ASMA BRONQUIAL. ETAPA I- Preparación del FORMULARIO-P para resolver los problemas de salud prevalentes

Transcripción

1 Introducción: Las evaluaciones internacionales recientes sobre asma y alergias, inclusive el Estudio Internacional en el Asma y Alergia en la Niñez (ISAAC), han confirmado que el asma es una enfermedad frecuente en la mayoría de los países del mundo. La frecuencia declarada de síntomas de asma en niños de 13 a 14 años varía de un país a otro: es más alta en Nueva Zelanda (25%) y en la mayoría de los países industrializados, pero es también elevada en ciertas ciudades latinoamericanas (13%) y africanas (10%). El asma ocurre normalmente en niños y jóvenes adultos antes de los 45 años, pero puede ocurrir en cualquier edad. En niños, la distribución del sexo es en promedio dos varones para cada niña, mientras que en los adultos la frecuencia es más alta en mujeres que en hombres. En países subdesarrollados o en vías de desarrollo se observa (y espera) un aumento en la morbilidad del asma debido a la joven edad de la población, el crecimiento demográfico, la reducida prevalencia de las enfermedades transmisibles, el aumento en la urbanización y la industrialización y en los cambios progresivos en el estilo de vida, todo lo cual constituye la denominada transición epidemiológica. El asma es un problema de salud serio y global. La gente de todas las edades en países de todo el mundo es afectada por este desorden crónico de la vía aérea, que puede ser severo y a veces fatal. El asma es una carga significativa, no sólo en términos de gastos de asistencia médica, también de productividad y participación reducida en la vida de familia 2. Este modelo de trabajo fue adaptado del Curso para el Uso Racional de Medicamentos para Médicos de Atención primaria del Programa REMEDIAR-PROAPS realizado por el Ministerio de Salud de la Nación. ETAPA I- Preparación del FORMULARIO-P para resolver los problemas de salud prevalentes Primera etapa Sistemática para la resolución de problemas de salud Primera En esta etapa:asma primera etapa Bronquial definir el problema de salud Definir el problema de salud Establecer Cuál es objetivos su epidemiología? terapéuticos Seleccionar Cuál es estrategias su clasificación terapéuticas y estratificación? Seleccionar Cuál es el/los su fisiopatología? grupos de medicamentos: Grupos P Seleccionar Revísela el/los en forma medicamentos: esquemática Medicamentos-P para identificar Elaborar un Listado y Formulario de medicamentos-p Posibles sitios de intervención terapéutica ❶ Definir el problema de salud. Trate de completar estos pasos con sus conocimientos. Definición de Asma bronquial Prevalencia Historia natural de la enfermedad:

2 Fisiopatología: Breve esquema Sistemática para la resolución de problemas de salud Primera etapa:asma Bronquial Definir el problema de salud Establecer objetivos terapéuticos Seleccionar estrategias terapéuticas Seleccionar el/los grupos de medicamentos: Grupos P Seleccionar el/los medicamentos: Medicamentos-P Elaborar un Listado y Formulario de medicamentos-p ❷ Establecer objetivos terapéuticos Es importante especificar en cada problema de salud Cuáles son las metas que se quieren alcanzar con el tratamiento, orientadas a revertir la fisiopatología subyacente, la sintomatología y a modificar en forma positiva la evolución natural de la enfermedad? Recuerda que lo que esperas lograr con el tratamiento Es aliviar o suprimir síntomas, mejorar variables clínicas, mejorar la calidad de vida, etc. Objetivos Terapéuticos para Asma Bronquial: Realiza un listado de las probables estrategias terapéuticas Sistemática para la resolución de problemas de salud ❸ Seleccionar estrategias terapéuticas: Primera etapa: Asma bronquial Definir el problema de salud Recuerde Establecer objetivos que las terapéuticos estrategias terapéuticas Pueden Seleccionar ser estrategias farmacológicas terapéuticas o no farmacológicas. A Seleccionar continuación el/los grupos trabajará de medicamentos: en estos Grupos puntos. P Seleccionar el/los medicamentos: Medicamentos-P Elaborar un Listado y Formulario de medicamentos-p 3.1-No farmacológicas: No siempre el paciente debe salir del consultorio del médico con una prescripción. Muy frecuentemente, los problemas de salud se pueden resolver con cambios en el estilo de vida, planes alimentarios y actividad física adecuados, fisioterapia, apoyo psicológico apropiado y otros tratamientos no farmacológicos. En esta etapa es necesario elaborar una lista de los tratamientos no farmacológicos, realizando la búsqueda necesaria de evidencias científicas. Estos tratamientos tienen igual importancia que una prescripción, por lo que deben ser escritos y explicados al paciente y se debe monitorear su cumplimiento. Estrategias no farmacológicas. Detalla cada una de las que aparecen en la figura anterior. Este material lo utilizará para dar instrucciones al paciente

3 3.2 Farmacológicas: Para las situaciones en que necesitamos utilizar fármacos, tenemos que utilizar criterios y metodología para elegir los grupos y medicamentos que tengan la mejor relación beneficio / riesgo / costo, grupos personales y medicamentos personales (grupos-p y medicamentos P) e iniciar la elaboración de nuestro Formulario Personal (Formulario-P), es decir, información sobre los medicamentos seleccionados, necesaria para su uso racional. Sistemática para la resolución de problemas de salud Primera etapa: Asma bronquial Definir el problema de salud Establecer objetivos terapéuticos Seleccionar estrategias terapéuticas Seleccionar el/los grupos de medicamentos: Grupos P Seleccionar el/los medicamentos: Medicamentos-P Elaborar un Listado y Formulario de medicamentos-p ❹ Seleccionar el/los grupo/s-p Como es bien conocido, la mayoría de los fármacos No crean nuevas funciones. El conocimiento acerca de los cambios producidos por una enfermedad determinada sobre las Funciones fisiológicas (fisiopatología) y la farmacodinamia de los distintos grupos de fármacos, Nos permite seleccionar racionalmente el grupo farmacológico que puede ser potencialmente útil. UD analizará la información proveniente de ensayos clínicos convenientemente diseñados, en los que se haya documentado eficacia para los objetivos terapéuticos que ya seleccionó previamente. En el caso en que no exista documentación de eficacia para los objetivos terapéuticos buscados, el medicamento debe ser descartado, con lo que finaliza el análisis del mismo En las situaciones clínicas en las que la fisiopatología no está todavía definida, se toman decisiones en la incertidumbre, utilizando sólo estudios clínicos que documenten su eficacia. Será importante que repase los niveles de evidencia que aprendió en las actividades prácticas anteriores, recuerde que reforzar estos conceptos hará que trabaje con mayor seguridad. TABLA DE GRUPOS Grupos farmacológicos Perfil Fármacológico (Mecanismo Acción) Eficacia * (en cumplir los objetivos) Seguridad ** (Reacciones adversas) Conveniencia Costo B miméticos Leves Graves Contra indicaciones Interacciones Pautas de dosificación Ud deberá evaluar los grupos farmacológicos comparativamente entre sí y luego los clasificará con un sistema de cruces de 1 a 3 (a mayor cantidad de cruces mayor beneficio) Recomendamos usar las planillas multitributo solo para colocar su evaluación de cruces, en hojas adjuntas puede detallar los datos que considere relevantes, respecto a la información de eficacia, seguridad, conveniencia y costo

4 Sistemática para la resolución de problemas de salud Primera etapa: Asma Bronquial Definir el problema de salud Establecer objetivos terapéuticos Seleccionar estrategias terapéuticas Seleccionar el/los grupos de medicamentos: Grupos P Seleccionar el/los medicamentos: Medicamentos-P Elaborar un Listado y Formulario de medicamentos-p ❺ Selección de/los medicamento/s-p Teniendo en cuenta el número y el costo crecientes de los medicamentos disponibles en el mercado farmacéutico, la capacidad del médico para seleccionar un fármaco del grupo elegido es otro paso importante para un uso racional. El proceso de selección debe considerar los siguientes aspectos: Para cada uno de los grupos-p ya seleccionados, identifica los medicamentos disponibles y luego de su comparación elige el que tenga la mejor relación beneficio/riesgo/costo. Podrás identificar que la diferencia entre esta tabla y la que utilizaste para elegir Grupos-P es que en la tabla de medicamento-p se suprime el análisis del perfil farmacológico (ya se analizó en la etapa anterior). TABLAS Medicamentos Salbutamol Eficacia * (en cumplir los objetivos) Seguridad ** (Reacciones adversas) Leves Graves Conveniencia Costo $ (min-máx) Contra indicaciones Interacciones Pautas de dosificación Recomendamos usar las planillas multitributo solo para colocar su evaluación de cruces, en hojas adjuntas puede detallar los datos que considere relevantes, respecto a la información de eficacia, seguridad, conveniencia y costo. Sistemática para la resolución de problemas de salud Primera etapa::asma Bronquial Definir el problema de salud Establecer objetivos terapéuticos Seleccionar estrategias terapéuticas Seleccionar el/los grupos de medicamentos: Grupos P Seleccionar el/los medicamentos: Medicamentos-P Elaborar un Listado y Formulario de medicamentos-p ❻ Elaborar un Listado y Formulario-P En forma simultánea, irá elaborando su formulario personal, es decir, registre la información relevante para el uso de los medicamentos-p ya elegidos: indicaciones, efectos adversos más frecuentes, contraindicaciones, algunos parámetros farmacocinéticos relevantes, dosificación y monitoreo. Complete la Lista de los medicamentos que seleccionaste para Asma bronquial Lista de medicamentos-p para asma bronquial Consigne la información sobre los medicamentos P que ha elegido en su Formulario P Nombre del medicamento. Indicaciones: Contraindicaciones: Interacciones:.. Información para el paciente:

