Métodos estadísticos. Sen = Spe D. Meta-DiSc ver Principios generales

Transcripción

1 Métoos estaístcos Meta-Sc ver.. Prncpos generales El Meta-análss es un proceso en os etapas. En un prmer paso se calcula un estaístco que resume los atos e caa estuo. En los estuos e evaluacón e pruebas agnóstcas caa estuo es resumo, no por un ínce como en los e evaluacón e tratamentos, sno por os ínces que escrben la valez e la prueba. Habtualmente, estos os ínces son sensbla y especfca, o ben los cocentes e probabla postvo y negatvo. En un seguno paso se calculan los ínces globales como promeos poneraos e los ínces nvuales. El Meta-análss ebería realzarse sólo s los estuos se han realzao con pacentes clíncamente smlares, han evaluao pruebas comparables y han usao pruebas e referenca ( gol stanar tambén comparables. Aemás s exstera heterogenea entre los resultaos e los estuos en lugar e calcular los ínces comunes, se ebería nvestgar las causas e las ferencas. En este ocumento se escrben las stntas herramentas que el MetaSc mplementa para: resumr los atos e caa estuo nvual, estuar, gráfca y estaístcamente, la homogenea e los estuos, calcular los ínces agrupaos y v explorar la heterogenea. Ínces e los estuos nvuales Los resultaos e caa estuo nvual eben presentarse en una tabla x (abla one aparezca el número e personas clasfcaas por la prueba en evaluacón como postvas y negatvas en los grupos e enfermos y no enfermos según la prueba e referenca. abla : Resultaos en un estuo nvual Prueba Referenca Prueba en evaluacón Enfermo No enfermo otal Postvo a b P Negatvo c N otal a: número e personas enfermas y con resultao postvo: Veraeros postvos (VP. b: número e personas no enfermas y con resultao postvo: Falsos postvos (FP. c: número e personas enfermas y con resultao negatvo: Falsos negatvos (FN. : número e personas no enfermas y con resultao negatvo: Veraeros negatvos (VN. P: número total e personas con resultao postvo en la prueba. N: número total e personas con resultao negatvo en la prueba. : número total e personas enfermas. : número total e personas no enfermas. : número total e personas en el estuo. La valez puee expresarse por la Sensbla [Sen] (proporcón e postvos entre los enfermos y la Especfca [] (proporcón e negatvos entre los no enfermos. o por los cocentes e probabla [CP] a Sen N Métoos Estaístcos Zamora J, Murel A, Abrara V. Una e Boestaístca Clínca Hosptal Ramón y Cajal

2 a Sen Sen CP+ CP b c Meta-Sc ver.. Los cocentes e probabla expresan cuanto más frecuentes son los respectvos resultaos entre los enfermos que entre los no enfermos. Otra mea e la valez e una prueba, útl en los meta-análss, es el os rato agnóstco (OR CP + a OR CP b c El OR expresa cuánto mayor es el os e estar enfermo entre las personas con resultao postvo que entre las que tenen resultao negatvo. Es una mea smple el renmento agnóstco e la prueba que combna los os cocentes e probabla. Errores estánar e ntervalos e confanza Los ntervalos e confanza e la sensbla y especfca, se calculan meante el métoo exacto para las proporcones bnomales (x/n basao en la strbucón F. n x+ n x LI LS + + xf ( x + F x,( n x+, α/ ( x+,( n x, α/ Los logartmos e los cocentes e probabla se strbuyen aproxmaamente como una normal y sus errores estánar son: a b ( lncp + + ( lncp por lo tanto, los ntervalos e confanza e los CPs son CP e ± zα / (ln CP + c La strbucón el logartmo el os rato agnóstco tambén es aproxmaamente normal con error estánar ao por ( lnor por lo tanto, el ntervalo e confanza el OR es OR e a b c ± z α / (ln OR Métoos Estaístcos Zamora J, Murel A, Abrara V. Una e Boestaístca Clínca Hosptal Ramón y Cajal

