Prevención del cáncer cervicouterino

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1 ARTÍCULO DE REVISIÓN 29 Prevención del cáncer cervicouterino Eliane Duarte-Franco,* Eduardo L. Franco* RESUMEN ABSTRACT El empleo universal de detección sistemática organizada y oportuna por citología con técnica de Papanicolaou (Pap) en países desarrollados ha sido el principal motivo para la disminución sustancial en la Tasa de Morbilidad y Tasa de Mortalidad (TM) por Cáncer Cervicouterino (CaCu) en los últimos 50 años. Sin embargo, en muchos países en desarrollo la detección sistemática por Pap aún no se implementa de manera eficaz o ha fracasado en disminuir las tasas de CaCu. Este tipo de neoplasia por tanto sigue siendo un problema crítico de salud pública. El hecho de que la infección por ciertos tipos del Virus del Papiloma Humano (HPV) se reconozca ahora como causa necesaria de la enfermedad ha llevado a nuevos frentes de investigación acerca de la prevención del CaCu. Las pruebas de DNA de HPV han mostrado ser muy promisorias como recurso de detección sistemático con una sensibilidad mucho mayor pero especificidad ligeramente menor que el Pap. En combinación con esta última, las pruebas de HPV tienen el potencial de mejorar el Valor Predictivo Negativo (VPN) del Pap, lo cual permite mayores intervalos de estudio, que disminuirán los costos del programa con una seguridad aceptable. De manera similar, la investigación reciente sobre la seguridad y eficacia de vacunas profilácticas contra HPV ha mostrado casi 100% de eficacia en la prevención de infecciones persistentes y el desarrollo de Lesiones Intraepiteliales Escamosas (SIL) del cuello uterino. Se dispone de vacunas aprobadas de HPV desde el año Aunque el futuro parece brillante para la vacunación contra HPV, los autores instan a los hacedores de política a considerar la detección sistemática y la inmunización como abordajes preventivos integrados a fin de alcanzar eficacia en cuanto a costo. Palabras clave: Cáncer cervicouterino, papiloma virus humano, escrutinio, citología con técnica de Papanicolaou, vacunación. Universal deployment of organized or opportunistic screening with Pap cytology in high income countries has been the primary reason for the substantial reductions in cervical cancer morbidity and mortality during the last 50 years. However, in many low income countries Pap screening is yet to be effectively implemented or has failed to reduce cervical cancer rates. Cervical cancer thus remains a critical public health problem. The fact that infection with certain human papillomavirus (HPV) types is now recognized as a necessary cause of this disease has led to new research fronts on the prevention of cervical cancer. Testing for HPV DNA has shown great promise as a screening tool with much greater sensitivity but slightly lower specificity than Pap cytology. In combination with the latter, HPV testing has the potential to improve the negative predictive value of cytology, thus allowing for increased testing intervals, which would lower program costs with acceptable safety. Likewise, recent research on the safety and efficacy of candidate prophylactic vaccines against HPV has shown nearly 100% efficacy in preventing persistent infections and the development of cervical precancerous lesions. Licensed HPV vaccines will be available in Although the future seems bright on the HPV vaccine front we urge policymakers to consider screening and immunization as integrated preventive approaches for cost-effectiveness to be achieved. Key words: Cervical cancer, human papillomavirus, screening, Pap test, vaccination. * Departamentos de Obstetricia y Ginecología, Oncología y Epidemiología y Bioestadísticas, McGill University, Montreal, Quebec, Canada. Correspondencia: Prof. Eduardo L. Franco Division of Cancer Epidemiology McGill University 546 Pine Avenue West Montreal, QC. Canada H2W 1S6. Tel.: Correo electrónico: eduardo.franco@mcgill.ca Revista de Enfermedades del Tracto Genital Inferior. Vol. 2, Núm. 1 / Enero-Marzo, 2008 / pp Órgano Oficial de la Asociación Mexicana de Colposcopia y Patología Cervical, A.C.