5 RECURSOS EDUCACIONALES: En esta sección Ud encontrará bibliografía que serán de utilidad para resolver los pasos anteriores Documento elaborado DEFINICION: No existe una definición precisa de la enfermedad asmática. En su ausencia, las sociedades médicas internacionales han elaborado una definición clínica de consenso que incluye los principales aspectos del proceso. Así, en la Estrategia Global para el Asma se define como: Inflamación crónica de las vías aéreas en la que desempeñan un papel destacado determinadas células y mediadores. Este proceso se asocia a la presencia de hiperrespuesta bronquial (HRB) que produce episodios recurrentes de sibilancias, disnea, opresión torácica y tos, particularmente durante la noche o la madrugada. Estos episodios se asocian generalmente con un mayor o menor grado de obstrucción al flujo aéreo a menudo reversible de forma espontánea o con tratamiento». Algunos autores intentan concretar más y especifican el tipo de inflamación (papel prioritario de los linfocitos TH2, mastocitos y eosinófilos), sin olvidarse de la importancia de la cronicidad (remodelado bronquial) sobre la clínica y la hiperrespuesta. Se ha propuesto también una definición de asma con fines epidemiológicos, basada en la presencia de síntomas sugestivos en el último año y la demostración de hiper respuesta bronquial. Pese a la falta de precisión, la mayoría de las definiciones hasta ahora propuestas incluyen los tres aspectos considerados como los más característicos de la enfermedad: obstrucción bronquial reversible, hiperreactividad e inflamación. EPIDEMIOLOGIA: Asma en el mundo: Más de de enfermos Más de muertes por año Se estima que la prevalencia es elevada del 2 al 6% de la población. Existe una gran variabilidad de un país a otro, inclusive de una región a otra, probablemente factores genéticos y ambientales expliquen las diferencias mencionadas. Un artículo de Jano On-line del 03 de mayo del 2005 afirma que La Federación Europea de Alergias y Asociaciones de pacientes con enfermedades de las vías respiratorias (EFA) dio a conocer, con motivo del Día Mundial del Asma, una nueva estadística que apunta que 30 millones de personas de todas las edades sufren en Europa esta enfermedad. Los niños están más predispuestos que las niñas al desarrollo del asma. En los adultos jóvenes la enfermedad afecta más a las mujeres, esta predominancia desaparece en los ancianos en los que el asma se presenta en ambos sexos con la misma frecuencia. En las tres ultimas décadas parece observarse un aumento en la prevalencia de la enfermedad y se ha sugerido que los cambios en el estilo de vida como el habito tabáquico, la dieta y el aumento de alergenos en el medio ambiente estarían implicados en estos cambios. Algunos datos de nuestro país: en un estudio publicado en 1984 se informó una prevalencia de 5% en niños y 3,4% en adultos. En la Ciudad de Córdoba sobre adolescentes encuestados la prevalencia de asma se estimó en un 11.2%. En otro estudio, en la Ciudad de Bahía Blanca, sobre 4807 personas se estimó la prevalencia de asma en 3.3% y síntomas indicadores de asma en un 4.8%. Según datos del GINA (que es una guía realizada por el Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos) el incremento en la prevalencia del asma en adultos no es tan notable como en niños. En 1998 se publicó el estudio ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Chilhood) que evaluó la prevalencia de asma a

6 nivel mundial (se obtuvieron datos de niños de 13 y 14 años de edad de 56 países) reportándose una variación muy amplia en la prevalencia del asma, según los diferentes países con un rango que osciló de 1.6% a 36.8% (en Argentina 6-8%). La prevalencia fue más elevada en Australia, Nueva Zelanda, Estados Unidos, Irlanda y Reino Unido, y más baja en Islandia, Alemania e Italia. Aunque los motivos del aumento de la prevalencia de asma no están bien establecidos, éste ha coincidido con el de la prevalencia de atopia. Este hallazgo, junto con las evidencias sobre la relación inversa entre exposición a endotoxinas y asma, sugiere que una menor exposición a agentes infecciosos en los primeros años de vida puede haber favorecido una mayor prevalencia de atopia y una mayor susceptibilidad al asma. Un aspecto importante de los estudios sobre la prevalencia de asma es que permiten estimar qué porcentaje de la enfermedad no está diagnosticado ni siguiendo un control médico adecuado. La falta de información, en muchos países especialmente los menos desarrollados- hace difícil estimar la tasa de la mortalidad debido al asma. En los países industrializados, la tasa de mortalidad es de alrededor de 1 por , pero puede alcanzar hasta el 9 por A pesar de una mejor comprensión de la enfermedad y la disponibilidad de tratamientos más efectivos, un aumento en la tasa de muertes evitables debido al asma ha sido observado en los últimos treinta años, principalmente entre los jóvenes. En países industrializados, es mucho más alta en el grupo más pobre de la población. La razón más obvia para la mortalidad debido al asma es el manejo inadecuado de los pacientes. Se estima que 300 millones de personas viven con asma en todo el mundo y se espera que este número aumente a 400 millones en el año En comparación con la de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la mortalidad por asma es baja. Según un informe de la OMS del año 2000, en la actualidad se producen unas muertes anuales por asma en todo el mundo. Los factores asociados a un mayor riesgo de muerte en personas que padecen asma son: infravaloración de la gravedad por el médico o el paciente, mal control del asma, tratamiento excesivo con fenoterol, infratratamiento con esteroides inhalados y bajo nivel socioeconómico. De un 20 a un 30% de las muertes por asma se producen de manera súbita. Existe evidencia de este tipo de muerte durante epidemias de asma por inhalación de polvo de soja. Este mismo patrón de mortalidad podría corresponder a los picos estacionales de mortalidad, relacionados con la presencia de aeroalergenos relevantes. IMPACTO SOCIOECONÓMICO La elevada prevalencia y el carácter crónico del asma ocasionan que ésta resulte una enfermedad cara para la sociedad, especialmente en los países industrializados. En los EE.UU. se estima que consume entre el 1% y el 2% del total de los recursos destinados a la salud pública. En general, se considera que un 50% del costo total de la enfermedad está ocasionado por los costos directos (los recursos consumidos), como compra de fármacos, salarios del personal médico y visitas a los servicios sanitarios (urgencias, ingresos hospitalarios), y el otro 50%, por los indirectos (los recursos perdidos), que incluyen los gastos por bajas laborales, incapacidades laborales, inasistencia a la escuela, jubilaciones anticipadas y muertes prematuras Un 70% del costo total de la enfermedad está ocasionado por su mal control: la totalidad de los costos indirectos y una parte de los directos (gastos por hospitalización, visitas a urgencias, muerte). La inversión en medicina preventiva es la estrategia, también una mayor utilización de la medicación preventiva, básicamente esteroides inhalados, mejor educación de los pacientes y el seguimiento de las recomendaciones de las guías de buena práctica clínica. FACTORES DE RIESGO La prevalencia de la enfermedad es mayor en pacientes con antecedentes personales o familiares de atopìa, rinitis crónica, urticaria o eccema. Algunos estudios postulan un efector protector de la lactancia materna respecto del desarrollo del asma, relacionado con el menor número de infecciones respiratorias que tiene esta población. El riesgo de asma es del 6,5% si un progenitor es asmático y se eleva al 63,6% si lo son ambos. Existe una asociación de asma en el 20% de los gemelos monocigotos contra sólo 4% de los dicigotos. Existen muchos factores de riesgo que pueden predisponer a la aparición del asma (Ver cuadro 1):

7 Cuadro 1.- Factores de Riesgo Potencial para Asma HUESPED Predisposición Genética Atopia Hiperreactividad de la vía aérea Género Raza/Etnia AMBIENTALES Influyen en la susceptibilidad en individuos predispuestos Alergenos domiciliarios Acaros domésticos Alergenos animales Alergenos de cucaracha Hongos y levaduras Alergenos externos Pólenes Hongos y levaduras Sensibilizantes ocupacionales Hábito de fumar Fumar pasivo Fumar activo Contaminación Polutantes externos Polutantes internos Infecciones respiratorias Hipótesis de la higiene Infecciones parasitarias Status socioeconómico Núcleo (tamaño) familiar Dieta y medicamentos Obesidad Factores que precipitan y agravan el asma Alergenos internos y externos Polutantes internos y externos Infecciones respiratorias Ejercicios e hiperventilación Cambios climáticos Anhidrido sulfuroso Alimentos, aditivos, drogas Expresiones emocionales extremas Tabaquismo (activo y pasivo) Irritantes como aerosoles, perfumes, etc. FISIOPATOLOGÍA Si bien también se pueden observar otras alteraciones, aunque menos típicas, los trastornos funcionales característicos del asma son la hiperrespuesta bronquial y la obstrucción variable de las vías aéreas (Ver cuadro 2). Hiperrespuesta bronquial. Es el resultado de la inestabilidad del tono muscular de las vías aéreas, por la que los bronquios se estrechan con facilidad y de manera exagerada a concentraciones variables de estímulos físicos, químicos o biológicos En los asmáticos, la inhalación de un estimulante colinérgico produce la caída progresiva del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1), mientras que en sujetos no asmáticos la caída es inferior y en meseta. El mecanismo de la broncoconstricción es selectivo para cada agonista: la

