Colegio Oficial de Médicos de Gipuzkoa // Gipuzkoako Sendagileen Elkargo Ofiziala GAIXOTASUNA. Situación actual y perspectivas

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1 MONOGRÁFICO 3 zk Colegio Oficial de Médicos de Gipuzkoa // Gipuzkoako Sendagileen Elkargo Ofiziala ENFERMEDAD DE Parkinson GAIXOTASUNA Parkinson Situación actual y perspectivas AUTORES: José Félix Martí Massó Javier Ruiz Martínez Alberto Bergareche Yarza Elisabet Mondragón Rezola Manuel Delgado Irene Navalpotro María Cruz Rodríguez Oroz Unidad de Trastornos del Movimiento del Servicio de Neurología del Hospital Universitario Donostia 00. INTRODUCCIÓN La enfermedad de Parkinson (EP), al igual que otras enfermedades neurodegenerativas de la vejez, tiene hoy un interés especial por los siguientes motivos: l Es frecuente y aumenta su prevalencia a medida que aumenta la supervivencia de la población l Produce síntomas incapacitantes de forma que altera significativamente la calidad de vida de los pacientes que la sufren. l Ocurre por alteración de determinadas proteínas que se acumulan y se depositan con una conformación anormal resultando tóxicas para el sistema nervioso. Las proteínas que se acumulan son diferentes en las diferentes enfermedades, de forma que en la enfermedad de Parkinson es la alfasinucleina (AS) la proteína alterada. l Los estudios moleculares han permitido encontrar anomalías en determinados genes que inducen estas enfermedades. Hasta hace poco no entendíamos como una enfermedad neurodegenerativa de la vejez, pudiera ser debida a una alteración genética presente desde el nacimiento. l Mutaciones distintas de varios genes diferentes terminan todos produciendo una enfermedad de Parkinson con características relativamente comunes. Esto permite afirmar que la enfermedad se produce a través de diferentes mecanismos etiopatogénicos. l Dado que podemos detectar a individuos portadores de genes alterados que sabemos van a desarrollar una enfermedad de Parkinson en el futuro, el estudio de estos individuos nos permite estudiar 1 Parkinson OK.indd 1 16/6/15 0:40

2 MEDIKUEN MONOGRÁFICO AHOTSA Enfermedad Tribuna abierta de Parkinson la enfermedad, mucho antes de que aparezca el parkinsonismo l Hoy conocemos síntomas, signos o marcadores que aparecen años antes de los signos motores de la enfermedad. l El descubrimiento de que la levodopa, un precursor de un neurotransmisor, fuera capaz de mejorar los síntomas de una enfermedad neurodegenerativa, abrió hace 40 años unas perspectivas farmacológicas que han sido útiles en muchos campos de la neurología. l El tratamiento quirúrgico con la estimulación cerebral profunda es una tratamiento útil en algunos pacientes con enfermedad de Parkinson, y ha permitido avanzar en el conocimiento del funcionamiento de los ganglios basales. l Los tratamientos actuales no permiten detener el avance de la enfermedad y surgen complicaciones de su utilización prácticamente en todos los individuos que lo toman durante varios años. l Tenemos la esperanza de que en un futuro no lejano consigamos retrasar la aparición de los síntomas parkinsonianos. 01 CONCEPTO La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa que se caracteriza clínicamente por un síndrome parkinsoniano progresivo con temblor de reposo, rigidez, acinesia, trastorno de la marcha de la postura y de la estabilidad postural. Bioquímicamente existe una deficiencia de dopamina en el estriado. Desde el punto de vista neuropatológico tiene una despoblación neuronal de la pars compacta de la sustancia negra. En muchos casos se observan neuritas de Lewy con depósitos de AS hiperfosforilada y unos cuerpos de inclusión denominados cuerpos de Lewy (Figura 1) El parkinsonismo suele mejorar con levodopa y aparecen tras unos años de tratamiento disquinesias y oscilaciones. La idea actual es que la enfermedad se inicia años antes de que aparezcan los signos motores, y existen alteraciones neuropatológicas en el intestino, en el corazón, en la médula espinal, en el bulbo olfatorio, y en el núcleo dorsal del vago, años antes de afectarse la sustancia negra. 