2 30 INTRODUCCIÓN De todas las enfermedades neoplásicas malignas, el cáncer cervicouterino es una en que las iniciativas de prevención de salud pública han sido las más exitosas en el hemisferio occidental industrializado. La detección sistemática realizada u oportuna con Pap llevó a la disminución de casi 75% de la carga de CaCu en países desarrollados. Para hacer una analogía con otros paradigmas de prevención de cáncer, el control del cáncer pulmonar a través del cese del tabaquismo está aún lejos de su objetivo de disminuir 80% en la incidencia de la enfermedad y los esfuerzos de detección sistemática de otras neoplasias en hombres y mujeres representan blancos mucho menos ambiciosas del control del cáncer. Las iniciativas pioneras de detección sistemática del CaCu se pueden considerar historias de éxito. La experiencia inicial de British Columbia y otras provincias se ha usado como modelo para la implementación de programas organizados en muchos países. Desafortunadamente, pocos países en desarrollo han repetido por completo los beneficios de la detección sistemática. El CaCu sigue siendo un problema de salud pública importante. Es el segundo cáncer maligno más frecuente que afecta a mujeres en todo el mundo, con 493,000 nuevos casos diagnosticados en el 2002, 83% de ellos en países en desarrollo. 1 Las áreas de riesgo más alto de CaCu están en el África del Sur y Oriental, Polinesia, el Caribe, Centro y Sudamérica, con tasas de incidencia promedio mayores del 30 por 100,000 mujeres por año (Figura 1). Menos de 50% de las mujeres afectadas por CaCu en países en desarrollo sobrevive más de cinco años en tanto la Tasa de Sobrevida (TS) a cinco años en países desarrollados es de casi 66%. 2 La compresión reciente de la relación causal necesaria entre la infección por ciertos tipos (los llamados de alto riesgo u oncogénicos) de HPV y CaCu 3,4 han señalado la vía para nuevos abordajes para la prevención de CaCu. Para la prevención secundaria (por ejemplo, detección sistemática) se cuenta ahora con Pap y prueba de DNA para HPV oncogénicos a fin de mejorar la precisión de la detección temprana. También ha surgido la vacunación contra HPV como un nuevo frente promisorio de detección primaria del CaCu. TÉCNICAS PARA DETECCIÓN RUTINARIA Las técnicas de detección sistemática disponibles se pueden clasificar con base en la morfología o moleculares para detectar anomalías citológicas, histológicas o marcadores moleculares compatibles con la Neoplasia Intraepitelial Cervical (CIN) o CaCu. Pueden también hacerse diferenciaciones adicionales con base en el uso de microscopia o propiedades físicas y electro-ópticas. En el cuadro 1 se menciona un resumen sobre las diversas tecnologías consideradas en la detección sistemática del CaCu, la mayor parte de las cuales está aún en proceso de valoración. El empleo universal de detección organizada y oportuna por Pap en países desarrollados ha sido el motivo primario para la disminución sustancial de la < 9.3 < 16.2 < 26.2 < 32.6 < 87.3 Figura 1. Mapa mundial de incidencia del cáncer cervicouterino. Edad estandarizada (población mundial 1960) tasa por 100,000 mujeres por año. Globocan 2004 [Ferlay, et al., 2004].