8 metacolina o la histamina estimulan directamente el músculo liso; el ejercicio y el estímulo hiper o hipoosmolar lo hacen indirectamente liberando sustancias activas de las células efectoras mastocitos y la bradicinina actúa excitando las neuronas sensoriales no mielinizadas. Recientemente se ha introducido la adenosina 5 - monofosfato, un agente broncoconstrictor que actúa indirectamente al estimular los receptores de adenosina en los mastocitos y liberar sus mediadores. Se ha postulado que este estímulo se relaciona con los mecanismos alérgicos de la constricción. El estudio de la hiper respuesta tiene un marcado interés en clínica e investigación, pero en el ámbito asistencial los agentes utilizados se limitan a metacolina (u otro colinérgico, como el carbachol), histamina, frío y ejercicio (hiperrespuesta inespecífica); o bien a alergenos y productos ocupacionales (hiperrespuesta específica). La hiperrespuesta se explica sólo en parte por la inflamación bronquial, ya que no responde totalmente a los glucocorticoides. Probablemente dependa también de cambios crónicos en la estructura bronquial y de factores hereditarios subyacentes. Cuadro 2.- Alteraciones Funcionales del Asma Hiperrespuesta bronquial Inflamación, alteraciones estructurales y factores genéticos Obstrucción reversible Broncoespasmo Edema bronquial Secreción mucosa Obstrucción irreversible Remodelado bronquial Obstrucción de pequeñas vías y cambios en el parénquima Obstrucción bronquial. Se produce por constricción del músculo liso bronquial, edema y exagerada secreción mucosa. De forma característica, a diferencia de lo que ocurre en otras enfermedades bronquiales, es reversible. El mecanismo típico de la obstrucción esta caracterizado, por la reacción inmediata dependiente de IgE, (mecanismo alérgico) con liberación de histamina, prostaglandinas y leucotrienos. Se produce de forma aguda en la fase inicial de la inhalación de alergenos y contaminantes aéreos, en personas sensibles a antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), tras ejercicio o tensiones psíquicas. En otras ocasiones es más subaguda, con un mayor componente inflamatorio, debido al incremento de la permeabilidad microvascular y a la cascada inflamatoria tardía. En las crisis más graves, la luz bronquial se ocluye con tapones intraluminales formados por exudados y restos mucosos espesos, lo que explica la peor respuesta a broncodilatadores y glucocorticoides. La obstrucción se traduce en la caída del volumen de aire espirado en el primer segundo de una espiración forzada (FEV1), de los flujos mesoespiratorios y de la relación entre el FEV1 y la capacidad vital forzada (índice FEV1/FVC). Es característico del asma que estas alteraciones reviertan a los pocos minutos de inhalar un agonista adrenérgico-beta. La capacidad pulmonar total (TLC) aumenta con la obstrucción (atrapamiento aéreo) y se normaliza al mejorar el FEV1. Como en otras enfermedades obstructivas, la medida de la FVC suele ser inferior a la de la capacidad vital lenta, pero, en el asma, la diferencia desaparece con broncodilatadores. En los procesos inflamatorios crónicos, los ciclos continuados de daño/reparación pueden llevar a una pérdida de la integridad anatómica del tejido, determinando trastornos funcionales con cierto grado de irreversibilidad. El conjunto de cambios histológicos inducidos en la pared bronquial por la inflamación crónica en el asma (fenómenos de fibrosis, hiperplasia e hipertrofia, acompañados de pérdida de epitelio) se ha denominado remodelado bronquial y condiciona un engrosamiento y una mayor rigidez de la pared, con pérdida del calibre bronquial y mala respuesta terapéutica. El proceso inflamatorio afecta a casi todas las estructuras anatómicas de la pared bronquial: Epitelio bronquial; Membrana basal; Capilares sanguíneos; Glándulas mucosas; Músculo liso; Fibroblastos; Matriz conjuntiva extracelular y Adventicia bronquial En el asma leve, con FEV1 dentro de los límites de referencia, se ha demostrado un aumento de las resistencias periféricas por afectación de pequeñas vías aéreas. DIAGNOSTICO Los síntomas de asma, aunque característicos, son inespecíficos y, por tanto, no son exclusivos de la enfermedad. La forma de presentación clínica junto con la demostración de una obstrucción reversible al flujo aéreo constituyen la base sobre la que se sustenta el diagnóstico de asma. La inespecificidad de los síntomas

9 ocasiona que muchos pacientes permanezcan sin diagnosticar. Lo contrario sucede en el lactante, en el que la elevada frecuencia de sibilancias puede conllevar una sobrestimación del diagnóstico de asma. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son la presencia de sibilancias, disnea, opresión torácica y tos, que cursan de forma intermitente pero con predominio nocturno o de madrugada y son desencadenadas por diversos estímulos, entre los que se encuentra una amplia variedad de antígenos, infecciones o el simple ejercicio. Las variaciones estacionales y los antecedentes familiares de atopia son aspectos que deben tenerse muy en cuenta. Se han elaborado y validado diferentes cuestionarios de síntomas para su uso en estudios epidemiológicos. La exploración física puede ser normal, aunque el signo más habitual es la auscultación de sibilancias de predominio espiratorio. En muchas ocasiones se observan signos acompañantes de rinitis. Durante una agudización los síntomas son muy evidentes, y predomina la dificultad respiratoria y la expectoración mucosa tenaz y difícil de obtener. La respiración puede ser muy dificultosa, existe un gran atrapamiento aéreo y pueden llegar a producirse paro respiratorio y muerte. FORMAS CLINICAS DEL La evaluación clínica y la clasificación (Cuadro 3) se basa en la frecuencia y la severidad de los síntomas en un período prolongado previo.. Recolectar información de los síntomas es sólo en parte seguro a causa de su subjetividad, dado que se basa en el juicio y la memoria del paciente y también, hasta cierto punto, en el juicio del personal de la salud. La severidad del asma debe ser evaluada antes que el paciente empiece el tratamiento crónico. La manera más importante de juzgar la severidad de la enfermedad está determinada por la frecuencia media de los síntomas, por lo cual puede estimarse si los síntomas son: a).-intermitentes: los síntomas no están presentes por períodos largos. Pueden ocurrir menos de una vez a la semana. Los períodos de ataques duran sólo unas pocas horas o unos pocos días; cuando hay síntomas nocturnos, ocurren menos de dos veces al mes. b).-persistentes: los síntomas nunca desaparecen por más de una semana. Ocurren más de una vez por semana. De acuerdo a frecuencia, pueden diferenciarse en: b1).- Leve persistente: los síntomas ocurren menos de una vez al día; los síntomas nocturnos ocurren más que dos veces al mes. b2).-moderado persistente: los síntomas ocurren a diario; los ataques afectan la actividad y los síntomas nocturnos ocurren más de una vez por semana b3).-severo persistente: los síntomas son continuos con ataques frecuentes, la actividad física está restringida, y a menudo ocurriendo de noche. PRUEBAS DIAGNOSTICAS El diagnóstico de asma puede hacerse en base a los síntomas, sin embargo las pruebas de función pulmonar y particularmente la reversibilidad de las anormalidades en las pruebas de la función pulmonar aumenta la confiabilidad del diagnóstico. Algunas pruebas de función pulmonar de mayor utilidad para el diagnóstico de asma son: Espirometría forzada (FEV1 o VEF1): curva de volumen/ tiempo de espiración a partir de una inspiración máxima. Debe realizarse con test de broncodilatación (repetir la espirometría a los 15 de administrar salbutamol). Se considera positivo si el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) tiene un aumento 15%. Por otro lado si el FEV1 aumenta 15% tras prueba de tratamiento con esteroides orales o disminuye 15% a los 6 minutos de iniciar un ejercicio, el diagnóstico de asma es muy probable. Medición del Flujo espiratorio máximo (FEM): máximo flujo alcanzado con una espiración. La monitorización del FEM en el domicilio es una prueba de gran valor para el diagnóstico y seguimiento de los pacientes con asma. Una variación diurna 20% en 3 días a la semana, en 2 semanas sugiere fuertemente diagnóstico de asma. Es útil para adecuar la terapia diaria