02 ETIOPATOGENIA La EP es un ejemplo de como una mezcla compleja de factores como la edad, la susceptibilidad genética y factores ambientales, confluyen en grado variable en la etiopatogenia de la enfermedad. Los pacientes más jóvenes y con antecedentes familiares tienen generalmente una mayor carga genética. Un porcentaje variable, en función de la población estudiada, tienen una enfermedad monogénica. Mutaciones diferentes en genes diferentes tienen la posibilidad de producir una enfermedad de Parkinson (Tabla 1). El orden de la descripción de la familia, aun sin conocer el gen, viene marcado con el número de PARK. Así PARK1 es la primera que se describió y PARK16 la más reciente, La primera que se describió es la mutación en el gen de la AS en una familia de origen griego. La enfermedad resultante ocurría en individuos relativamente jóvenes y tenían una evolución progresiva rápida con deterioro cognitivo. Solo hay en estos momentos 4 familias descritas con mutaciones de este gen y lo que conocemos como PARK4 en realidad son duplicaciones o triplicaciones del mismo gen. Existen tres enfermedades autosómicas recesivas (Parkina, DJ1 y PINK1) que tienen una aparición en edades jóvenes (segunda y tercera década con frecuencia), y una evolución relativamente benigna. La más frecuente es la alteración de la parkina, que es responsable de más del 90% de enfermos parkinsonianos que ocurren antes de los 30 años y el 50% de los que aparecen antes de los 50 años. TABLA 1. EP monogénicas. 2 Parkinson OK.indd 2 16/6/15 0:40

3 Parkinson gaixotasuna MONOGRAFIKOA FIGURA 1: Cuerpos de Lewy en B. Conformación anormal de la AS en A, hasta la formación de los CL. En C, localización de la sustancia negra La EP familiar más frecuente es el que ocurre por mutaciones del gen LRRK2, que contribuimos de forma decisiva en su identificación y que codifica la proteína que bautizamos con el nombre de dardarina (del euskera dardara, temblor). En nuestro medio existe una mutación de este gen (R1441G), denominada la mutación vasca, que es responsable de casi la mitad de los pacientes de origen vasco con EP que tienen una familiar de primer grado afecto. Existe en toda Europa, incluido en España, en Estados Unidos y de forma especial en Israel y en el norte de Africa una mutación muy frecuente, la G2019S, de origen judío, responsable de un gran numero de pacientes con EP, dependiendo de la población que se estudie. Las enfermedades producidas por mutaciones del LRRK2 son superponibles a cualquier paciente con EP sin mutación conocida, incluso desde el punto de vista terapéutico y evolutivo. Hoy conocemos 7 mutaciones patógenicas del gen (Figura 2, en pág 4). Un aspecto importante de los estudios genéticos es la existencia de determinados genes de susceptibilidad. Uno de ellos es el GBA, un gen que cuando se produce alteración de los dos alelos, induce una enfermedad de Gaucher. Esta enfermedad autosómica recesiva tiene formas de presentación diferente, pero suele ocurrir en la infancia y la clínica fundamental es hematológica con organomegalia y síntomas neurológicos. Lo curioso es que cuando hay solo un alelo afectado el individuo es mas propenso a sufrir una EP. De alguna forma se comporta como una enfermedad autosómica dominante con una baja penetrancia. La enfermedad se inicia años antes de que aparezca la clínica y tiene una propensión a afectar determinadas estructuras de forma ordenada, aunque no siempre con el mismo patrón. Braak y Braak clasifican los estadios patológicos del 1 al 6, de forma que los dos primeros ocurren antes de que aparezca la clínica, y los dos últimos con cambios cognitivos (Figura 3, en pág. 6). La hipótesis de que un factor patógeno ingerido o inhalado podría causar la enfermedad de la misma forma que en las prionopatías causando la conformación anormal de la AS, que se iría