3 31 Tasa de Morbilidad y TM por CaCu. No obstante, la carga económica necesaria impuesta por la detección sistemática del CaCu es sustancial. En casi todos los países occidentales por cada nuevo caso de cáncer existen de 50 a 100 adicionales de frotis de Pap anormales compatibles con lesiones precursoras como las SIL de bajo grado (LSIL) y alto grado (HSIL) que requieren atención clínica. A esta carga de selec- Cuadro 1. Tecnologías usadas para la detección sistemática del cáncer cervicouterino y sus características. Abordaje Tecnología Características Reconocimiento Frotis de Papanicolaou La prueba estándar médica más antigua con eficacia morfológico de comprobada para disminuir la incidencia y mortalidad. anomalías a nivel celular Adecuada en casi todos los contextos, en particular en países con ingresos medios y altos. Citología en Base líquida Prueba más limpia y reproducible, alternativa del Papanicolaou convencional pero de mayor costo. Puede ser automática. Preocupación: dependencia de tecnología de propietario. Adecuada para países de ingresos medios y elevados. Citología automatizada Útil en contextos de control de calidad, obligatorio de la citología convencional. Preocupación: dependencia de tecnología de marca registrada. Adecuada sólo para países de altos ingresos. Reconocimiento morfológico Detección del Experimental, lleva a una lectura más reproducible de frotis de anomalías a nivel antígeno P161NK4A de Papanicolaou preparados por citología en base líquida. celular con tinción molecular Mejor distinción de características displásticas importantes. Reconocimiento morfológico Inspección visual simple De tiempo real pero ineficaz, lleva a una elevada tasa de anomalías a nivel (subetapificación) de envíos (tasa de falsos positivos elevada). tisular con o sin bajo grado de aumento Inspección visual con ácido De tiempo real. Sensibilidad equivalente o mejor pero menor acético (VIA). especificidad que la citología convencional de Papanicolaou. Sinónimos y variaciones: Adecuada para países de bajos ingresos. inspección visual directa (DVI), Hay investigaciones en proceso para obtener inspección visual sin ayuda comprobación de la eficacia en la disminución de la (AVI), VIA con poco aumento incidencia y mortalidad. (VIAM), inspección visual con yoduro de Lugol (VILI) Cervicografía Sensibilidad menor y especificidad comparable o menor (dependiente del contexto) que la citología convencional. Aún depende de la tecnología de marca registrada. Adecuado para países de altos ingresos como método auxiliar pero ha perdido favorecedores en años recientes. Reconocimiento morfológico Espectroscopia De tiempo real experimental. Tecnología promisoria pero que de anomalías de tejidos y especuloscopia carece aún de pruebas adecuadas de eficacia comparativa. con base en propiedades La sensibilidad y especificidad parecen comparables con físicas/ópticas los de la VIA (especuloscopia) Sonda polar Experimental, de tiempo real. Tecnología promisoria pero que carece aún de pruebas de eficacia comparativas. Pruebas moleculares Pruebas de HVP Más sensible pero ligeramente menos específica que la citología convencional o en base líquida. En combinación con la citología incrementan con seguridad los intervalos de detección sistemática y así disminuir los costos. Puede ser automática. Preocupación: dependencia de tecnología de marca registrada. Adecuado para países de ingresos medios a altos y posiblemente los de bajos ingresos sin programas de detección sistemática.