10 Cuadro 3.- Clasificación del Asma según severidad Tipo Asma Asma leve intermitente Asma leve persistente Asma moderada persistente Asma grave persistente de Síntomas diurnos y nocturnos Síntomas menos de 2 veces por semana Síntomas nocturnos menos de 2 veces por mes Puede afectar la actividad habitual Síntomas mas de 2 veces por semana Síntomas nocturnos más de 2 veces por mes Afecta a la actividad diaria Síntomas nocturnos más de 1 vez por semana Síntomas continuos Vida diaria muy alterada Síntomas todas las noches VEF1 Volumen espiratorio máximo del primer segundo FEM Flujo espiratorio máximo Función pulmonar Función pulmonar normal Función pulmonar normal Variabilidad FEM 20-30% Función pulmonar: VEF1 o FEM> 60 % y < 80% Variabilidad FEM >30% Función pulmonar: VEF1 o FEM < 60 % Variabilidad FEM >30% OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO: 1- Síntomas crónicos mínimos (idealmente ninguno) incluyendo síntomas nocturnos 2- Episodios infrecuentes 3- Disminuir el número de consultas a servicios de emergencias 4- Mínima necesidad de un beta agonista 5- Ausencia de limitación en las actividades, incluyendo el ejercicio 6- Variabilidad del PFE < 20% 7- Función pulmonar lo más cercana a lo normal 8- Efectos medicamentosos adversos mínimos (o ninguno) TRATAMIENTO NO FARMACOLOGICO A).-Educación. El objetivo debe estar dirigido a que el paciente adquiera la capacidad de controlar su propia condición con la asistencia de los profesionales. Esta clase de intervenciones (por ejemplo realizar por escrito el plan de tratamiento) ha logrado reducir la morbilidad entre adultos y niños. La educación del paciente disminuye la morbilidad y mortalidad, mantiene al paciente en la escuela o en su trabajo y reduce los costos de la enfermedad al disminuir las hospitalizaciones. En una revisión sistemática del grupo Cochrane que incluyó quince ensayos clínicos controlados se concluyó que la educación correcta del paciente con respecto a su enfermedad permite un autocontrol adecuado. B).-Evitar alergenos La atopia y el asma son condiciones separadas con diferentes asociaciones genéticas y epidemiológicas. Sin embargo, la atopia incrementa la probabilidad de asma, aunque no es una asociación absoluta. Se recomienda a los pacientes asmáticos evitar la exposición a alergenos aunque existe una carencia sorprendente de datos que justifiquen esta intervención. No obstante evitar los alergenos y desencadenantes continúa siendo una recomendación en las guías terapéuticas, su objetivo apunta a prevenir las exacerbaciones del asma. C).-Dieta Ante el incremento en la prevalencia del asma, se ha sugerido que la dieta tiene alguna responsabilidad; de modo que los cambios en la dieta podrían ser de ayuda en el manejo de la enfermedad. Sin embargo, estudios de suplementos dietéticos han concluido que la vitamina C, E, el magnesio y el aceite de pescado no se ha asociado a efectos beneficiosos sobre la enfermedad. En un estudio que incluyo a 300 pacientes que se

11 evaluaron por periodo de tiempo de 16 semanas se evaluó vitamina C y magnesio comparado con placebo, sin observarse ventajas sobre la función pulmonar, la hipersensibilidad de la vía aérea, síntomas o modificaciones en la frecuencia del uso de medicación. Si bien la alergia alimentaria como factor desencadenante de exacerbación del asma es poco común, y ocurre fundamentalmente en niños, se recomienda evitar los alimentos que han demostrado ser alergenos para evitar y reducir las exacerbaciones del asma. D).- Miscelánea. Se han reportado infinidad de estrategias no farmacológicas para el tratamiento del asma pero ninguna de ellas ha superado las pruebas de la evidencia científica. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO Las medicinas para el asma son utilizadas tanto para revertir un ataque agudo como para prevenir los síntomas por lo tanto incluyen medicación crónica y de rescate. Las crónicas son las medicinas tomadas a diario a largo plazo, para mantener el asma persistente bajo control. Incluyen los agentes antiinflamatorios y los broncodilatadores de larga duración, siendo los primeros los más eficaces. Existen otras drogas o agentes llamados genéricamente como antialérgicos que pueden ser útiles en el uso a largo plazo, aunque hay datos insuficientes acerca de su eficacia. Debe prestarse especial atención a que pocos estudios clínicos han enfocado el objetivo de demostrar eficacia sobre el control absoluto del asma; la mayoría evalúan el efecto en uno o en más parámetros del control del asma, ya sea en la reducción en la frecuencia de exacerbaciones, en la reducción de los síntomas crónicos, en la mejora en la función pulmonar, etc. Los broncodilatadores actúan para dilatar principalmente las vías aéreas relajando la musculatura lisa bronquial. Ellos revierten y/o inhiben la broncoconstricción y los síntomas relacionados del asma aguda, pero no modifican la inflamación de la vía aérea ni reducen la hiperrespuesta bronquial. Varios estudios clínicos a largo plazo han mostrado que el tratamiento con agentes antiinflamatorios es más efectivo que el tratamiento con broncodilatadores para el control a largo plazo de síntomas, la mejoría de la función pulmonar y de la disminución de la hiperreactividad bronquial. La terapia de rescate incluye broncodilatadores de acción rápida que alivian la broncoconstricción y los síntomas agudos tales como la disnea, la opresión torácica y la tos. Algunos estudios clínicos han mostrado una heterogeneidad substancial en la respuesta de los pacientes a la medicación antiasmática. Los desarrollos futuros en el campo de la farmacogenética pueden tener como resultado el tratamiento a la medida a cada paciente. No obstante, en la actualidad, el pilar del tratamiento debe respetar los criterios de eficacia y seguridad en poblaciones y no los criterios individuales. Vía de Administración La administración de los medicamentos para el asma incluye diferentes vías: inhalatoria, oral y parenteral (subcutánea, intramuscular o intravenoso) pero algunas de ellas sólo pueden usarse por vía inhalatoria, ya que no se absorben por vía oral. La forma inhalatoria presenta las mayores ventajas por la razón de suministrar las drogas directamente en los bronquios (más rápido comienzo de acción) con menores dosis y efectos sistémicos/adversos. Las técnicas de inhalación son varias, desde la nebulización, los aerosoles presurizados, los activados por la inspiración, etc. adecuándose cada uno de ellos a la conveniencia del paciente. En la mayoría de los casos es conveniente el uso de los dispositivos inhalatorios junto a un espaciador (aerocámara), particularemente en niños y ancianos. Medicación para el tratamiento del asma Fármacos antiinflamatorios a- Glucocorticoides Debido a que la inflamación tiene un rol central en el asma, los esteroides inhalatorios pasaron a ser medicamentos de primera línea en el asma crónica. Los esteroides por vía oral o parenteral sólo son necesarios

12 en las crisis severas y en los estados de mal asmático. En estos casos los fármacos más utilizados son la prednisona, la prednisolona o la betametasona. Son efectivos para bloquear o suprimir la inflamación producida por el asma, pero su indicación por vía sistémica debe ser cautelosa por la gran cantidad de efectos adversos que producen. La aparición de corticoides inhalatorios ha permitido utilizarlos como fármacos de primera línea en la terapéutica del asma crónica. Éstos pueden contribuir a controlar la enfermedad sin producir, en general, tantos efectos sistémicos o supresión adrenal. Son los antiinflamatorios más efectivos para el tratamiento del asma. Ensayos clínicos controlados han demostrado su eficacia en el mejoramiento de la función pulmonar, la disminución de la hiperreactividad de la vía aérea, reducción de síntomas, frecuencia y severidad de exacerbaciones y mejoría en la calidad de vida. Son los medicamentos de elección en el paciente con asma persistente en cualquier nivel de severidad. Difieren en la potencia y biodisponibilidad después de la inhalación, pero relativamente pocos estudios han examinado estas diferencias. La comparación de la dosis de glucocorticoides es difícil. Sin embargo se han establecido dosis equipotentes entre los distintos fármacos del grupo. (cuadro 6) Cuadro 6.- Equivalencias de corticoides inhalatorios Droga Dosis bajas Dosis medias Dosis altas Beclometasoma 200 a 500 mcg 500 a 1000 mcg Más de 1000 mcg Budesonide 200 a 400 mcg 400 a 800 mcg Más de 800 mcg Fluticasona 100 a 250 mcg 50 a 500 mcg Más de 500 mcg Flunisolida 500 a 1000 mcg 1000 a 2000 mcg Más de 2000 mcg Ciclesonida 100 a 200 mcg 200 a 400 mcg Más de 400 mcg Los corticoides actúan en varios componentes de la respuesta inflamatoria en el asma. No inhiben la liberación de mediadores de los mastocitos de pulmón, pero sí inhiben la liberación de mediadores de macrófagos (MIF) y eosinófilos (proteínas básicas irritantes epiteliales). Esto explicaría por qué no bloquean la respuesta celular inmediata a alérgenos. La reducción de la hiperreactividad bronquial es gradual, lo mismo que la respuesta celular tardía, pudiendo demorar más de tres meses en algunos casos. Los esteroides por inhalación son más efectivos que por vía oral para disminuir la hiperreactividad bronquial, lo que sugiere una acción sobre las células en la luz de las vías aéreas. La administración inhalatoria crónica también disminuye la respuesta inmediata a alérgenos y previene el asma inducida por ejercicio. Efectos colaterales:los esteroides por vía sistémica (oral o parenteral) producen efectos colaterales conocidos como: osteoporosis, aumento de peso, diabetes corticoidea, hipertensión arterial, miopatías, trastornos psiquiátricos, estrías atróficas de piel.. La reducción debe hacerse gradualmente y con estrecho control del paciente. El perfil de seguridad de los glucocorticoides inhalados es mejor que el de los sistémicos. Los efectos adversos de los inhalados incluyen candidiasis orofaríngea, disfonía y tos ocasional por la irritación superior de la vía aérea. (Estos efectos pueden ser prevenidos por el uso de espaciadores -aerocámaras,enjuagado bucal, etc-). Todos los glucocorticoides inhalados presentan algún grado de absorción pulmonar, de manera que hay inevitablemente niveles sistémicos de los mismos. El riesgo de efectos adversos sistémicos dependerá de la dosis y la potencia del glucocorticoide así como su absorción pulmonar e intestinal, el metabolismo de primer paso en el hígado y de la vida media. Los efectos sistémicos, difieren entre los distintos fármacos del grupo. Los ensayos clínicos controlados han demostrado que, a largo plazo y con dosis altas, los corticoides inhalados pueden ser asociados con supresión suprarrenal y densidad mineral ósea disminuida.. También debe tenerse presente la posibilidad de cataratas y glaucoma, aunque no se ha reportado evidencia de cataratas post-capsular

