EDUCACIÓN CONTINUADA. EN EL LABORATORIO CLÍNICO Ed Cont Lab Clín; 14: VITAMINA D. ACCIONES. NUEVAS APLICACIONES EN PREVENCION DE SALUD

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1 EDUCACIÓN CONTINUADA EN EL LABORATORIO CLÍNICO Ed Cont Lab Clín; 14: VITAMINA D. ACCIONES. NUEVAS APLICACIONES EN PREVENCION DE SALUD Antonio Moreno Martínez y Victoria López Gómez Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Hospitalario de Pontevedra INTRODUCCION Las primeras investigaciones sobre la etiología de la nutrición como causa del raquitismo la realizó Edward Mellanby en Demostró, utilizando cachorros de perros, que el raquitismo era una enfermedad por deficiencias dietéticas, y que ciertas grasas, como el aceite de hígado de bacalao ejercían un efecto preventivo y curativo. Mellanby llamó a ésta sustancia factor antirraquítico y creía que era la vitamina A. Tres años después del estudio de Mellanby, Elmer V. McCallum, profesor de bioquímica en la Universidad Johns Hopkins de Baltimore (U.S.A.) publicó un estudio en el que demostraba la existencia de una sustancia que facilitaba, a nivel corporal, el depósito de calcio. McCollum demostró la existencia de otro factor soluble en grasa, al que denominó vitamina D y que coincidía con el factor antirraquítico descrito por Mellanby. El contexto sobre el que estaban elaborados estos trabajos era el estudio del raquitismo, enfermedad que por aquellos años constituía un grave problema de salud pública para los países que entonces formaban las sociedades industriales (Norteamérica y Europa Central). Durante las décadas posteriores a su descubrimiento los investigadores se centraron en la interacción entre lo que se había denominado vitamina D y el metabolismo fosfocálcico con el fin de mantener la homeostasis ósea y muscular. En las décadas de los años 60 y 70 del siglo pasado tres grupos de investigadores lideraron los trabajos sobre la vitamina D, eran el grupo de la Universidad de Winconsin (DeLuca), el Strangeways Research Laboratory de Cambridge (Kodicek, Cruickshank) y el de Riverside Los Angeles (Norman, Myrtle) que aportaron avances tan fundamentales en el conocimiento de la vitamina D como la hidroxilación a nivel del carbono 25 en el hígado, la producción a nivel renal de su metabolito activo, la relación de la luz solar con la producción en piel, la importancia de la absorción intestinal para el metabolismo cálcico, o la acción a través de un receptor. Las características descritas situaban a la vitamina D en el mismo plano que las hormonas. La constatación de receptores nucleares en diferentes tejidos y que la respuesta biológica a la vitamina/ hormona D ocurre en cualquier célula que tenga el receptor nuclear apropiado, ha determinado la proliferación en los últimos años de estudios en los que se pone de manifiesto el papel de esta vitamina/hormona en la prevención de cánceres, enfermedades autoinmunes, cardiovasculares, metabólicas (diabetes) e infecciosas. Hasta 1963 los artículos publicados relacionados con la

2 vitamina D fueron 200. Entre los años 1970 y 2000 se publicaron artículos y desde 2007 a junio de 2010 buscados en PUBMED (National Library of Medicine, Bethesda, MD) con la palabra clave vitamin D en título o resumen ascendían a artículos METABOLISMO DE LA VITAMINA D Dos son los orígenes de la vitamina D (25(OH) D), el que procede de la síntesis epidérmica, que representa entre un 60 y un 85 % del aporte, y el que deriva de la ingesta alimentaria (15 40 %: origen vegetal, ergocalciferol o vitamina D 2 (D 2 ), u origen animal, colecalciferol o vitamina D 3 (D 3 ). Las vitaminas D pertenecen al grupo de los secoesteroides, su estructura molecular es consecuencia de la ruptura del enlace C9 C10 del anillo B del esteroide precursor. El ergosterol es el precursor de la D 2 y el 7-dehidrocolesterol de la D 3. La D 3 producida en la piel por acción de la radiación ultravioleta (longitud de onda de 290 a 315 nm) tiene lugar en la epidermis mediante un proceso fotoquímico que genera una previtamina