propagando por determinadas vías nerviosas es atractiva. La alteración en la conformación de la AS, con la formación de fibrilas y protofibrilas citotoxicas, parece que es un mecanismo importante en la patogenia de la EP. Conocemos que en la patogenia de la enfermedad están implicadas alteraciones mitocondriales, estrés oxidativo, excitotocicidad con alteración de la homeostasis del calcio, la autofagia, y un cierto grado de inflamación. Estos eventos pueden ser secundarios y es difícil conocer la verdadera importancia de cada uno de ellos. Los factores ambientales se deducen de estudios epidemiológicos con importancia variable en fun- Ikerketa molekularrei esker gaixotasun hauek eragiten dituzten gene zehatz batzuen anomaliak aurkitu dira Parkinsona sarri ematen da, eta kasu gehiago gertatzen dira biztanleriaren biziraupena handituz doan heinean 3 Parkinson OK.indd 3 16/6/15 0:40

4 MEDIKUEN MONOGRÁFICO AHOTSA Enfermedad Tribuna abierta de Parkinson FIGURA 2: Gen LRRK2. Tiene 7 dominios. En negrita las mutaciones capaces de producir EP. ción de la población estudiada: los traumatismos craneoencefálicos y el uso de pesticidas se han relacionado con un aumento de la prevalencia, mientras que el café el tabaco o el uso de calcioantagonistas con una cierta acción neuroprotectora. Posiblemente el ejercicio físico sea el mejor neuroprotector conocido. Por último mencionar el posible papel del microbioma, que puede condicionar la alteración inicial de la AS en el plexo mientérico intestinal como evento inicial de la EP. 03 LA ENFERMEDAD PREMOTORA. En la Enfermedad de Parkinson, los déficits motores aparecen cuando la pérdida neuronal dopaminérgica es mayor del 50%. Esta muerte celular se produce de forma progresiva a lo largo de muchos años antes de que se pueda llegar al diagnostico. Hay una enorme cantidad de estudios epidemiológicos, clínicos, radiológicos y patológicos que apoyan el concepto de que existe una periodo en el que se pueden detectar cambios antes de que la E. de Parkinson pueda ser diagnosticada según los criterios clínicos actuales. Se ha descrito que la presencia de signos motores sutiles así como muchas manifestaciones no motoras como son la disfunción autonómica, síntomas neuropsiquiatricos, déficits cognitivos, trastorno de sueño de la fase REM o hiposmia pueden presentarse tanto en los pacientes con EP de inicio así como años antes del diagnóstico. También conocemos que hay de una reducción en el transportador de dopamina estriatal (DAT) medida por SPECT o PET en sujetos con trastorno de sueño de la fase REM o hiposmia que Ezgaitasun motorra galera neuronal dopaminergikoa % 50 baino handiagoa denean ematen da desarrollan años siguientes una EP u otros parkinsonismos, lo que indicaría la existencia previa de una degeneración dopaminérgica nigroestriatal. Cada uno de estos hallazgos, que actualmente son considerados como potenciales marcadores de la EP, son poco específicos y muy prevalentes en la población general o por lo contrario muy específicos pero poco prevalentes. Sin embargo, hay fundadas esperanzas de que esta fase pre-diagnóstica pueda ser definida en un futuro próximo mediante el estudio de poblaciones en especial riesgo de sufrir la EP como son los portadores de mutaciones genéticas que causan EP entre las que hay que señalar por su relevancia la mutación en el gen LRRK2 especialmente frecuente en nuestro medio. Poder definir la fase prediagnóstica de la EP tendría implicaciones muy importantes. Primero, poder entender la secuencia de cambios patológicos que ocurre en la EP nos daría importantes pistas sobre la etiología y la patogénesis de la EP, por ejemplo si la enfermedad comienza realmente a nivel del sistema nervioso periférico y el bulbo olfatorio y difunde posteriormente al sistema nervioso central 4 Parkinson OK.indd 4 16/6/15 0:40