13 Un aspecto de interés es el impacto sobre el desarrollo estatural en niños con altas dosis de corticoides inhalado. En caso de necesidad, deben retirarse en forma paulatina para evitar trastornos suprarrenales b- Cromonas Estos agentes (cromoglicato disódico y nedocromil sódico) utilizados en aerosol pueden prevenir y controlar el asma, en muchos pacientes, aunque son menos efectivos que los esteroides inhalatorios. Inhiben la degranulación de los mastocitos, por ello bloquean la respuesta inmediata a alérgenos o al ejercicio y también la respuesta posterior de hiperreactividad bronquial. Las evidencias experimentales sugieren que además pueden actuar sobre otras células inflamatorias como macrófagos y eosinófilos y también son capaces de inhibir respuestas neurales mediadas por bradiquininas en las fibras C sensoriales de las vías aéreas. Administrados profilácticamente, estas medicinas inhiben tanto la respuesta temprana como la tardía inducidas por los alérgenos; la limitación del flujo aéreo y la obstrucción desencadenada por el ejercicio, el aire frío y el bióxido de azufre. El cromoglicato reduce los síntomas y la frecuencia de las exacerbaciones, pero los estudios no han demostrado un beneficio cierto en la hiperreactividad bronquial. En pacientes adultos con asma, los ensayos clínicos muestran que el nedocromil mejora los síntomas y la función pulmonar, aunque es menos efectivo que los esteroides inhalados. Efectos colaterales. Son raros y poco frecuentes. El más común es debido a la irritación que produce el polvo al ser inhalado; siendo menos frecuente cuando se utiliza aerosol. Deben usarse con estricto control en quienes presentan glaucoma de ángulo agudo, hipertrofia prostática y obstrucción del cuello vesical. Se ha visto broncoconstricción paradójica debido a la hipotonicidad de la solución inhalante. No se ha desarrollado tolerancia en pacientes tratados por más de 5 años. Produciría menos efectos adversos sistémicos que los que ocasionan los beta agonistas utilizados en enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, debido a su escasa absorción pulmonar. c- Antileucotrienos El papel de los antileucotrienos en el manejo del asma aun se encuentra en investigación. Lo que se ha demostrado es que tienen un pequeño efecto broncodilatador, mejoran los síntomas del asma, la función pulmonar y las exacerbaciones, pero estos efectos son menores que los alcanzados con dosis bajas de glucocorticoides. Hay pruebas que indican que la adición de un antileucotrieno, disminuye la dosis del corticoide inhalado, incluso mejorando el control del asma en aquellos pacientes que no han controlado la enfermedad con glucocorticoides. También han demostrado utilidad en la prevención del asma inducida por ejercicio. Varios estudios a corto plazo han demostrado que los antileucotrienos son menos efectivos que los B2 agonistas de acción prolongada como terapia adyuvante. En una revisión del grupo Cochrane que incluyo 14 ensayos clínicos se concluyó que para asma persistente la administración de un antagonista de leucotrienos no es más efectiva que la administración diaria de cualquier tipo de corticoide inhalado e incrementan las exacerbaciones agudas del asma y el requerimiento de corticoides sistémicos. Son agentes bien tolerados en general. Se han registrado: cefalea, somnolencia, faringitis, rinitis, gastritis, elevación de enzimas hepáticas, y exacerbación del asma. Recientemente se han comunicado seis casos a la FDA (Food and Drug Adminístration) del síndrome de Churg-Strauss, probablemente producidos por zafirlukast. Con síntomas inespecíficos como fiebre, dolor muscular, anorexia y pérdida de peso. Las alteraciones pulmonares en general dominan el cuadro cínico. Los pacientes pueden experimentar vasculitis primariamente en los pulmones. Se observan manifestaciones cutáneas como púrpura y nódulos cutáneos y subcutáneos. También se puede producir un daño mayor de órganos incluso la muerte Aplicaciones clínicas: El zafirlukast oral ha demostrado eficacia en el manejo del asma, reduciendo los síntomas y la necesidad de beta agonistas, tiene eficacia comparable al cromoglicato de sodio, aunque se necesita experiencia para determinar cual es su lugar en la terapéutica del asma y otras enfermedades (enfermedades cutáneas no alérgicas y alérgicas). El zafirlukast, un antagonista del receptor de los leucotrienos, es modestamente efectivo para el tratamiento de mantenimiento del asma leve a moderada. Si se toma con alimentos disminuye notablemente la biodisponibilidad. Puede tener interacciones problemáticas con otros

14 fármacos, probablemente porque inhibe la metabolización de drogas como warfarina y corticoides; por otro lado la terfenadina, eritromicina, teofilina inhiben la metabolización de zafirlukast. Otro antagonista del receptor de leucotrienos, el montelukast aprobado por la FDA (para prevención y tratamiento del asma en una sola toma diaria, para adultos y niños mayores de 12 meses) ha demostrado ser modestamente efectivo para el tratamiento de mantenimiento del asma leve a moderada. Montelukast fue administrado en tabletas masticables al acostarse (201 chicos vs 135 con placebo) Los efectos colaterales observados en los ensayos clínicos fueron debilidad, dolor de estómago, diarrea, mareos, cefalea o dolor bucal. Se considera a este agente como una herramienta farmacológica más para el tratamiento del asma. Su lugar en la terapéutica aún no ha sido totalmente establecido, debido a que se necesitan estudios que determinen su efectividad y seguridad en el tratamiento a largo plazo del asma en pediatría. Los modificadores de leucotrienos como montelukast son "antiinflamatorios razonables", aunque aún no se conoce la historia completa de sus acciones antiinflamatorias. 2- Fármacos broncodilatadores a- Agonistas Beta 2 adrenérgicos De acuerdo a su duración de acción se dividen en broncodilatadores de acción corta (como el salbutamol, fenoterol, etc.) y de acción larga (como salmeterol y formoterol). Los agonistas beta 2 adrenérgicos relajan los músculos lisos de las vías aéreas desde la tráquea hasta los bronquiolos terminales. El tratamiento a largo plazo con estos agentes no disminuye la hiperreactividad bronquial (HRB). Los beta 2-agonistas de acción rápida son los medicamentos de elección para el tratamiento de exacerbaciones agudas del asma y útiles para prevenir el asma inducido por el ejercicio. las Los beta 2 agonistas de larga duración se puede utilizar también para prevenir el broncoespasmo inducido por el ejercicio y pueden proporcionar una protección más larga que la de los agonistas de corta acción. Tanto el salmeterol como el formoterol proporcionan una duración semejante de broncodilatación pero el segundo tiene un comienzo más rápido de acción que permite ser utilizado en los ataques agudos, en caso de no contarse con beta 2 agonistas de acción corta. El formoterol es un agonista total del receptor, mientras que el salmeterol es un agonista parcial, aunque el significado clínico de esta diferencia es poco claro. Una revisión del tratamiento regular del asma con broncodilatadores de acción prolongada comparado con el tratamiento diario regular con broncodilatadores de acción corta concluyó que los broncodilatadores de acción prolongada presentan ventajas sobre los de acción corta en cuanto a síntomas diurnos y nocturnos; sin embargo los últimos reportes internacionales (aumento de la tasa de mortalidad por asma y/o causas respiratorias) confirman que no deben usarse como monoterapia para el asma. Los beta 2 agonistas de acción prolongada deben considerarse cuando la dosis estándar de glucocorticoides inhalados son insuficientes para el manejo de la enfermedad. Como el tratamiento a largo plazo con agonistas beta de acción prolongada no parece influir en los cambios inflamatorios del asma, siempre deben asociarse con un glucocorticoide. La mayor eficacia de la asociación de un broncodilatador de acción prolongada con un glucocorticoide inhalado ha conducido al desarrollo de presentaciones asociadas (a dosis fijas) las cuales presentan igual eficacia que las drogas por separado y menos efectos adversos que el uso de los beta 2 agonistas de acción prolongada en monoterapia. (Aclarar la fuente bibliográfica y los casos en los que conviene dicha asociación a dosis fija) Entre los efectos adversos, independientemente de su duración, los más comunes son temblor, taquicardia y palpitaciones. A dosis altas estos agentes pueden producir hipopotasemia, menos frecuentemente pueden observarse arritmias, aunque es difícil relacionar las mismas con la muerte súbita. La hipopotasemia producida por los beta2 adrenérgicos puede potenciarse con la administración de xantinas, corticoides, diuréticos y por la hipoxia. Pueden producir además nerviosismo, cefalalgia, insomnio, hiperglucemia, náuseas y vómitos. En niños menores de 12 años se ha informado hipopotasemia, hiperinsulinemia y crisis de hiperactividad con posibilidad de alucinaciones