D 3 que se isomeriza espontáneamente a D 3, en un proceso dependiente de la temperatura. La producción cutánea está autorregulada, de manera que cuando se alcanzan concentraciones de 25 (OH) D suficientes la previtamina D se isomeriza a formas inertes (lumisterol o taquisterol) o puede volver a transformarse en 7-dehidrocolesterol, y la vitamina D en exceso se degrada a formas inactivas (suprasterol). La D 3 es una molécula cuya actividad biológica consiste en ser precursor de otros metabolitos. Se almacena en tejido adiposo y en la circulación sanguínea una fracción insignificante (0,05 %) se encuentra en forma libre y el resto se une a la albúmina (10-20 %) y a una proteína de unión denominada Vitamin D Binding Protein (DBP)(80 90 %) que la transporta al hígado donde la enzima 25 hidroxilasa la transforma en 25 hidroxi vitamina D, el metabolito más abundante en suero. La enzima 25 hidroxilasa no tiene una regulación específica, por lo que cualquier cambio en la producción cutánea de D 3 o de la ingesta de vitamina D (D 2 y/o D 3 ) tiene como efecto la alteración en uno u otro sentido en las concentraciones de 25 (OH) D. La misma DBP transporta ahora a la 25 (OH) D al riñón donde las enzimas 1α hidroxilasa (1-OH-asa) del sistema citocromo P450 y 24 hidroxilasa, dan lugar a la 1α,25 dihidroxivitamina D (1,25 (OH) 2 D) y a la 24, 25 dihidroxivitamina D (24,25 (OH)2 D). La acción de la 24 hidroxilasa es el primer paso en el catabolismo de la vitamina D. Tanto la 25 (OH) D como la DBP se filtran por el glomérulo y se reabsorben en el túbulo proximal. La 1,25 (OH) 2 D o calcitriol es el metabolito activo, y una vez producida en riñón, de nuevo la DBP la transporta hasta las células diana que dispongan de receptores específicos (intestino, riñón, músculo, hueso, paratiroides, mama, cerebro, próstata, colon, páncreas, gónadas, placenta, etc). En estas células diana la 1,25 (OH) 2 D actúa sobre el receptor nuclear de la vitamina D Vitamin D Receptor (n-vdr) y mediante la activación de genes específicos regula desde la diferenciación y proliferación celular, hasta la secreción hormonal (figura 1). 115

3 Figura 1. Mecanismos de acción de 1α,25-(OH)2 D Los VDR también se encuentran en células del sistema inmunitario, como linfocitos T, macrófagos y células presentadoras de antígenos como células dendríticas, lo que sitúa a la vitamina D como modulador del sistema inmunitario. Se ha descrito producción paracrina de 1,25 (OH) 2 D en al menos 10 órganos extrarrenales y hasta 36 diferentes tipos de células disponen de receptor de VDR. DEFICIENCIA DE VITAMINA D Durante el invierno el ángulo del cénit del sol es más oblicuo y por ello muy pocos fotones de las radiaciones ultravioleta tipo B se extienden sobre la superficie de la Tierra. La consecuencia es que durante el invierno se produce muy poca vitamina D en latitudes por encima y por debajo de la latitud 35º norte y sur. La España peninsular se encuentra entre 43º norte (Estaca de Bares 43º y 36º norte (Tarifa 36º ). A 42º no se produce vitamina D entre los meses de noviembre a febrero (invierno en latitudes norte). No existe consenso ni sobre los valores de referencia poblacionales de la vitamina D, ni sobre cuando debe entenderse que existe una deficiencia o un estado normal de vitamina D. Como deficiencia de vitamina D se acepta en la mayoría de las publicaciones cifras inferiores a 20 ng/ ml (50 nmol/l). Niveles de 21 a 29 ng/ml (52 a 72 nmol/l) se consideran insuficiencia relativa de vitamina D, y por encima de los 30 ng/ml (75 nmol/l) es un indicador de suficiencia. En base a estas premisas se puede estimar que mil millones de personas en el mundo presentan deficiencia o insuficiencia de vitamina D. Más del 40 % de la población geriátrica de Europa y Estados Unidos de América estarían con niveles subóptimos de vitamina D, porcentaje que puede llegar a duplicarse si se incluye la población acogida en residencias geriátricas o instituciones sanitarias. 116

