilo, 2-quinolinilo o 2-pirazinilo opcionalmente al menos monosustituido y que puede también estar condensado con un anillo de hidrocarburo saturado o parcialmente insaturado, R 2 representa un grupo alifático de 1 a carbonos, ramificado o lineal, saturado, opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo alifático de 2 a carbonos, ramificado o lineal, al menos parcialmente insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, R 3 representa un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido, R 4 representa H, o 4 0 R 3 y R 4 juntos representan un grupo alifático de 3 a 7 carbonos, saturado o al menos monoinsaturado, opcionalmente al menos monosustituido, con la condición de que el grupo R 2 sea en este caso un arilo opcionalmente al menos monosustituido, un grupo alifático de 1 a carbonos, ramificado o lineal, saturado, opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alifático de 2 a carbonos, ramificado o lineal, al menos parcialmente insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, en forma de mezcla racémica, diastereómeros o enatiómeros, como bases libres o en forma de una sal correspondiente aceptable fisiológicamente, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de migrañas. 2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque R 1 representa un grupo 2-piridilo opcionalmente al menos monosustituido, y que también puede estar condensado con un anillo de hidrocarburo saturado o al menos parcialmente insaturado, preferentemente representa un grupo 2-piridilo sustituido al menos en posición Utilización según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R 2 representa un grupo de 1 a 6 carbonos ramificado o lineal, opcionalmente al menos monosustituido. 4. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R 3 representa un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido y R 4 representa H.. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque como compuesto de fórmula general I según la reivindicación 1 se utiliza al menos un compuesto escogido del grupo consistente en: - -(2,4-dimetilfenil)-3-(8-hidroxiquinolin-2-ilamino)--metildihidrofuran-2-ona, 6 - -(3,4-dimetilfenil)-3-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)--metildihidrofuran-2-ona, - -(2,4-dimetilfenil)-3-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)--metildihidrofuran-2-ona, 18

19 - -(4-ciclohexilfenil)-3-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)--metildihidrofuran-2-ona, - -(3,-dimetilfenil)-3-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)--metildihidrofuran-2-ona, - -(3,4-dimetilfenil)--metil-3-(4-metilpiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - -(2,4-dimetilfenil)--metil-3-(4-metilpiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - -(4-ciclohexilfenil)--metil-3-(4-metilpiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - -metil-3-(quinolin-2-ilamino)--m-tolildihidrofuran-2-ona, - 3-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)--metil--p-tolildihidrofuran-2-ona, - 3-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)--metil--m-tolildihidrofuran-2-ona, - 3-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)--(4-etoxifenil)--metildihidrofuran-2-ona, - 4-[4-(3-bromo--metilpiridin-2-ilamino)-2-metil--oxotetrahidrofuran-2-il]benzonitrilo, - 3-(3-bromo--metilpiridin-2-ilamino)--(4-tert-butilfenil)--metildihidrofuran-2-ona, - -(4-tert-butilfenil)--metil-3-(6-propilpiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, 2 - -(4-tert-butil-fenil)--metil-3-(4-metil-3-nitropiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - 3-(-bromo-6-metilpiridin-2-ilamino)--metil--(4-fenoxifenil)dihidrofuran-2-ona, - -(4-tert-butilfenil)--metil-3-(3-nitropiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - 3-(3-benziloxipiridin-2-ilamino)--metil--(4-fenoxifenil)dihidrofuran-2-ona, - 3-(3-benziloxipiridin-2-ilamino)--(4-tert-butilfenil)--metildihidrofuran-2-ona, 3-3-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)--metil--(4-fenoxifenil)dihidrofuran-2-ona, - -(4-tert-butilfenil)-3-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)--metildihidrofuran-2-ona, - -metil-3-(4-metilpiridin-2-ilamino)--(4-fenoxifenil)dihidrofuran-2-ona, - -(4-tert-butilfenil)--metil-3-(4-metilpiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - 4-[4-(-bromo-3-nitropiridin-2-ilamino)-2-metil--oxotetrahidrofuran-2-il]benzonitrilo, 4-4-[4-(-bromopirimidin-2-ilamino)-2-metil--oxotetrahidrofuran-2-il]benzonitrilo, - -benzo[b]tiofen-2-il--metil-3-(6-propilpiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, 0-3-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)--(4-isopropilfenil)--metildihidrofuran-2-ona, - -benzofuran-2-il-3-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)--metildihidrofuran-2-ona, - -benzo[b]tiofen-2-il--metil-3-(4-metilpiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - -benzofuran-2-il--metil-3-(4-metilpiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - 3-(-benzo[1,3]dioxol--il--metil-2-oxotetrahidrofuran-3-ilamino)-1H-pirazol-4-carbonitrilo, - 3-(-benzo[1,3]dioxol--il--metil-2-oxotetrahidrofuran-3-ilamino)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, - -benzo[1,3]dioxol--il--metil-3-(3-nitropiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - 3-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)--metil--(,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)dihidrofuran-2-ona, 6-3-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)--metil--naftalen-2-ildihidrofuran-2-ona, - -benzo[1,3]dioxol--il--metil-3-(4-metilpiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, 19