4 32 ción se le debe agregar el doble de casos de células atípicas equívocas o limítrofes que se conocen también como Células Escamosas Atípicas de Significado Indeterminado (ASC-US). Juntos, los hallazgos de ASC-US y SIL contribuyen con 10% de todos los frotis de Pap que se procesan en programas de detección sistemática en países occidentales. 5 En conjunto, su detección y tratamiento imponen una gran carga a sistemas de atención de la salud en países que pueden solventar el mantenimiento de programas de detección sistemática del CaCu, oportuna y organizada. A pesar de su éxito, el Pap tiene limitaciones importantes. Se basa en la interpretación altamente subjetiva de alteraciones morfológicas presentes en muestras tomadas del cuello uterino que deben recolectarse con atención apropiada a la obtención de células de la Zona de Transformación (ZT). También la naturaleza altamente repetitiva de la detección sistemática de muchos frotis lleva a la fatiga que invariablemente produce errores de interpretación. En un meta-análisis reciente que incluyó sólo estudios no afectados por tendencias de verificación indicó que la sensibilidad promedio del Pap para detectar CIN o CaCu era de 51% y su especificidad promedio de 98%. 6 Por tanto, la tasa de resultados falsos negativos elevada del frotis de Pap ha sido su limitación más crítica. Los diagnósticos falsos negativos tienen importantes implicaciones médicas, económicas y legales; estas últimas constituyen un problema particularmente agudo en Estados Unidos y Canadá donde los frotis falsos negativos son de los motivos más frecuentes para litigios por negligencia médica. 7 El advenimiento de la citología con base líquida ha contribuido a mitigar el problema de la eficacia en el procesamiento de los frotis en programas de detección sistemática, pero las limitaciones de la citología siguen siendo las mismas. Esta baja sensibilidad para la oportunidad de una prueba individual tiene que compensarse con el requerimiento de que las mujeres ingresen al muestreo con un frotis negativo inicial y repetir sus pruebas al menos dos veces durante los siguientes dos a tres años antes de que se les pueda vigilar con seguridad como parte del esquema sistemático de detección. Esto lleva eficazmente la sensibilidad del programa de detección a niveles aceptables pero debe haber salvaguardas para asegurar el cumplimiento, la cobertura y la calidad, aspectos de costo que han funcionado bien sólo en países industrializados occidentales. Muchos países en desarrollo que han invertido en programas de detección sistemática aún no atestiguan una disminución en la carga de CaCu. Por tanto, la disminución en muchos países occidentales ha empezado a estabilizarse, lo que da una sensación de disminución de las recompensas. De las tecnologías moleculares para detección sistemática del CaCu, las pruebas de HPV son de las que han despertado máximo interés en Canadá y otros países occidentales. Existen principalmente dos tecnologías para este propósito. El análisis de captura de híbridos (HC TM ) (Digene, Inc., Gaithersburg, MD) es actualmente la más ampliamente usada en contextos clínico y de detección. Se trata de un análisis de hibridación de ácidos nucleicos con amplificación de señal que utiliza una microplaca de quimioluminiscencia para la detección cualitativa de muestras cervicales para DNA de HPV en 13 genotipos de riesgo oncogénico elevado definidos como los vinculados con el CaCu: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 y 68. También se han usado diferentes protocolos de Reacción en Cadena de Polimerasa (PCR) para detectar HPV. Los protocolos de PCR se basan en la amplificación del blanco como un marcador general de consenso o de tipo oligosondas específicas por hibridación. Pronto se dispondrá en el comercio de técnicas de PCR para detectar HPV. Las pruebas de HPV encontraron su primera aplicación en los frotis de Pap con reporte de ASC-US. En un meta-análisis reciente se encontró que es una opción adecuada y eficaz en cuanto a costo para decidir si se requiere envío o no de esas pacientes a colposcopia. 8 Existen varios estudios de valoración de la utilidad de las pruebas de HPV en comparación con el frotis de Pap como recurso de detección sistemática del CaCu en poblaciones europeas, africanas, asiáticas, latinoamericanas y norteamericanas. Como se revisó recientemente, 9-11 las pruebas de HPV tienen una sensibilidad 25 a 35% veces mayor que el Pap en términos absolutos pero con especificidad baja (5-10%), para la detección de HSIL. La detección sistemática en mujeres mayores de 30 años tiende a mejorar el desempeño de las pruebas de HPV porque las infecciones virales en este grupo de edad son transitorias comparadas con las mujeres más jóvenes. Es digno de mención el hecho de que la combinación del Pap con pruebas de HPV mantiene elevada sensibilidad y VPN que alcanza casi 100%. Esa característica permite aumentar con seguridad los intervalos de detección, por ejemplo, de 1-3 años a 3-5 años dependiendo de la población. La desventaja de este abordaje es el número excesivo de pacientes que requieren envío a colposcopia de inicio y muchas de ellas no presentarán lesiones. Los países desarrollados absorben los costos adicionales rela-