4 No sólo el colectivo mayor de 70 años está afectado, también se ha comprobado que más del 50 % de las mujeres posmenopáusicas tienen niveles inferiores a 30 ng/ml (75 nmol/l), y que niños y jóvenes también constituyen grupos de riesgo potencial de insuficiencia de vitamina D. En países como Arabia Saudí, India, Australia o Líbano, donde la latitud garantiza prácticamente durante todo el año radiaciones ultravioletas aceptables, también se han notificado déficit de vitamina D relacionado con el uso de ropas que cubren todo el cuerpo (motivos culturales/religiosos) o con el uso de cremas solares (un factor de protección 8 disminuye un 95 % la síntesis de vitamina D en piel). Medicamentos que incrementan el metabolismo de la 25 (OH) D, disminuyen las concentraciones séricas de ésta, como ocurre con la fenitoína, fenobarbital, carbamacepina y rifampicina. Fármacos que disminuyen su absorción intestinal son la colestiamina y el colestipol. El antifúngico ketoconazol inhibe la 1-OH-asa, por lo que se reduce la concentración sérica de 1,25 (OH) 2 D. La principal fuente natural de la vitamina D es la fotosíntesis en la piel consecuencia de los rayos ultravioleta (solares o artificiales) tipo B. La exposición de brazos y piernas (6 % de superficie corporal) durante 5 a 30 minutos (dependiendo de la hora del día, estación, latitud y pigmentación de la piel) entre las horas de 10 a.m. y 3 p.m. dos veces por semana se considera adecuado para disponer de niveles óptimos de vitamina D (se producirían entre 600 y UI de vitamina D). Para conseguir el mismo efecto las personas mayores de 70 años y las de piel pigmentada deben exponerse el doble de tiempo. En el cuadro 1 se exponen las principales fuentes dietéticas de 25 (OH) D. Se debe tener en cuenta que sólo una proporción relativamente pequeña de nutrientes contienen cantidades sustanciales de 25 (OH) D. Los pescados de piscifactoría tienen menor cantidad de 25 (OH) D que los de pesca extractiva y la cantidad de 25 (OH) D presente en la mayoría de los vegetales es insignificante. Tabla 1. Fuentes dietéticas de vitamina D 117

5 Hay una serie de factores que determinan los niveles disponibles de vitamina D en suero: 1) Afectación de la síntesis cutánea: está condicionada por la edad, el contenido en melanina de la piel y situaciones que modulan la exposición a la luz solar (estación anual, latitud, altitud, tipo de vestimenta y uso de cremas solares). 2) Factores nutricionales: incluye los hábitos dietéticos y el consumo de polivitaminas o de productos reforzados con fuentes de vitamina D. 3) Factores que varían el metabolismo de la vitamina D: como los que modifican la absorción intestinal (fibratos, resinas, quelantes), alteraciones hepáticas o renales, o el consumo de ciertos medicamentos que aceleran su catabolismo. En la tabla 2 se indican los mecanismos fisiopatológicos por los que se producen déficit de vitamina D. Tabla 2. Déficit vitamina D. Mecanismos fisiopatológicos. La intoxicación por vitamina D es extremadamente rara, generalmente causada por la ingestión accidental o intencional de dosis excesivamente altas, del orden de UI por día, equivalentes a niveles de 25 (OH) D de más de 150 ng/ml (374 nmo/l) y están asociadas con hipercalcemia e hiperfosfatemia. METODOS DE DETERMINACIÓN DE VITAMINA D En la evaluación de las concentraciones de vitamina D en el suero se recomienda la medición de 25 (OH) D o vitamina D total, al tratarse del principal metabolito circulante y acumular la produc- 118