20 - -metil-3-(4-metilpiridin-2-ilamino)--(,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)dihidrofuran-2-ona, - -benzo[1,3]dioxol--il--metil-3-(-metilpiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - -benzo[1,3]dioxol--il--metil-3-(6-metilpiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - 3-(-bromo-3-nitropiridin-2-ilamino)--metil--(,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)dihidrofuran-2-ona, - 3-(-bromo-3-nitropiridin-2-ilamino)--isopropil--fenildihidrofuran-2-ona, - -isopropil-3-(-nitropiridin-2-ilamino)--fenildihidrofuran-2-ona, - -metil--naftalen-2-il-3-(-nitropiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - -isopropil--fenil-3-(pirimidin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - 3-[-(4-iodofenil)--metil-2-oxotetrahidrofuran-3-ilamino]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo, - -(4-bromofenil)-3-(-bromopiridin-2-ilamino)--metildihidrofuran-2-ona, - 3-(3-bromo--metilpiridin-2-ilamino)--metil--naftalen-1-ildihidrofuran-2-ona, - -metil--naftalen-1-il-3-(6-propilpiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, 2 - -(3-clorofenil)--metil-3-(6-propilpiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - -(3-clorofenil)--metil-3-(4-metil-3-nitropiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - -(4-bromofenil)--metil-3-(4-metil-3-nitropiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - 3-(-bromo-6-metilpiridin-2-ilamino)--metil--naftalen-1-ildihidrofuran-2-ona, - 3-(6-bromo-6-metilpiridin-2-ilamino)--(4-iodofenil)--metildihidrofuran-2-ona, 3-3-(3-benziloxipiridin-2-ilamino)--(4-iodofenil)--metildihidrofuran-2-ona, - 3-(3-benziloxipiridin-2-ilamino)--(4-bromofenil)--metildihidrofuran-2-ona, - 3-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)--(4-iodofenil)--metildihidrofuran-2-ona, - -(3-clorofenil)-3-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)--metildihidrofuran-2-ona, - -(4-bromofenil)--metil-3-(3-metilpiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, 4 - -(4-bromofenil)--metil-3-(4-metilpiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - 2-[-(3,-dimetoxifenil)--metil-2-oxotetrahidrofuran-3-ilamino]-4-propilpirimidin--carboxilato de etilo, 0-3-(4-bromo-1H-pirazol-3-ilamino)--(3,-dimetoxifenil)--metildihidrofuran-2-ona, - 3-(4-bromo-1H-pirazol-3-ilamino)--(2-metoxifenil)--metildihidrofuran-2-ona, - 3-[-(2,-dimetoxifenil)--metil-2-oxotetrahidrofuran-3-ilamino]-1H-pirazol-4-carbonitrilo, - 3-[-(2,-dimetoxifenil)--metil-2-oxotetrahidrofuran-3-ilamino]--metilsulfanil-1H-pirazol-4-carbonitrilo, - -(2,-dimetoxifenil)--metil-3-(piridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - -(2-metoxifenil)--metil-3-(piridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - 3-(3-cloro--trifluorometilpiridin-2-ilamino)--(3,-dimetoxifenil)--metildihidrofuran-2-ona, - 3-(3-cloro--trifluorometilpiridin-2-ilamino)--(2,-dimetoxifenil)--metildihidrofuran-2-ona, 6-3-(3,-dicloropiridin-2-ilamino)--(2-metoxifenil)--metildihidrofuran-2-ona, - 3-(3-cloro--trifluorometilpiridin-2-ilamino)--(2,4-dimetoxifenil)--metildihidrofuran-2-ona,

21 - 3-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)--(3-metoxifenil)--metildihidrofuran-2-ona, - 3-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)--(4-metoxifenil)--metildihidrofuran-2-ona, - -(3,4-dimetoxifenil)-3-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)--metildihidrofuran-2-ona, - -(4-metoxifenil)--metil-3-(4-metilpiridin-2-ilamino)dihidrofuran-2-ona, - -(2,-dimetoxifenil)--metil-3-(pirazin-2-ilamino)dihidro-furan-2-ona y - -metilsulfanil-3-(2-oxo--fenil--propiltetrahidrofuran-3-ilamino)-1h-pirazol-4-carbonitrilo, así como de sus sales correspondientes aceptables fisiológicamente, preferentemente sus clorhidratos Utilización de al menos un compuesto γ-lactona sustituido de fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 a para la preparación de un medicamento para el tratamiento del shock séptico. 7. Utilización de al menos un compuesto γ-lactona sustituido de fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 a para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. 8. Utilización según la reivindicación 7 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la esclerosis múltiple. 9. Utilización según la reivindicación 7 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.. Utilización según la reivindicación 7 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer Utilización según la reivindicación 7 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Huntington. 12. Utilización de al menos un compuesto γ-lactona sustituido de fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 a para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la inflamación. 13. Utilización de al menos un compuesto γ-lactona sustituido de fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 a para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor inflamatorio. 14. Utilización de al menos un compuesto γ-lactona sustituido de fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 a para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la isquemia cerebral.. Utilización de al menos un compuesto γ-lactona sustituido de fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 a para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes Utilización de al menos un compuesto γ-lactona sustituido de fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 a para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la meningitis. 17. Utilización de al menos un compuesto γ-lactona sustituido de fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 a para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la arterioesclerosis. 18. Utilización de al menos un compuesto γ-lactona sustituido de fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 a para la preparación de un medicamento para la curación de heridas. 19. Utilización de al menos un compuesto γ-lactona sustituido de fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 a para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neoplásticas.. Utilización de al menos un compuesto γ-lactona sustituido de fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 a para la preparación de un medicamento para el tratamiento de micosis. 6 21

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