5 33 cionados con la detección secundaria de casos que se someterán al abordaje de detección por pruebas dobles debido a que esta estrategia puede ser de ahorro de costos respecto al tiempo, ya que el menor flujo de pacientes en clínicas de detección primaria permite la extensión del intervalo de detección para mujeres con citología y HPV negativos. Actualmente están en proceso estudios aleatorios controlados de pruebas de HPV para la detección sistemática del CaCu. Es digno de mencionar estudios como el del Reino Unido (UK) HPV in Addition to Routine Testing (HART), 12 UK A Randomized Trial in Screening to Improve Cytology (ARTISTIC), Canadian Cervical Cancer Screening Trial (CCCaST). 13 Estos estudios aleatorizados involucrados en programas de detección organizados y oportunos en proceso contribuirán en las medidas necesarias para que los responsables de políticas de salud pública tomen decisiones con base en la información acerca del futuro de sus programas de detección sistemática en CaCu. INMUNIZACIÓN CONTRA HPV La vacunación es de las intervenciones más exitosas y de menor costo de todas las intervenciones de salud pública. Se puede lograr la prevención primaria del CaCu a través del control y prevención de la infección genital por tipos oncogénicos de HPV. Actualmente están en proceso de desarrollo dos tipos principales de vacunas para HPV: profilácticas para prevenir la infección por HPV y enfermedades relacionadas y terapéuticas para inducir la regresión de lesiones precancerosas o remisión del CaCu avanzado. Este último tipo de vacuna no ha mostrado resultados alentadores y no puede considerarse estrategia de prevención primaria porque se dirige a lesiones ya presentes. Las partículas similares a virus (VLP) (Virus-Like) libres de DNA de HPV sintetizadas por autoensamblaje de proteínas de fusión del antígeno L1 mayor de la cápside (o de ambos, L1 y L2), induce una fuerte respuesta humoral con anticuerpos neutralizantes. Los VLP se han convertido por tanto en los mejores candidatos inmunógenos para estudios de vacunas contra HPV. 14 En preparaciones de microscopia electrónica los VLP son indistinguibles de los virus reales. Los resultados iniciales con las vacunas de VLP candidatos indican que la protección contra la aparición de infección persistente por los tipos HPV-16 y 18 es de casi 100% a cinco años de seguimiento En el cuadro 2 se resumen las características de los estudios de fase II publicados a la fecha. Es probable que los estudios de fase III en proceso corroboren los hallazgos preliminares de los últimos estudios dedicados a la eficacia elevada de la vacuna contra las HSIL. Los modelos matemáticos del impacto de las vacunas de HPV también han sugerido beneficio sustancial para la salud pública en casi todas las regiones geográficas En conjunto, a la luz de los resultados promisorios a la fecha, ya se han hecho solicitudes por dos compañías farmacéuticas, Merck y Glaxo Smith Klein (GSK), de autorización de comercialización de sus vacunas para prevenir las SIL causadas por HPV oncogénicos causantes de la mayoría del CaCu, HPV-16 y 18 (Cuadro 2). ACEPTACIÓN DE LA INMUNIZACIÓN CONTRA HPV EN PROGRAMAS EXISTENTES EN LA PREVENCIÓN DEL CÁNCER CERVICOUTERINO Las dos vacunas candidatas que buscaban licencia en 2006 y 2007, Gardasil de Merck y Cervarix de GSK protegen sólo contra los dos principales tipos de HPV que causan juntos casi 75% del CaCu. 24 Si bien es de esperar un pequeño grado de protección cruzada contra otros HPV oncogénicos, 19 también existe el potencial de un cambio gradual de la distribución de tipos de HPV en poblaciones vacunadas como reflejos del microambiente residual después de la eliminación progresiva de HPV-16 y 18 (un fenómeno aún no demostrado también conocido como reemplazo de tipos). También existe la posibilidad de que el tipo de inmunidad específica desarrollada por la vacunación desaparezca durante periodos mayores de cinco años. Otros temas de preocupación que requerirán muchos años para dilucidarse por pruebas científicas incluyen la selección de las edades ideales de vacunación, que las mujeres expuestas a HPV se puedan proteger o no y si los hombres deberían vacunarse o no para alcanzar una inmunidad adecuada en ellos. Si bien hay mucho aún por aprender acerca de estos y otros temas relacionados con las vacunas, es necesario considerar que las estrategias de prevención del CaCu actuales no pueden ser eficaces en cuanto a costo después de la incorporación de la vacuna de HPV sin cambios importantes en las políticas de detección sistemática existentes. Incluso los países desarrollados se verán afectados por costos elevados de la vacunación sin cambios o reestructuración en los programas de detección sistemática de CaCu y prácticas de tratamiento rutinario. Además, suponiendo que la vacunación contra HPV se convierta en un abordaje aceptado de prevención primaria de CaCu, es esencial considerar lo que pasará con las prácticas de detección sistemática.