6 ción endógena por la piel y el aporte dietético (ingesta de vitaminas D 2 y D 3 de fuentes dietéticas naturales, suplementos y/o dietas reforzadas). La vida media de la 25 (OH) D es de 3 a 4 semanas y la medida de su concentración constituye el dato más fiable para conocer el estado general de la vitamina D corporal. La vida media de las 1,25 (OH) 2 D es de 4 a 6 horas. Las metodologías analíticas deberían ser capaces de detectar tanto la D 2 como la D 3. La cromatografía líquida-tandem por espectrometría de masas (LC-MS/MS), con cuantificación por separado de D 2 y D 3 con alta sensibilidad, es considerado por muchos autores como método de referencia. La cromatografía liquida de alta presión (HPLC) es el patrón oro, permitiendo cuantificar también ambas formas de vitaminas. Con la metodología de radioinmunoanálisis se elimina la necesidad de purificar la muestra y la evaporación de solvente, pero tiene el inconveniente de necesitar trazadores radioactivos. Este método fue el primero aprobado por la Food and Drugs Administration (FDA) para el diagnóstico clínico y la mayoría de los trabajos publicados se basan en ésta metodología. Actualmente la automatización de inmunoensayos enzimáticos y los ensayos de unión competitiva con quimioluminiscencia han permitido extender su uso diagnóstico a un número cada vez mayor de Laboratorios Clínicos. A concentraciones superiores a los 30 ng/ml (75 nmol/l) no se han constatado diferencias significativas entre diferentes métodos, pero con las metodologías de enzimoinmunanálisis y radioinmunoanálisis se pueden obtener resultados falsos positivos alrededor de la concentración de 30 ng/ml (75 nmol/l), por sobrevaloración con respecto al método LC-MS/MS. Entre las causas de ésta discrepancia se mencionan la distinta capacidad de los diferentes ensayos para determinar por igual a D 2 y D 3, la disponibilidad de calibradores y la capacidad de recuperación de 25 (OH) D en muestras de pacientes que han tomado suplementos reforzados de 25 (OH) D. Una agencia del Departamento de Comercio de Estados Unidos, la National Institutes of Standards and Technology, ha desarrollado un patrón de referencia para la 25 (OH) D utilizando LC-MS/MS como metodología de referencia. Recientemente se ha descrito por LC-MS/MS la medición de 25 (OH) D a partir de gota de sangre seca, de especial aplicación en pacientes pediátricos y oncológicos y además permitirá su aplicación en estudios epidemiológicos a gran escala. La medición de 1,25 (OH) 2 D se realiza habitualmente con metodología de radioinmunoanálisis, aunque también está disponible un método ELISA. La elección de la metodología deberá realizarse en función de la disponibilidad de los equipos, los conocimientos técnicos del personal y la necesidad de cuantificar D 2 y/o D 3. VITAMINA D Y METABOLISMO FOSFOCALCICO Sin la intervención de la vitamina D sólo entre un 10 y un 15 % del calcio de la dieta y el 60 % del 119

7 fósforo se absorberían. La acción de la vitamina D a nivel de la célula intestinal aumenta la eficiencia de la absorción intestinal del calcio hasta un % y la del fósforo hasta en un 80 %. La hormona paratiroidea (PTH) incrementa la reabsorción tubular del calcio y estimula al riñón para producir 1,25 (OH) 2 D, lo que agrava más la deficiencia de 25 (OH) 2 D. La glándulas paratiroides tienen una actividad 1-α hidroxilasa, y la producción local de 1,25 (OH) 2 D inhibe la expresión y síntesis de la hormona paratiroidea. A nivel de tejido óseo la 1,25 (OH) 2 D actúa sobre los VDR en los osteoclastos, causando un incremento en la expresión del activador del factor nuclear-kb (RANKL), lo que induce a los proosteoclastos a convertirse en osteoclastos maduros. Los osteoclastos maduros eliminan calcio y fósforo del hueso, manteniendo concentraciones adecuadas de calcio y fósforo séricos. EFECTOS DE LA VITAMINA D SOBRE EL INTESTINO Tiene lugar mediante dos vías, una genómica y otra no genómica. La vía genómica es semejante a otros esteroides. La hormona se une a un receptor intracelular y el complejo hormona/receptor permite la expresión de genes reguladores que controlan la síntesis de proteínas específicas. Una de éstas proteínas, la calbindina, promueve la absorción de calcio en el borde en cepillo o superficie luminal (que se incorpora por canales de calcio o transportadores) y traslada el complejo calbindina/ca 2+ a la membrana basal donde se transfiere el ión a una bomba Ca-ATPasa que lo devuelve a la circulación (figura 2). Figura 2. Acción intestinal de 1α,25 (OH)2 D3 Los efectos sobre la proliferación y diferenciación celular a nivel de intestino son evidentes entre una y dos horas después de la unión hormona/receptor. El proceso de proliferación y diferenciación se manifiesta en el aumento del número y en el perfeccionamiento de las funciones de las células de las vellosidades. 120