5 Parkinson gaixotasuna MONOGRAFIKOA TABLA 2: Consenso sobre la definición de Enfermedad de Parkinson Avanzada. afectando a estructuras del tronco del encéfalo antes de llegar a la sustancia negra. Y segundo, definir una población de sujetos en la EP-prediagnóstica nos permitiría disponer de una población en la que estudiar tratamientos modificadores de la enfermedad. En este sentido, actualmente hay en marcha varios ensayos clínicos en marcha en los que participan miles de pacientes que están evaluando fármacos con objeto de evaluar su potencial como fármacos neuroprotectores en la EP. 04 CLÍNICA DE LA EP. De una manera muy esquemática podemos diferencias los síntomas de la EP en 2 tipos: síntomas motores, y síntomas no motores. Los síntomas motores definen fundamentalmente la EP, y son la base para su diagnóstico, que sigue siendo eminentemente clínico. En este contexto, el temblor de reposo (Figura 4, en pág 8) es el síntoma más característico, pero no todos los pacientes lo desarrollan, y además hay formas de temblor que no son EP, como el temblor esencial. La hipocinesia o lentitud de movimiento, es aún más frecuente y tiene más peso dentro del diagnóstico. La rigidez, que puede ser en rueda dentada, si asocia temblor, o en tubo de plomo si está ausente (Figura 5, en pág. 8). La pérdida de estabilidad y alteración de la marcha, con una postura de tronco flexionado hacia adelante, y escaso braceo, completan los principales síntomas motores. A todo ello hay que sumar un hecho fundamental al inicio de la enfermedad, la asimetría. Todo el cuerpo se ve afectado, pero predomina en un lado. Con la evolución de la EP, y en el contexto de la toma de medicación (en especial levodopa), con el paso de los años surgen las llamadas complicaciones motoras, fluctuaciones y disquinesias. Las fluctuaciones son variaciones durante el día en el estado motor (llamados periodos ON y OFF), que los primeros 4-5 años apenas se notan, pero que van apareciendo aunque no se halla modificado la medicación. Las disquinesias, son movimientos involuntarios hipercinéticos que se suelen asociar con las tomas del tratamiento, ya sea porque inicia su acción (beneficio de dosis), está en su máxima acción (pico de dosis), o menos frecuente porque va cediendo (en contexto de bifásicas). Estas complicaciones obligan a fragmentar las tomas de levodopa, reducir la dosis, asociar agonistas dopaminérgicos, o fármacos antidisquinéticos. Los síntomas no motores, como ya hemos indicado pueden aparecer en etapas muy tempranas, y afectan a múltiples sistemas. Destacan diferentes alteraciones del sueño, con el mencionado TCREM que suele ser menos intenso una vez iniciados los síntomas motores, insomnio, sueño fragmentado, apneas obstructivas, e hipersomnia diurna. Es frecuente la tendencia al estreñimiento, con cierta importancia cuando hay menos de 3 deposiciones a la semana. La disfunción urogenital, con urgencia miccional, nicturia, e impotencia. Hay tendencia a la hipotensión arterial, incluso entre pacientes hipertensos, con mayor facilidad para síncopes ortostáticos. A nivel sensorial, además de la hiposmia, destaca una mayor sensibilidad al 5 Parkinson OK.indd 5 16/6/15 0:40

6 MEDIKUEN MONOGRÁFICO AHOTSA Enfermedad Tribuna abierta de Parkinson dolor. Son frecuentes los trastornos afectivos ansioso-depresivos, no necesariamente reactivos al diagnóstico. Mencionaremos después las diversas alteraciones cognitivas, y en el plano conductual conviene destacar el trastorno de control de impulsos (ludopatía, hipersexualidad, compras compulsivas, coleccionismo, etc.) potenciado sobre todo por agonistas dopaminérgicos, y en el plano opuesto la apatía, sin que necesariamente haya un trasfondo depresivo. Con el paso de los años son también frecuentes las alucinaciones visuales. 