15 Los bloqueantes beta adrenérgicos, como el propranolol, disminuyen el efecto del agonista beta 2. Los inhibidores de la MAO y los antidepresivos tricíclicos aumentan su toxicidad cardiovascular. Con respecto a la tolerancia con los broncodilatadores de acción larga, pocos estudios muestran una disminución del efecto broncodilatador a los seis meses, constituyendo una excepción el salmeterol con el que se observó una disminución modesta de su eficacia tras 6 meses de tratamiento. El uso de éstos como monoterapia se asocia a un deterioro del control del asma y a una mayor frecuencia de exacerbaciones, por lo que debe desalentarse. Cabe destacar que la duración de los estudios de medicación para patologías crónicas en relación con sus efectos tanto positivos como negativos debería ser de años para considerar cualquier afirmación. (eficacia a largo plazo, riesgos, etc) En el estudio SMART (Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial) que incluyeron pacientes. Se observó un incremento del riesgo de muerte por asma. La Food and Drug Administration (FDA) organismo regulador de medicamentos en Estados Unidos- decidió que se debía advertir en el prospecto de este riesgo y recomendó utilizar agonistas de acción prolongada cuando hayan fallado las otras opciones terapéuticas. El uso aumentado y aún el uso diario de beta 2 agonistas de acción rápida es una advertencia del empeoramiento del asma e indica la necesidad de instituir o intensificar la terapia antiinflamatoria. Igualmente el fracaso en obtener una respuesta rápida y sostenida al tratamiento durante una exacerbación puede indicar la necesidad para el tratamiento con glucocorticoides orales. b- Xantinas. Aunque han sido, en el pasado, fármacos de elección en el manejo del asma, actualmente se las considera en el tratamiento, como broncodilatador adicional. Pueden administrarse por vía oral o parenteral. La teofilina es una metilxantina, inhibidora de la fosfodiesterasa, que actúa como relajante de la musculatura lisa; de allí su acción broncodilatadora. Se le atribuyen, además, propiedades antiinflamatorias de beneficio para la respuesta asmática tardía y efectos inmunomoduladores. Las preparaciones de liberación controlada se postulan para el control crónico en el asma. Muchos estudios clínicos (aunque algunos con reparos metodológicos) han mostrado su efectividad a largo plazo, tanto en el control de los síntomas como en la mejoría de la función pulmonar. Dado su larga duración de acción, podrian ser útiles en el control de los pacientes con síntomas nocturnos que persisten a pesar del tratamiento regular con esteroides tópicos. Las xantinas también pueden ser eficaces como broncodilatador adicional en pacientes con asma severo. Debido al riesgo de efectos adversos, y de la dificultad de monitorear la dosis, la teofilina es considerada en algunos países como un tratamiento reservado para el caso de fracaso de los glucocorticoides inhalados y/o beta 2 agonistas. Entre los efectos adversos, los más comunes son nauseas, vómitos, cefaleas. Los efectos más serios son las arritmias y las convulsiones que se observan con dosis elevadas o por interacciones con otras drogas. Fueron descriptas recientemente anormalidades del EEG y trastornos del aprendizaje en niños que reciben teofilina crónicamente. Tiene importantes interacciones (sobre todo a nivel hepatico) que dificultan su uso y obligan al dosaje de su concentración plasmática (teofilinemia) c- Antimuscarínicos Las drogas anticolinérgicas antimuscarínicas se usaron por mucho tiempo en la terapéutica del asma, pero sus efectos indeseables eran numerosos. La aparición de derivados cuaternarios de atropina, como el bromuro de ipratropio y el tiotropio últimamente que no se absorben, ha renovado el interés por estas drogas. Estos agentes bloquean los receptores muscarínicos en el músculo liso bronquial, inhibiendo el tono vagal y bloqueando el reflejo colinérgico broncoconstrictor. Algunos informes muestran que el bromuro de ipratropio tiene un efecto sumatorio cuando es utiizado junto a un beta 2 agonista de acción rápida en las exacerbaciones del asma. Un meta-análisis demostró que el ipratropio produjo una modesta, mejora en la función pulmonar, y redujo apreciablemente el riesgo de admisión al hospital

16 Aún así, los beneficios del bromuro de ipratropio, en la administración a largo plazo del asma, no han sido establecidos, aunque sea reconocido como un broncodilatador alternativo en pacientes que experimentan efectos adversos como taquicardia, arritmias y temblor con los beta 2 agonistas rápidos. Efectos indeseables: Puede ocurrir sequedad de mucosa en las vías aéreas, de poca importancia. Ocasionalmente puede causar broncoespasmo cuando se utiliza por nebulización, debido a los aditivos como el cloruro de benzalconio o a la hipotonicidad de la solución. Su lugar en la terapia del asma es secundario y está siempre acompañado del uso de broncodilatadores beta 2 agonistas 3- Anticuerpo anti Ig E. Es un anticuerpo monoclonal que se administra por vía subcutánea, por personal suficientemente entrenado. Mecanismo de acción: En el asma de origen inmunológico, el antígeno (alérgeno) Ig E específico se une a receptores de alta afinidad de mastocitos y basófilos. El alergeno al unirse a la Ig E genera la liberación de mediadores químicos responsables del proceso inflamatorio de la enfermedad. Un fármaco dirigido contra la IgE es un objetivo terapéutico plausible (teoría de la bala dirigida que le valiera el Premio Nobel al argentino César Milstein) sin embargo su alto costo y potencial de reaccionres adversas severas no lo posicionan entre las alternativas de análisis. Su función es la de permitir la reducción de la dosis de los glucocorticoides administrados tanto por vía oral como inhalados y su indicación en casos severos (frecuentes exacerbaciones, internaciones, etc.) y con componente alérgico, dado que incluso su dosificación se basa en el nivel de Ig E del paciente. La desventaja es su costo y la aplicación por profesionales especialistas entrenados. Al igual que los demás anticuerpos monoclonales de uso en otras patologías crónicas con componentes inflamatorios, la seguridad a largo plazo no está certificada y el riesgo de enfermedades malignas está presente. BIBLIOGRAFIA Global initiative for asthma. Global Strategy for asma Management and Prevention. Disponible: Update 2005 Wordlwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and atopic eczema: ISAAC. Lancet 1998;351: Goodman y Gilman. Fármacos utilizados en el tratamiento del asma. Edicion panamericana 9º edicion Global strategy for asthma management and prevention. NHLBI/WHO workshop report. Bethesda, MD: National Institutes of Health. National Heart, Lung, and Blood Institute Publication January Global strategy for asthma management and prevention. Bethesda, MD: National Institutes of Health. National Heart, Lung, and Blood Institute. Revised Bousquet J, Jeffery PK, Busse WW, Johnson M, Vignola AM. Asthma: from bronchoconstriction to airways inflammation and remodelling. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: Sears MR. Natural history and epidemiology. En: Fitzgerald JM, Ernst P, Boulet LPh, O Byrne PM, eds. Evidencebased asthma management. Hamilton (Ont): BC Decker Inc., World Health Organization (WHO). Bronchial asthma. WHO fact Sheet Nº 206. http: // www. who.int/inffs/en/fact206.html. [Revisado en enero del 2000]. Martínez FD, Wright AL, Taussig LM, Holberg CJ, Halonen M, Morgan WJ. Asthma and wheezing in the first six years of life. The Group Health Medical Associates. N Engl J Med 1995; 332: British Thoracic Society, Scottish Intercollegiate Guidelines Network. British guideline on the management of asthma. Thorax 2003; 58 (Supl 1): NICE. Guidance on the use of inhaler systems (devices) in children under the age of 5 years with chronic asthma. Technology appraisal guidance nº 10. NHS National Institute for Clinical Excellence, En: http.// Carignano C, Elosegui L, Abrego MP y cols. Prevalencia de asma y síntomas indicadores en tres barrios de la ciudad en el marco de una encuesta de propósitos múltiples. Archivos de Alergia e Inmunología Clínica ; 4:

17 Eficacia Uso regulan de agonista B2 inhalados versus uso según necesidad de los mismos en adultos con asma leve intermitente Resumen de CLINICAL EVIDENCE BMJ volumen 323 (27 octubre 2001) Resumen: Ensayos Clínicos Controlados (ECCs) han encontrado que el uso regular del B2 agonista inhalado en personas con asma leve intermitente no ofrece beneficios clínicos adicionales, comparados con el uso a demanda, y puede empeorar el control del asma. VENTAJAS: encontramos varios ECCs comparando el uso regular de salbutamol con el uso a demanda del mismo. El más reciente ECCS (933 personas con asma en un centro general, 90 % de los cuales usaban regularmente corticoides inhalados) comparaba salbutamol a demanda versus uso regular del mismo con una dosis de 400 microgramos 4 veces al día. En un año, no se encontró diferencia significativa entre el uso regular y el uso a demanda del salbutamol en el Índice de las exacerbaciones RR % intervalo de confianza ) tampoco en el pico flujo espiratorio (PFE) por la mañana. El PFE de la noche fue significativamente mas alto -con el uso regular del salbutamol (a diferencia 10.3 lts/minutos, 6.T-14) 7 como consecuencia la variación diurna fue mas alta también (diferencia 3.3, IC %) Otro ECCs (255 personas asma leve intermitente con agonistas B2 inhalados solamente) comparo el uso regular del salbutamol y el uso a demanda del mismo. A las 16 semanas los grupos no se diferenciaban significativamente en los síntomas, calidad de vida, obstrucción del flujo aéreo, o frecuencia de las exacerbaciones. Las personas que tenían uso regular del salbutamol, usaron más medicación que las personas que usaban a demanda y experimentaron una variación significativamente mayor en PFE y mayor sensibilidad a metacolina. Un estudio anterior, doble ciego, cruzado, controlado con placebo 64 personas tomaban corticoides orales o inhalados o cromoglicato inhalado si lo requerían usualmente ambos) encontró que la mayoría de las 57 personas que tenían mejor control durante los periodos de tratamiento activo, les fue mejor con el tratamiento a demanda que con el tratamiento de uso regular. Además, 5 de 6 exacerbaciones severas, ocurrieron en las personas que tomaban fenoterol en forma regular y no en las que tomaban a demanda. Los corticoides inhalados no previnieron las exacerbaciones. DESVENTAJA: 2 estudios caso-control encontraron una asociación entre aumento de la mortalidad por asma y el uso exagerado de agonistas B2 de acción corta inhalados. La evidencia no establece causalidad ya que el uso exagerado de B2 para el tratamiento frecuente de los síntomas puede simplemente indicar asma severo incontrolado de individuos de alto riesgo. Otro ECCs encontró que el uso regular de agonista B2 inhalados fue asociado con deterioro pasajero en la vía aérea hipersensible después de dejar la droga y aumento de la broncoconstricción inducida por el alérgeno (efecto rebote). Temblor fue reportado comúnmente, pero el uso frecuente desarrolló tolerancia. COMENTARIO: En el más reciente ECCs, 33% de las personas randomizados no completaron el estudio, reduciendo la eficacia del ECCs para detectar una diferencia significativa, entre el uso regular del salbutamol y el uso a demanda del mismo. Salbutamol inhalado regularmente y control del asma: estudio randomizado TRUST. Dennis S M, Sharp S J, Vickers M R, et al. Lancet 2000;355: Disponible en la Base de datos SIETES en Estudios anteriores han sugerido que el uso pautado y prolongado de estimulantes ß-adrenérgicos inhalados podría deteriorar el curso del asma. El objetivo del ensayo clínico TRUST (The Regular Use of Salbutamol Trial) fue estudiar los efectos del uso pautado de salbutamol inhalado, que es el broncodilatador de mayor uso en el Reino Unido, sobre el curso del asma. MÉTODOS: Ensayo clínico a doble ciego y controlado con placebo en 983 pacientes con asma que recibían por lo menos dos dosis semanales de estimulantes ß-adrenérgicos de acción corta, solos o combinados con corticoides inhalados (2 mg al día o menos). Se incluyó a pacientes mayores de 18 años, de 115 centros de salud. Un 90% usaban corticoides inhalados, y todos siguieron usando su estimulante ß2-adrenérgico inhalado para el alivio sintomático. Los participantes fueron aleatorizados a recibir 400 µg de salbutamol o placebo mediante un dispositivo Diskhaler 4 veces al día durante 12 meses. La variable principal fue la tasa de exacerbaciones de asma, con criterios basados en información de un cuestionario rellenado diariamente por los pacientes, tratamiento con corticoides adicionales, o ambos. RESULTADOS: No se registraron diferencias entre los dos grupos en la tasa anual, horario ni duración de las exacerbaciones. El PEF matutino promedio fue similar en ambos grupos. El PEF nocturno promedio (p<0,001) y la variación diurna (p<0,001) fueron mayores, y el uso de broncodilatadores fue menor (p<0,001) en el grupo que recibió salbutamol pautado. No se registraron efectos adversos graves; 5,1% de los del grupo placebo y 8% de los pacientes tratados con salbutamol

18 notificaron por lo menos un efecto adverso menor; se registraron 16 casos de temblor en 13 pacientes tratados con salbutamol, por ninguno entre los tratados con placebo. INTERPRETACIÓN: No hay pruebas de que el uso pautado de salbutamol inhalado a dosis de 400 µg cuatro veces al día durante un año aumente la tasa de exacerbaciones del asma en la población estudiada (Como se dice en el editorial de Sears- se hubiera podido concluir igualmente que "no hay pruebas de que añadir salbutamol pautado al tratamiento de fondo del asma mejore el pronóstico de la enfermedad, en términos de número y duración de las exacerbaciones). Comparación de farmacoterapia usual para asma contra farmacoterapia usual mas salmeterol. Estudio SMART. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, et al. Chest 2006;129: Disponible en la Base de datos SIETES en OBJETIVO: Comparar la seguridad de xinafoato de salmeterol o placebo añadidos al tratamiento habitual del asma. DISEÑO: Ensayo clínico con distribución aleatoria, de 28 semanas de duración, doble ciego, controlado con placebo "y observacional" [término confuso en este contexto]. CONTEXTO: Los participantes fueron visitados una vez en la consulta médica para cribaje, y se les suministró la totalidad de la medicación del estudio. Se programó seguimiento telefónico cada cuatro semanas. PARTICIPANTES: Eran elegibles los individuos de >12 años con asma diagnosticada por el médico. Los que habían usado estimulantes ß2 de acción prolongada fueron excluidos. INTERVENCIONES: Salmeterol, 42 µg dos veces al día a través de un inhalador con dosis ajustadas (MDI), o bien placebo, dos veces al día, con MDI. MEDICIONES Y RESULTADOS: Tras un análisis provisional relativo a pacientes, el estudio fue detenido "debido a los resultados observados en los pacientes afroamericanos" y a dificultades de reclutamiento. -La frecuencia de la variable principal, que era la mortalidad de causa respiratoria o acontecimientos de riesgo vital, fue baja y no fue diferente entre salmeterol y placebo [50 comparado con 36; riesgo relativo (RR)=1,40; IC95%, 0,91 a 2,14). -Se registró un pequeño pero significativo incremento de la mortalidad de causa respiratoria [24 comparado con 11; RR=2,16 (IC95%, 1,06-4,41)] y de la mortalidad por asma [13 comparado con 3; RR=4,37 (IC95%, 1,25-15,34)], y de la variable combinada de muerte por asma más acontecimiento de riesgo vital [37 comparado con 22; RR=1,71 (IC95%, 1,01-2,89)] en individuos aleatorizados a salmeterol, comparado con placebo. -El desequilibrio se produjo en gran parte en el subgrupo de afroamericanos, en el que el riesgo de muerte respiratoria más experiencia de riesgo vital fue de 4,10 [20 comparado con 5; RR=4,10 (IC95%, 1,54-10,9)] y el riesgo de la variable combinada de muerte por asma y experiencia de riesgo vital fue de 4,92 [19 comparado con 4; RR=4,92 (IC95% CI, 1,68-14,45)]. CONCLUSIONES: No se registraron diferencias significativas entre los tratamientos sobre la variable principal en el conjunto de la población participante en el ensayo. Se registraron incrementos pequeños, pero estadísticamente significativos, en la mortalidad respiratoria y en la mortalidad por asma y en la incidencia de acontecimientos de riesgo vital en el conjunto de los tratados con salmeterol. Los análisis de subgrupos sugieren que este riesgo podría ser mayor en afroamericanos, comparados con pacientes de raza blanca. No se sabe si este riesgo se debe a alguna razón fisiológica, a factores genéricos o a diferentes comportamientos que contribuyen a un peor pronóstico. [No lo dicen, pero conviene decir que el peor pronóstico se asocia a salmeterol, no a ser afroamericano]. Bajas dosis de corticoides inhalados en personas con asma, persistente leve. Resumen de CLINICAL EVIDENCE BMJ volumen 323 (27 octubre 2001) RESUMEN: ECCs han encontrado que personas con asma persistente leve, bajas dosis de corticoides inhalados ( ug. de dipropionato de beclometasona o equivalente) mejoran significativamente los síntomas y la función pulmonar, comparativamente con placebo o uso regular de agonistas B2. No encontramos evidencia de efectos adversos clínicamente importantes en adultos