8 La vía no genómica modula un transporte rápido de calcio llamado transcaltaquia, que involucra la apertura de canales de calcio operados por el voltaje a través de la membrana y transporte en vesículas del calcio asociado a la polimerización de microtúbulos que determinan el camino entre membranas. La transcaltaquia es iniciada por la 1,25 (OH) 2 D vía receptor localizado en la membrana (m-vdr) y distinto del n-vdr. Los dominios de unión al ligando del n-vdr y m- VDR reconocen características estructurales diferentes en la molécula 1,25 (OH) 2 D y por tanto reconocen ligandos con distintas estructuras y que originan respuestas biológicas diversas. La unión de 1,25 (OH) 2 D al m-vdr lleva a la activación de la proteinakinasa C (PKC), del adenilato ciclasa, de la fosfolipasa C y/o de la apertura de los canales del calcio, que están asociados a la generación final de las respuestas biológicas. VITAMINA D. ACCIONES NO ESQUELETICAS El músculo también posee receptores VDR y requieren de vitamina D para ejercer sus funciones adecuadamente: el rendimiento, la velocidad de respuesta y la fuerza muscular mejora cuando las concentraciones de vitamina D pasan de < 12 ng/ml a superar los 40 ng/ml. El riesgo de fracturas por caídas se reduce hasta un 22 % si las concentraciones de vitamina D son suficientes, e incluso llega hasta el 72 % en población geriátrica si reciben suplementos de calcio y vitamina D. El déficit de vitamina D se ha asociado a la presencia de dolores musculares, fibromialgia y síndrome de fatiga crónica. También se han relacionado bajas concentraciones de vitamina D con una mayor incidencia de alteraciones psiquiátricas como la esquizofrenia y la depresión. En el caso de la depresión además se ha relacionado además con la severidad de la misma: concentraciones claramente insuficientes de 25 (OH) D se asociaban con una mayor severidad del cuadro depresivo y con concentraciones elevadas de PTH. Individuos depresivos con concentraciones inferiores a 40 nmol/l (< 16 ng/ml) presentaban más rasgos depresivos comparados con el grupo placebo. Los rasgos depresivos estudiados mejoraban significativamente tras un año de tratamiento con suplementos de vitamina D en relación al grupo control, independientemente del tratamiento antidepresivo al que eran sometidos. VITAMINA D Y CANCER A partir de la década de 1980 estudios epidemiológicos empezaron a considerar que las poblaciones que vivían en latitudes altas tenían mayor riesgo de padecer cáncer de colon, próstata o mama. Dado que en estas latitudes es conocido el déficit de vitamina D se estudió la posibilidad de que existiera la asociación entre las concentraciones de vitamina D y la probabilidad de padecer cáncer (por ejemplo, la observación epidemiológica de que la distribución mundial del cáncer de colon presenta muchas analogías con la distribución geográfica histórica del raquitismo). El descubrimiento de que los receptores de vitamina D no eran exclusivos de riñón, y que otros tejidos (tanto normales como neoplásicos) disponían de la enzima 1α hidroxilasa, capaz de 121

9 convertir 25 (OH) D en 1,25 (OH) 2 D, suponía que implica una actuación a nivel local regulando el crecimiento celular mediante disminución de los estímulos que actúan sobre el crecimiento, inhibiendo la angiogénesis y aumentando la apoptosis de células malignas. Cuando los niveles de 25 (OH) D es de aproximadamente 30 ng/ml (75 nmol/l), el riesgo de algunos tipos de cáncer se reduce. La producción local de 1,25 (OH) 2 D en la mama, colon, próstata y otros tejidos regularían una variedad de genes determinantes tanto en la proliferación celular, como en la inhibición de la angiogénesis y en la inducción de la diferenciación y la apoptosis. Una vez que la 1,25 (OH) 2 D completa la tarea de mantener