6 34 Cuadro 2. Características y hallazgos publicados sobre vacunas profilácticas. Característica GlaxoSmithKline (GSK) Estudio Merck Estudio Merck del estudio estudio de (fase II) (de fase II) (de fase II) Referencias Harper y col., 2004; Koutsky y col., 2002; Villa y col., 2005 Harper y col., 2006 Mao y col., 2006 Tipo de vacuna Bivalente de HVP-16 y HVP-18 Monovalente HVP-16 Cuadrivalente HVP 6, VLP, sólo el componente de VLP, sólo el componente 11, 16, 18 componente la cápside L1 L1 de la cápside L1 de la cápside VLP Nombre comercial Cervarix No se comercializará Gardasil Sistema de expresión Células de insectos Levaduras Levaduras (baculovirus) Concentración 20 μg HVP 16, 20 μg 40 μg de HVP μg HVP 6, 40 μ HVP HVP 18 11, 40 μ HVP 16, 20 μg HVP 18 Adyuvante AS04 (marca registrada) Sulfato fosfatado de Sulfato fosfatado de hidróxido de aluminio hidróxido de aluminio Dosis y administración 0.5 ml, intramuscular 0.5 ml, intramuscular 0.5 ml, intramuscular Esquema 0, 1 y 6 meses 0, 2 y 6 meses 0, 2 y 6 meses Tamaño del estudio 560 vacunas, vacunadas, 765 que 277 vacunadas, 275 con con placebo reciben placebo placebo Sede EUA, Canadá, Brasil EUA EUA, Brasil, Europa Variación de edad años años años de los participantes Requerimientos Sin antecedentes de Sin antecedente de Sin antecedente de clave de legibilidad lesiones cervicouterinas, lesiones cervicouterinas, lesiones cervicouterinas, pocos compañeros sexuales pocos compañeros sexuales pocos compañeros sexuales Duración Hasta 54 meses Hasta 48 meses Hasta 36 meses Eficacia en la prevención 97% (89-100) 91% (80-97) 89% (70-97) de infecciones incidentales/transitorias Eficacia en la prevención 100% (77-100) 100% (90-100) de infecciones persistentes Eficacia en la prevención 97% (84-100) 100% (84-100) No se mencionó de anomalías citológicas Eficacia en la prevención 100% (42-100) 100% (85-100) 100% (32-100) de lesiones preinvasoras Tasa aceptable de Sí Sí Sí eventos adversos Eventos adversos graves No No No Seroconversión sostenida 100% 100% 100% Titulaciones específicas veces mayor 60 veces mayor veces mayor en comparación con la infección natural Es posible que la implementación de la vacunación contra HPV sea un proceso gradual y diverso que refleje ambientes de políticas de salud específicos. En algunos países la vacunación puede adoptarse como política universal para todas las adolescentes y mujeres jóvenes y cubrirse por un sistema de atención de la salud de administración central. En otros contextos, los costos de las vacunas se compartirán con el sector público y de forma individual. También es concebible que en algunos países no se opte por la cobertura de costos de la vacunación y se deje la decisión a los médicos y sus pacientes. Finalmente, algunos países tal vez ni siquiera consideran la vacunación debido a otras prioridades de atención de la salud que constituyen una presión. Las percepciones individuales de los países acerca de la eficacia en cuanto a costo de la vacunación como parámetro de prevención primaria sin duda serán el factor de deci-