19 VENTAJAS: Versus placebo: en siete ECCs con placebo (mil adultos y adolescentes con asma persistente leve) evaluaron bajas dosis de budesonide, beclometasona y triamcinolona inhalados. Todos demostraron una significativa mejoría en la función pulmonar, síntomas y uso del broncodilatador de acción corta comparado con placebo. Versus B2 agonistas: encontramos un análisis sistemático (141 adultos con asma persistente leve usando corticoides inhalados regularmente, menor o igual a dos drogas para.control del asma). Se encontró que los corticoides inhalados mejoraron significativamente la función pulmonar, (tamaño del efecto general para PEFR 0.59, ). Un ECCs no incluido en el análisis (103 adultos con asma leve, diagnosticados dentro de 12 meses, sin consumir corticoides orales) encontró que budesonide 1200 ug. /día inhalado comparado con agonistas B2 inhalados mejoró persistente y significativamente todos los resultados en dos años. DESVENTAJAS: No encontramos evidencia publicada, que bajas dosis de corticoides inhalados (menor a 1000 ug. /día de dipropionato de beclometasona o equivalente) causa importantes efectos sistémicos en adultos. Aunque la catarata subcapsular posterior es más común en gente que toma corticoide oral, la mayoría de los estudios en adultos no ofrece evidencia de que los corticoides inhalados aumenten el riesgo una vez que el efecto confuso de los corticoides orales es removido. Sin embargo un reciente estudio de caso-control basado en la población encontró que en personas mayores el dipropionato de beclometasona inhalado en altas dosis fue asociado a un ligero aumento del riesgo de catarata nuclear (RR 1.5, ) y catarata subcapsular posterior (RR 1.9, ). Encontramos reportes no publicados de un aumento del riesgo de Osteoporosis o fracturas. Corticoides inhalados pueden causar candidiasis oral, disfonía, pero lo hacen en menos del 5 % de la población. COMENTARIO: Los resultados del análisis sistemático deben ser interpretados con precaución ya que los pocos y pequeños ECCs incluidos no midieron consistentemente el PEFR de la mañana y de la noche. El estudio de casos y controles sobre la formación de cataratas no hace lugar para el efecto confuso de la alergia, que es también un factor de riesgo para el desarrollo de cataratas. Tratamiento temprano con budesonide en asma leve persistente: un estudio randomizado doble ciego. Pauwels R A, Pedersen S, Busse W W, et al. Lancet 2003;361: Disponible en la Base de datos SIETES en ANTECEDENTES: Aunque para el asma persistente se recomiendan los corticoides inhalados, no se ha establecido su efecto a largo plazo en el asma leve persistente de comienzo reciente. MÉTODOS: Se realizó un ensayo clínico a doble ciego en pacientes en 32 países, para evaluar los efectos de la budesónida en pacientes que habían tenido asma leve persistente durante menos de dos años y que no habían recibido anteriormente tratamiento continuado con corticoides. Pacientes de 5 a 66 años recibieron bien budesónida o bien placebo una vez al día durante 3 años, además de sus medicaciones antiasmáticas habituales. La dosis diaria de budesónida fue de 400 µg, o bien 200 µg para los menores de 11 años. La variable principal fue el tiempo hasta el primer episodio relacionado con asma, y el análisis por intención de tratar. RESULTADOS: 198 de pacientes aleatorizados a placebo y 117 de aleatorizados a budesónida presentaron por lo menos una exacerbación grave del asma, riesgo relativo de 0,56 (IC95%, 0,45-0,71), p<0,0001). Los pacientes tratados con budesónida recibieron menos tandas de corticoides sistémicos y gozaron de mayor número de días libres de síntomas, comparados con los aleatorizados a placebo. Entre los primeros se registró un incremento del FEV1 postbroncodilatador desde el valor basal de 1,48% (p<0,0001) al cabo de un año, y de 0,88% (p=0,0005) al cabo de 3 años (expresados como variación porcentual sobre el valor predicho). El incremento correspondiente en el valor prebroncodilatador del FEV1 fue de 2,24% tras el primer año, y de 1,71% al cabo de tres años (p<0,0001 en ambos intervalos). El efecto del tratamiento sobre todas las variables fue independiente de la función pulmonar basal y de la medicación basal. Entre los menores de 11 años, se registró una disminución del crecimiento entre los tratados con budesónida de 1,34 cm. La reducción fue máxima en el primer año de tratamiento (0,58 cm) que en los años 2 y 3 (0,43 cm. y 0,33 cm., respectivamente). INTERPRETACIÓN: En pacientes con asma leve persistente de comienzo reciente, el tratamiento a largo plazo con budesónida una vez al día reduce el riesgo de exacerbación grave y mejora el control de la enfermedad

20 Uso diario versus a demanda de corticoides inhalados en asma leve persistente. Boushey H A, Sorkness C A, King T S, et al. N Engl J Med 2005;352: Disponible en la Base de datos SIETES en "ANTECEDENTES: Aunque las guías recomiendan el tratamiento diario para los pacientes con asma leve persistente, los patrones de prescripción sugieren que la mayoría de estos pacientes siguen las pautas intermitentes. En pacientes con asma leve persistente se evaluó la eficacia del tratamiento intermitente de corta duración con corticoides guiado por un plan de acción basado en los síntomas, de forma aislada, o como terapia añadida al tratamiento diario con budesónida inhalada o zafirlukast oral, durante un período de un año. MÉTODOS: Se aleatorizaron 225 adultos en un ensayo a doble ciego. La variable principal analizada fue el flujo espiratorio pico (PEF) matinal. También se evaluó el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) antes y después del tratamiento con un broncodilatador, la frecuencia de las exacerbaciones, el grado de regulación del asma, el número de días sin síntomas y la calidad de vida. RESULTADOS: Los tres tratamientos se asociaron a grados similares de aumento del PEF matinal (del 7,1 al 8,3%; aproximadamente 32 litros por minuto; p=0,90) y tasas parecidas de exacerbaciones del asma (p=0,24), aunque el grupo de tratamiento intermitente tomó budesónida durante un promedio de sólo 0,5 semanas al año. En comparación con la terapia intermitente o la terapia con zafirlukast diario, la terapia diaria con budesónida produjo mayores grados de mejoría en el FEV1, previo a la administración del broncodilatador (p=0,005), la reactividad bronquial (p<0,001), el porcentaje de eosinófilos en esputo (p<0,007), los niveles de óxido nítrico espirado (p=0,006), las puntuaciones para el control del asma (p<0,001) y el número de días sin síntomas (p=0,03), pero no en el FEV, medido tras la administración del broncodilatador (p=0,29) o en la calidad de vida (p=0,18). El tratamiento diario con zafirlukast no presentó diferencias significativas con respecto al tratamiento intermitente en ninguna de las variables. CONCLUSIONES: El asma leve persistente se puede tratar con pautas cortas e intermitentes de corticoides inhalados u orales administrados cuando empeoran los síntomas. Se requieren más estudios para determinar si se debe recomendar este nuevo enfoque terapéutico" Corticoides inhalados a bajas dosis y prevención de muerte por asma. S u i s s a S, E r n s t P, B e n a y o u n S, e t a l. N Engl J Med ; : OBJETIVO: Establecer la efectividad de los corticoides inhalados para prevenir la mortalidad por asma. MÉTODOS: Se siguió una cohorte poblacional de sujetos de 5 a 44 años de la base de datos de Saskatchewan y que estaban usando fármacos antiasmáticos entre 1975 y Seguimiento hasta 1997, hasta que cumplían 55 años, morían, emigraban o finalizaba la cobertura asistencial. Se realizó un estudio de casos y controles anidado, en el que los casos (que habían muerto por asma) fueron emparejados con controles de la cohorte, según la extensión del seguimiento en el momento de la muerte del paciente caso (día índice), la fecha de entrada en el estudio y la gravedad del asma. Se calcularon los riesgos tras ajustar por edad y sexo, número de prescripciones de teofilina, uso de agonistas p- adrenérgicos por vía oral o inhalatoria y corticoides por vía oral en el año anterior al día índice; el número de cajas de estimulantes p-adrenérgicos inhalados usados en el año anterior, y el número de ingresos hospitalarios por asma en los dos años anteriores a la fecha índice. RESULTADOS: Se seleccionó un total de individuos. De las 562 muertes registradas, 77 fueron clasificadas como secundarias a asma. De éstas, 66 fueron incluidas como casos y emparejadas con los controles correspondientes. Un 53% de los casos y un 46% de los controles habían usado corticoides inhalados durante el año anterior, sobre todo beclometasona a dosis bajas. El número medio de cajas fue de 1,18 en los pacientes que murieron y 1,57 en los controles. Sobre la base del análisis dosis continuada-respuesta, se calculó que la tasa de mortalidad por asma disminuyó en un 21% con cada lote adicional de corticoides inhalados que se habían consumido en el año anterior (RR=0,79; IC95% 0,65-0,97). La tasa de mortalidad por asma durante los primeros tres meses después de la interrupción de los corticoides inhalados fue más elevada que la tasa entre los pacientes que continuaron usando estos fármacos