la proliferación celular normal y la diferenciación, se induce la expresión de la enzima 25-hidroxivitamina D-24-hidroxilasa (24-OHasa), lo que aumenta el catabolismo de la 1,25 (OH) 2 D hacia el ácido calcitroico, biológicamente inactivo. Estos efectos de la producción local a nivel de célula diana de 1,25 (OH) 2 D no tendrían influencia sobre el metabolismo cálcico. En el campo de las evidencias epidemiológicas hay estudios que indican que los niveles de 25 (OH) D por debajo de 20 ng/ml (50 nmol/l) se asocian entre un 30 y un 50 % de mayor riesgo de cáncer de colon, próstata y mama, así como por presentar una mayor mortalidad. En el caso del cáncer de próstata, éste se desarrolla entre tres y cinco años más tarde en varones que trabajan al aire libre, en comparación con trabajos en espacios cubiertos. En pacientes con carcinoma prostático metastásico, la adición de altas dosis de calcitriol junto con el tratamiento quimioterápico, mejora la supervivencia y reduce las concentraciones de Antígeno Prostático Especifico en un 50 % en el 81 % de los pacientes. Hay una relación inversa entre la ingesta de vitamina D y el riesgo de cáncer de mama, se ha demostrado mejorías en la supervivencia tras un diagnóstico de cáncer de mama en las mujeres con mayores niveles de vitamina D. La insuficiencia de vitamina D está presente hasta en un 75 % de las mujeres con cáncer de mama. Receptores de vitamina D se han encontrado hasta en el 80 % de los cánceres de mama. Cuando el diagnóstico del cáncer colorectal se realiza en verano y otoño, coincidiendo con concentraciones de vitamina D más elevados, los pacientes presentan mayor supervivencia que los diagnosticados en meses invernales. La ingesta de UI/ día se asocia a una incidencia de éste tipo de cáncer considerablemente menor. VITAMINA D Y ENFERMEDADES AUTOINMUNES E INFECCIONES La presencia de VDR en linfocitos activados abrió campos de investigación para relacionar a la vitamina D con enfermedades autoinmunes del tipo de la encefalitis autoinmune, artritis reumatoidea, diabetes tipo 1, enfermedad inflamatoria intestinal y esclerosis múltiple, entre otras. Los VDR se localizan en cantidades importantes en macrófagos y linfocitos T (en particular las células inmaduras del timo y los linfocitos CD8). El mecanismo inmunosupresor de 1,25 (OH) 2 D sería mediante la estimulación del factor de crecimiento TNF-β1 e interleucina 4 (IL-4), lo que suprimiría la actividad inflamatoria de las células T. 122

10 Cuando un agente infeccioso provoca la estimulación de un macrófago o linfocito a través de su receptor toll-like 2/1 (TLR 2/1) la señal es regulada por el VDR y la 25 hidroxi 1α hidroxilasa. Con niveles superiores a 30 ng/ml (72 nmol/l) de 25 (OH) D se proporciona un sustrato adecuado de 25 hidroxi 1α hidroxilasa para convertir la 25 (OH) 2 D en su forma activa, es decir la 1,25 (OH)2 D. Ésta, en el núcleo celular induce la expresión de genes para producir catelicidina, un péptido capaz de procurar inmunidad innata e inducir la destrucción de agentes infecciosos. La producción de catelicidina no se produce cuando los niveles de 25 (OH) 2 D son inferiores a 20 ng/ml (50 nmol/l). Vivir en latitudes inferiores a los 35º durante los primeros años de vida reduce el riesgo de padecer esclerosis múltiple en un 50 %. Independientemente de la latitud, el riesgo de padecer ésta grave enfermedad se disminuye en un 40 % cuando los niveles de vitamina D son superiores a 20 ng/ml. Por cada aumento de 4 ng/ml de 25(OH) D en suero, la probabilidad de esclerosis múltiple se reduce en un 19 %. No sólo la incidencia, sino también la gravedad de la esclerosis múltiple está asociada con la exposición al sol y el estado de la vitamina D. Como resultado de las fluctuaciones estacionales de radiación ultravioleta y su influencia sobre la síntesis de vitamina D, se han observado fluctuaciones similares en las tasas de exacerbaciones y en las concentraciones de TNFα y IL-10 en pacientes con esclerosis múltiple. La deficiencia de vitamina D es