7 35 sión principal para adoptar o no las vacunas. Para estar bien informados tales decisiones necesitarán considerar si los programas de detección sistemática se tienen que modificar para alcanzar eficacia en cuanto a costo. LOGROS A CORTO PLAZO DE LA INMUNIZACIÓN CONTRA HPV EN PRUBAS DE DETECCIÓN RUTINARIA Las tasas de envío a colposcopia pueden disminuir a menos de 60% de las cargas actuales en casi todos los países occidentales. 25 Un pequeño porcentaje de los casos actualmente referidos se vincula con HPV de bajo riesgo oncogénico como HPV-6 y 11. La vacuna cuadrivalente de Merck que incluye estos dos últimos tipos como inmunógenos, pudiese llevar así a una disminución más pronunciada en las anomalías que la vacuna bivalente de GSK, tal vez en un 10% adicional en términos absolutos. Tales disminuciones sin duda se traducirán en ahorros iniciales para el sistema de atención de la salud o de los individuos pero pudiese conllevar consecuencias indeseadas relacionadas con el entrenamiento del personal y la degradación del estándar de desempeño del Pap. El Valor Predictivo Positivo (VPP) del Pap declinará en poblaciones con uso cuantioso de las vacunas debido a que las lesiones clínicamente importantes se harán menos frecuentes. La vacunación puede también llevar a una declinación en el ejercicio del Pap a causa de una disminución de las anomalías citológicas escamosas como inflamación y atipias reactivas que caracterizan el trabajo subjetivo de la lectura e interpretación de frotis. Esto a su vez pudiese llevar a pérdida de la sensibilidad (una baja tasa de anomalías puede llevar exceso laboral y pasar por alto lesiones importantes) y especificidad (temor de que esto último lleve a sobre-diagnóstico de alteraciones benignas). Las disminuciones de los casos antes mencionados se deben principalmente a dos factores: La captación global de la vacunación de HPV en cohortes prospectivas de mujeres adolescentes y jóvenes candidatas a la vacuna. El tiempo en que las mujeres tarden en alcanzar la edad para ser incluidas en la detección sistemática. En países sin sistema de administración en la atención de la salud centralizada (sin seguridad social) (por ejemplo, Estados Unidos) la información de la vacunación requerirá gran esfuerzo en la educación a los médicos para la instrucción del público y sus pacientes. En tanto las mujeres acepten las vacunas de HPV también habrá confusión y desacuerdo, que surge en su mayor parte por la percepción de los padres de que la vacunación impulsará una conducta liberal entre adolescentes. 26,27 Las adolescentes vacunadas alcanzarán la edad de detección sistemática de CaCu tres años después del inicio de la Vida Sexual Activa (IVSA). Por tanto, el impacto en la detección sistemática de casos y tratamiento será inicialmente mínimo para mujeres vacunadas entre los 10 y 18 años de edad. Por otro lado, los beneficios del riesgo en mujeres adultas jóvenes que reciban la vacuna se obtendrán casi inmediatamente debido a que el periodo de latencia es breve entre la adquisición de la infección por HPV y el desarrollo de LSIL. RESULTADOS A LARGO PLAZO EN SALUD PÚBLICA POR LA INMUNIZACIÓN CONTRA HPV Incluso con una gran cobertura es poco probable que disminuya estadísticamente la carga de CaCu a través de la vacunación contra HPV durante al menos una década o más debido a la latencia requerida para que las HSIL evitadas hubiesen tenido tiempo para desarrollar CaCu. Puede surgir una situación paradójica si ocurre amplia cobertura de la vacunación principalmente en mujeres que en determinados momentos soliciten las recomendaciones de escrutinio. Si las adolescentes y mujeres jóvenes que tienen más probabilidad de vacunación solicitan la detección sistemática, el ASC-US y SIL disminuirán casi exclusivamente en esas mujeres. Puede haber mayor interés inicial en disminuir los casos de detección y tratamiento a consecuencia de las pocas anomalías identificadas en la detección