3 Evaluano la homogenea Meta-Sc ver.. El grao e varabla entre los resultaos e los estuos puee evaluarse gráfcamente presentano la sensbla y especfca e caa estuo en un forest plot. Alguna spersón ebería aparecer por el azar en la seleccón e las muestras en los estuos, pero otros factores la pueen aumentar. Con respecto a los meta-análss sobre tratamento, en los e valez e las pruebas agnóstcas aparece una fuente extra e varabla entre estuos: los estuos ncluos pueen haber usao, explíctamente o no, ferentes umbrales para efnr los resultaos postvo y negatvo e la prueba. Para explorar esta fuente e varacón es útl una gráfca e las sensblaes y especfcaes en el plano ROC. S exstera efecto umbral los puntos mostrarían un patrón curvlíneo. Este efecto umbral tambén puee evaluarse meante el coefcente e correlacón e arman: ya que s el efecto exste aparece una correlacón nversa entre sensbla y especfca 3. En este caso, combnar lo resultaos e los estuos exge, en lugar e promear las sensblaes y especfcaes o los cocentes e probabla, ajustar los puntos a una curva ROC. Aemás e gráfcamente, la homogenea e las sensblaes y especfcaes puee contrastarse usano la prueba el lkelhoo rato 4 : (a partr e aquí, se usará la notacón e la tabla, con los subínces para ncar estuo nvual y para global. a c G a ln + c ln a a c c Sen a c b G ln + b ln b b b En la hpótess e homogenea ambos se strbuyen asntótcamente como una j-cuarao con k- graos e lberta (seno k el número e estuos. La homogenea e los cocentes e probabla y e los os rato agnóstcos se contrasta con la prueba Q e Cochran usano como pesos los nversos e las varanzas. El estaístco Q tambén tene una strbucón j-cuarao con k- graos e lberta. ( lnθ lnθ Q w w ( lnθ seno θ el cocente e probabla postvo o negatvo o el os rato agnóstco. Ínces agrupaos Se nsste en que las sensblaes, especfcaes y cocentes e probabla solo eberían ser agrupaos en un ínce global en ausenca e efecto umbral. La sensbla y especfca globales son Métoos Estaístcos Zamora J, Murel A, Abrara V. Una e Boestaístca Clínca Hosptal Ramón y Cajal 3

4 Sen a Meta-Sc ver.. Estas fórmulas son las e promeos poneraos, en los que el peso e caa estuo es su tamaño muestral. Los cocentes e probabla y el os rato agnóstco pueen ser agrupaos por el métoo e Mantel-Haenszel (moelo e efectos fjos o, para ncorporar la varacón entre estuos, por al métoo e ersmonan Lar (moelo e efectos aleatoros. Ambos métoos calculan promeos poneraos, y la ferenca está justamente en los pesos usaos y en qué se promea. Con el métoo e Mantel-Haenszel se promea rectamente el OR o los CPs, mentras que en el e ersmonan Lar se promea el logartmo el OR o e los CPs. θ MH Los pesos e Mantel-Haenszel son MH w θ L lnθ MH w lnθ L L w w MH bc MH b MH OR : w CP : w CP : w + Los e ersmonan Lar son, para toos los ínces: w L ES θ τ ( ln + seno θ el cocente e probabla corresponente o el os rato agnóstco y τ Q ( k f Q> k w w w 0 f Q< k one Q es el estaístco e homogenea e Cochran para el estmaor global e Mantel- Haenszel y w los pesos el nverso e la varanza. Errores estánar e ntervalos e confanza e los ínces globales Los ntervalos e confanza e la sensbla y la especfca global tambén se calculan usano el métoo exacto para las proporcones bnomales basao en la strbucón F. Aunque Meta-Sc, opconalmente calcula estos ntervalos corregos por sobrespersón, en este caso usa la aproxmacón normal a la bnomal, es ecr Métoos Estaístcos Zamora J, Murel A, Abrara V. Una e Boestaístca Clínca Hosptal Ramón y Cajal 4

5 ( Sen Sen ( Sen ( ( Meta-Sc ver.. y los ntervalos corregos por sobrespersón 5 Sen ± z Sen α / ϕsen ( seno los factores e correccón ± z ϕ / ( α ϕ Sen χsen k con χ Sen a c a c + a c ϕ χ k con χ b b + b La strbucón e los logartmos e los cocentes e probabla y os rato agnóstca globales estmaos por el métoo e Mantel-Haenszel es aproxmaamente normal con errores estánar aos por : ( lncp + P U V ( lncp P U' V ' E F+ G H + + R R S S ( lnor one P ( ( a + b ab a U b U ' V ' V c R a S ( + bc E a a Métoos Estaístcos Zamora J, Murel A, Abrara V. Una e Boestaístca Clínca Hosptal Ramón y Cajal 5