importante en la enfermedad inflamatoria intestinal, que en éste caso es causada por varios factores tales como la ingesta insuficiente, malabsorción intestinal (sobre todo en casos de cirugía), menor exposición al sol (en periodos de brote los pacientes no suelen tener actividades al aire libre) y tratamiento con corticoides. VITAMINA D Y DIABETES MELLITUS Las células de los islotes pancreáticos disponen de VDR, por lo que la 1,25 (OH) 2 D está implicada en la función misma de la célula β pancreática y en la sensibilidad a la insulina. Se ha asociado un incremento del riesgo de padecer diabetes tipo 1 en poblaciones de latitudes altas, así como el efecto reductor de riesgo de desarrollar esta enfermedad si la población es sometida a suplementos de vitamina D (reducción del 80 % del riesgo de desarrollar diabetes tipo 1). También se ha asociado la deficiencia de vitamina D con el desarrollo del síndrome metabólico, así como ingesta de suplementos de mg de Ca 2+ y 800 UI de vitamina D disminuyeron el riesgo de diabetes tipo 2 en un 33 %. Se ha establecido asociación inversa entre niveles séricos de 25 (OH) D e hiperglucemia y resistencia a la insulina futuras. Los pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia de vitamina D, tienen un peor control glucémico (expresado como porcentaje mayor de hemoglobina glicosilada) que los diabéticos tipo 2 con suficiencia de vitamina D. VITAMINA D Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR La vitamina D por vía genómica regula la síntesis de factor de crecimiento vascular endotelial, metaloproteasas, miosina, y proteínas estructurales tipo elastina y colágeno tipo I. Por vía no 123

11 genómica regula el crecimiento y la diferenciación de las células musculares lisas de los vasos sanguíneos. La vitamina D aumenta la producción de interleucina 10 (IL-10), citocina antiinflamatoria. La deficiencia de IL-10 está asociada a ateroesclerosis. Los pacientes con insuficiencia de vitamina D presentan concentraciones elevadas de Proteina C Reactiva (PCR), interleucina 6 (IL-6) y Factor de Necrosis Tumoral α (TNFα), que se reducen hasta en un 25 % cuando se restablecen las concentraciones de vitamina D. Hay una relación inversa entre vitamina D e hipertensión arterial, así como de la actividad de la renina plasmática, de manera que se constata que tratamientos con vitamina D conllevan una reducción de cifras de tensión arterial. Considerada la arterioesclerosis como una enfermedad inflamatoria crónica, la 1,25 (OH) 2 D inhibiría mediadores inflamatorios del tipo IL-6 y TNF-α. El riesgo de infarto se duplica con niveles <15 ng/ml comparado con >30 ng/ml. VITAMINA D Y EMBARAZO Y LACTANCIA En los bebés alimentados exclusivamente con leche materna, sobre todo a partir del 6 mes de edad, el contenido de ésta no satisface las necesidades diarias del niño (la leche humana contiene aproximadamente 25 UI de vitamina D por litro). El déficit de vitamina D es bastante común en embarazadas sanas. Hay evidencias de relación directa entre déficit de vitamina D durante el embarazo y bajo peso del recién nacido, así como que los niveles inadecuados de vitamina D en el transcurso de un embarazo condiciona una menor masa ósea en el niño, lo que implica directamente a la vitamina D en el desarrollo y maduración fetal. Cuando se cambia la definición de deficiencia de vitamina D en población pediátrica de 11 ng/ml a 20 ng/ml, la prevalencia aumenta del 2 % al 14 %. En el estudio elaborado por el Departamento de Salud Pública de Nueva York (U.S.A.), los adolescentes afroamericanos tenían 20 veces más riesgo de tener concentraciones inferiores a 20 ng/ml, que los adolescentes blancos, y el riesgo de insuficiencia era doble en mujeres que en varones. También se ha constatado una relación inversa entre peso y concentración de vitamina D, de manera que el riesgo de deficiencia de ésta se incrementa en jóvenes con sobrepeso, comparándolos con jóvenes con índices de masa corporal menor de

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