05 DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL La anamnesis nos ayudará a diferenciar la EP de otras formas secundarias de parkinsonismo, especialmente si hay historial de toma de fármacos (neurolépticos), o si hay importantes factores de riesgo vascular que podrían justificar los síntomas por una afectación vascular crónica. Debemos diferenciar la EP del temblor esencial, que de forma característica asocia temblor de acción. Cuando es de larga evolución llega a hacerse continuo, y además en algunos casos hay progresión a EP por lo que diferenciar ambas entidades en ocasiones puede resultar difícil. Las enfermedades neurodegenerativas que cursan con parkinsonismo y no son EP, se engloban en los llamados parkinsonismos atípicos. Hay una serie de situaciones que desde el principio nos hacen sospechar esta posibilidad, como es la ausencia de asimetría en el inicio de los síntomas, y la escasa respuesta al tratamiento dopaminérgico. Es habitual un curso evolutivo más agresivo, con presencia precoz de síntomas que en la EP aparecen más tarde, como el deterioro cognitivo, alucinaciones, disautonomia, caídas frecuentes, o disfagia. La ausencia de las complicaciones motoras (fluctuaciones y disquinesias) con el paso de los años, hace también replantearse el diagnóstico de EP. Algunos signos-síntomas son especialmente frecuentes, como las caídas y la limitación en la movilidad ocular de la parálisis supranuclear progresiva (PSP), el precoz deterioro cognitivo en la demencia con cuerpos de Lewy, y la disautonomia y ataxia en la atrofia multisistémica. Hay técnicas de imagen que pueden ayudar al diagnóstico como el Dat-SPECT (DATSCAN), y la RNM, pero el diagnóstico diferencial sigue siendo sobre todo clínico. FIGURA 3: Estadios de Braak. 06 ENFERMEDAD DE PARKINSON AVANZADA No existe en la actualidad un tratamiento eficaz para detener la evolución de la enfermedad. La mayoría de los fármacos utilizados en la EP están orientados a restablecer la dopamina estriatal, produciendo una importante mejoría sintomática y de la calidad de vida durante al menos los primeros 5-8 años de la enfermedad. Sin embargo, con la progresión de la EP, la mayoría de los pacientes desarrollan complicaciones. Existe una falta de unanimidad entre los especialistas en trastornos del movimiento a la hora de definir la EP avanzada, quedando así desdibujados los candidatos a terapias avanzadas. Por ello, recientemente se ha llevado a cabo el estudio CEPA, un estudio de consenso, en el que se ha buscado establecer un acuerdo acerca de los diversos síntomas que caracterizan a los pacientes con EP avanzada (Tabla 2 en pág. 5). Las complicaciones motoras de la EP avanzada son las discinesias y las fluctuaciones motoras llegando al 80-90% tras 10 años de enfermedad. Al inicio, las fluctuaciones motoras son previsibles, pero conforme avanza la enfermedad se vuelven más complejas. También pueden aparecer otros síntomas motores con escasa respuesta al trata- 6 Parkinson OK.indd 6 16/6/15 0:40

7 Parkinson gaixotasuna MONOGRAFIKOA miento dopaminérgico como los trastornos de la marcha, trastornos posturales o inestabilidad entre otros. Respecto a la sintomatología no motora de la EP avanzada, con la evolución de la enfermedad pueden empeorar los trastornos autonómicos, las alteraciones del sueño, la fatiga, el dolor, etc. Así mismo, pueden aparecer trastornos neuropsiquiátricos que pueden estar relacionados con la terapia dopaminérgica, como el trastorno del control de impulsos (ludopatía, hipersexualidad, compra o comida patológicas) o actividades estereotipadas complejas, o inherentes a la propia enfermedad como psicosis o cuadros alucinatorios depresión, apatía, ansiedad y deterioro cognitivo. El deterioro cognitivo asociado a la EP es uno de los síntomas no motores más importantes debido a su alta prevalencia y sus consecuencias. Ya en el momento del diagnóstico hasta un 36 % de pacientes presenta algún tipo de déficit cognitivo y la mayoría acaba progresando a demencia a largo plazo, con una prevalencia acumulada del 83 % a los 20 años de evolución de la enfermedad. Las consecuencias de la demencia asociada a la EP son múltiples ya que se ha asociado con una evolución motora más grave, presencia de caídas, disminución en las funciones de la vida