6 F ( + a bc ( b + G c a ( b + H Meta-Sc ver.. c bc por lo tanto, los ntervalos e confanza son: CP e OR e ± zα / (ln CP ± z α / (ln OR La strbucón e los logartmos e los cocentes e probabla y os rato agnóstca globales estmaos por el métoo e ersmonan-lar es tambén aproxmaamente normal con errores estánar aos por: θ w ( ln L por lo tanto, los ntervalos e confanza son: L / (ln e z α θ θ ± Curvas ROC S el umbral agnóstco varara entre los estuos, el mejor resumen e los resultaos e los estuos es una curva ROC, en lugar e solo un ínce global. La forma e la curva epene e las strbucones e probabla subyacentes e los resultaos e la prueba agnóstca en las personas con y sn la enfermea 6. Hay os maneras e ajustar la curva ROC. Las pruebas agnóstcas en las que el OR es constante, nepenente el umbral, tenen curvas ROC smétrcas alreeor e la línea SenEsp. En este caso es posble combnar los ORs por los métoos e Mantel-Haenszel o ersmonan Lar, y a partr el OR global calcular la mejor curva ROC: la ecuacón e la curva está aa 7 por Sen + OR Pero cuano los OR camban con el umbral, la curva ROC es asmétrca. Para estuar la varacón el OR con el umbral y ajustar, en funcón e ello, una curva smétrca o asmétrca se usa el métoo e Moses- Shapro-Lttenberg 7. El métoo consste en estuar esta relacón ajustano los atos e los estuos a la recta a+ bs one es el logartmo el OR y S una mea el umbral aa por Sen S ln Sen Métoos Estaístcos Zamora J, Murel A, Abrara V. Una e Boestaístca Clínca Hosptal Ramón y Cajal 6

7 Meta-Sc ver.. La estmacón e los parámetros a y b y sus errores estánar y covaranza se realza por el métoo e los mínmos cuaraos, ornaro o ponerao, usano la lbrería NAG C 8. Los pesos pueen ser la nversa e la varanza el logartmo el OR, o smplemente el tamaño muestral. El contraste sobre s hay varacón el renmento agnóstco (meo por el OR con el umbral es equvalente al realzao sobre el parámetro b. S b0 no hay varacón y el métoo a lugar a una curva ROC smétrca y e a es la estmacón el OR global, sn embargo s b 0 exste varacón y la curva ROC es asmétrca, aa por la ecuacón Sen + e a b + b b Un estaístco útl cuano se agrupan estuos meante la curva ROC es el área bajo la curva (ABC que resume el renmento agnóstco en un solo número 9 : las pruebas perfectas tene un ABC cercano a y las nútles cercano a 0,5. El ABC se calcula ntegrano la ecuacón e la curva numércamente por el métoo trapezoal. Otro estaístco útl es el ínce Q*, efno por el punto en el que la sensbla y la especfca son guales, que es el punto e la curva más cercano al eal extremo superor el plano ROC. Se calcula como 0 : * OR Q + OR Errores estánar e ABC y Q* e ntervalos e confanza e la curva ROC El error estánar el área bajo la curva, s la curva es smétrca, está ao por 0 OR ( ABC OR + lnor OR lnor sm ( ( ( ( 3 OR pero s la curva es asmétrca, el error estánar es ( ( ( ABC A a B b AB a b ( as var + var + cov, one A y B son respectvamente: x a x A exp b b 0 p x a exp + x b p x Métoos Estaístcos Zamora J, Murel A, Abrara V. Una e Boestaístca Clínca Hosptal Ramón y Cajal 7