sistemática. Sin embargo, debido al alto cumplimiento en la detección sistemática de estas mujeres no serán las destinadas a presentar CaCu. Por otro lado, las mujeres sin protección tienen menos probabilidades de detección sistemática y que las SIL progresen sin detectarse hasta que se desarrolle CaCu. No se evitarán SIL en este último grupo y la vigilancia por Pap es obligada hasta que se desarrolle CaCu o los síntomas presentes lleven a buscar el diagnóstico. FUTURO La detección sistémica por Pap no es una estrategia viable para lograr una combinación eficaz en cuanto a costo de vacunación y detección sistemática a la luz de los potenciales problemas antes mencionados que pueden plagar el desempeño del Pap en condicio-

8 36 nes de baja prevalencia de lesiones. Las pruebas de HPV tienen características de desempeño de detección que las harían un recurso primario de detección de CaCu ideal en tales condiciones. El Pap debería reservarse para contextos de detección, por ejemplo, en auxilio de tratamiento de casos positivos para HPV porque es mejor hacerlo con suficiente precisión en condiciones donde la prevalencia de lesión es alta, una situación que se crea artificialmente cuando la carga de trabajo incluye sólo miembros de mujeres portadoras de infección por HPV en el Pap. Otra ventaja clave del uso de pruebas de HPV como recurso de detección primaria en programas de prevención es la oportunidad de crear un registro de infección para HPV con la seguridad de resultados de pruebas de enlace de las mismas mujeres con respecto al tiempo, lo que así permitirá una estrategia eficaz y de bajo costo para vigilar la protección a largo plazo de las mujeres vacunadas. CONCLUSIONES Se ha logrado mucho durante los últimos 10 años a partir de la investigación de la detección sistemática y prevención del CaCu. El progreso en el área se ha basado en el reconocimiento de que la infección por HPV es una causa medular indispensable de esta importante neoplasia. Sin embargo, es imperativo que las estrategias de detección sistemática y prevención se adapten para permitir disminuciones eficaces en cuanto a costo de la carga del CaCu. Conforme continúa la investigación en el tema aportando pruebas aceptables de acciones de salud pública, los siguientes cinco a 10 años atestiguarán muchos cambios en los estándares y pautas de práctica. Los médicos de atención primaria y oncólogos canadienses harán bien en observar estrechamente el despliegue de la historia de la prevención del CaCu. AGRADECIMIENTOS Las actividades de la investigación del cáncer cervicouterino en la División de Epidemiología del Cáncer de la University McGill han recibido fondos de la Cancer Research Society y múltiples fondos de los Canadian Institutes of Health Research (CIHR), el National Cancer Institute of Canada (NCIC) y los US National Institutes of Health. BIBLIOGRAFÍA 1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2002: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide IARC CancerBase No. 5, version 2.0 IARCPress, Lyon; Pisani P, Parkin DM, Bray F, Ferlay J. Estimates of the worldwide mortality from 25 cancers in Int J Cancer 1999; 83: IARC Working Group. Human papillomaviruses. IARC Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Vol. 64, International Agency for Research on Cancer, Lyon; Franco EL, Rohan TE, Villa LL. Epidemiologic evidence and human papillomavirus infection as a necessary cause of cervical cancer. 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