8 p x x a + ln a x x B exp x b b 0 p x a exp + x b Meta-Sc ver.. seno + b p. b Cuano se restrnge el rango e la curva ROC (al cuarante superor zquero o a límtes efnos por el usuaro, el error estánar el área bajo la curva se calcula con la fórmula e la curva asmétrca substtuyeno aecuaamente los límtes e ntegracón. Por lo tanto, s se actvan las restrccones, el error estánar el área bajo la curva solo se presenta s el OR se calcula a partr el moelo e Moses. El error estánar e Q* es * OR ( Q lnor ( + OR ( Introuceno en la ecuacón e la curva ROC smétrca, en lugar el OR global, los límtes superor e nferor e su ntervalo e confanza, se obtenen un ntervalo e confanza para la curva. En el caso e la curva asmétrca obtena a partr el moelo e Moses Shapro- Lttenberg, Mtchell sugere construr un ntervalo e confanza para la curva aplcano la transformacón nversa a la bana e confanza el moelo lneal. La transformacón nversa está aa por Sen Esp + S S + e + e Metaregreson Para explorar fuentes e heterogenea en los estuos, se puee extener el métoo e Moses-Shapro-Lttenberg añaeno covarbles al moelo. La transformacón exponencal e los coefcentes estmaos e caa covarable se puee nterpretar como el OR relatvo (ORR e esa covarable, e nca el cambo en el renmento agnóstco e la prueba en estuo por aumento e una una en la covarable corresponente. Nota sobre la correccón e las celas con valor cero Algunos e los estaístcos mplementaos por Metasc no puee calcularse s, en algún estuo, alguna e las celas e la tabla toma el valor 0. Una solucón para este problema, sugera por Cox 3, consste en sumar 0.5 a toas las celas e la tabla mplcaa. MetaSc permte al usuaro elegr entre: elmnar el meta-análss toos los estuos en los que alguna cela sea 0, sumar 0,5 a toas las celas e los estuos en que alguna cela sea 0, sumar 0,5 a toas las celas e toos los estuos. En toos los casos, esta correccón no se aplca al cálculo e la sensbla y la especfca, salvo en las gráfcas one se presenta la curva SROC, en las que los puntos corresponen a sensblaes y especfcaes calculaas con la correccón. Métoos Estaístcos Zamora J, Murel A, Abrara V. Una e Boestaístca Clínca Hosptal Ramón y Cajal 8

9 Meta-Sc ver.. References. eeks JJ. Systematc revews of evaluatons of agnostc an screenng tests. In Egger M, Smth G, Altman G (es. Systematc Revews n Health Care. Meta-analyss n context. Lonon: BMJ Books; 00: Leems LM, rve KS. A Comparson of Approxmate Interval Estmators for the Bernoull Parameter. Am Stat 996; 50: evllé WL, Buntnx F, Bouter LM, Montor VM, e Vet HC, van er Wnt A, Bezemer P. Conuctng systematc revews of agnostc stues: actc guelnes. BMC Me Res Methool 00; :9. 4. Agrest A. Analyss of ornal categorcal ata. New York: John Wleys & Sons; McCullagh P, Neler JA. Generalze Lnear Moels. Boca Raton: Chapman & Hall; Glas AS, Ljmer JG, Prns MH, Bonsel GJ, Bossuyt PM. he agnostc os rato: a sngle ncator of test performance. J Cln Epemol 003; 56: Moses LE, Shapro, Lttenberg B. Combnng nepenent stues of a agnostc test nto a summary ROC curve: ata-analytc approaches an some atonal conseratons. Stat Me 993; : he Numercal Algorthms Group. NAG C Lbrary. Oxfor: Hanley JA, McNel BJ. he meanng an use of the area uner a recever operatng characterstc (ROC curve. Raology 98; 43: Walter S. Propertes of the summary recever operatng characterstc (SROC curve for agnostc test ata. Stat Me 00; : Mtchell M. Valaton of the summary ROC for agnostc test meta-analyss: A Monte Carlo smulaton. Aca Raol 003; 0:5-3.. Ljmer JG, Bossuyt PM, Hesterkamp SH. Explorng sources of heterogenety n systematc revews of agnostc tests. Stat Me 00; : Cox R. he analyss of bnary ata. Lonon: Methuen; 970. Métoos Estaístcos Zamora J, Murel A, Abrara V. Una e Boestaístca Clínca Hosptal Ramón y Cajal 9