diaria, aumento de la institucionalización y del gasto sanitario y aumento de la mortalidad. Aunque el sustrato patológico no se conoce con exactitud, la evidencia disponible apunta a una combinación de patología tipo cuerpos de Lewy con patología tipo Alzheimer como causa. Resulta imprescindible reconocer a los pacientes con EP avanzada ya que muchos se pueden beneficiar de estrategias terapeúticas como la infusión intestinal continua de Duodopa, la bomba de infusión continua de Apomorfina o la alternativa quirúrgica mediante estimulación cerebral profunda. Respecto a la demencia asociada a la EP el único tratamiento farmacológico disponible es la Egunean 5 kilometro oinez egiten dituzten gaixoek bizitza sedentarioa egiten dutenek baino eboluzio hobeagoa izaten dute rivastigmina trasdérmica que presenta una eficacia discreta sobre los síntomas de la demencia en sus fases leve a moderada. 07 TRATAMIENTO La enfermedad de Parkinson (EP) es la enfermedad neurodegenerativa en la que se cuenta con un mayor arsenal terapéutico para el tratamiento sintomático, aunque aún no se dispone de un tratamiento que detenga la progresión de la enfermedad. La indicación del fármaco a utilizar, y la estrategia terapéutica continúan siendo complejas y en mano de los especialistas expertos. El pilar fundamental es sustituir la dopamina, mediante el precursor levodopa o bien los agonistas dopaminérgicos. La levodopa asociada a los inhibidores de la decarboxilasa periférica( sinemet o madopar) es el tratamiento fundamental, y de primera indicación en la mayoría de pacientes. Los agonistas que utilizamos hoy en día son los no ergóticos pramipexole y ropinirole, por vía oral, y la rotigotina transdérmica. La respuesta sintomática es mayor con levodopa, pero a dosis altas puede favorecer la aparición precoz de discinesias y fluctuaciones por lo que en pacientes jóvenes a menudo se comienza el tratamiento con agonistas. El principal riesgo con éstos, y precisamente más frecuente en jóvenes, es el trastorno del control de impulsos (ludopatía, hipersexualidad, hobbismo..), que obliga a la reducción o suspensión del tratamiento. Su suspensión brusca puede producir un síndrome de abstinencia por lo que es recomendable la reducción gradual. En la evolución de la enfermedad suele ser necesario asociar levodopa y agonistas. La rigidez y bradicinesia, y a veces el temblor, responden mejor a la terapia dopaminérgica, que los síntomas axiales como el trastorno del equilibrio postural. La rasagilina, un inhibidor de la MAO-B, tiene un escaso efecto sintomático en monoterapia pero resulta útil como tratamiento adyuvante. Su teórico efecto neuroprotector es cuestionable. Los inhibidores de la COMT como entacapone o tolcapone también se usan como adyuvantes de la levodopa. Los anticolinérgicos resultan útiles en la reducción del temblor, pero pueden producir deterioro cognitivo por lo que se desaconsejan en pacientes de edad avanzada. La amantadina es un fármaco que reduce las discinesias y la imantación de la marcha, pero puede empeorar los síntomas cognitivos, y cuya suspen- 7 Parkinson OK.indd 7 16/6/15 0:40

8 MEDIKUEN MONOGRÁFICO AHOTSA Enfermedad Tribuna abierta de Parkinson FIGURA 4: Temblor de reposo. FIGURA 5: Rigidez. sión brusca puede producir un síndrome de abstinencia grave con encefalopatía mioclónica. Cuando las fluctuaciones y discinesias no se controlan con tratamiento farmacológico, se debe valorar la indicación, en pacientes jóvenes sin demencia, de tratamiento quirúrgico con estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico o globo pálido interno. Los pacientes con EP que andan 5 kms al día tienen una evolución mejor que los que hacen vida sedentaria. Existen estudios que demuestran que el pedaleo rápido con bicicleta estática durante 20 minutos al día mejora los síntomas motores En la demencia asociada a la EP se utilizan los inhibidores de la acetilcolinesterasa. Para el deliro, a menudo con alucinaciones visuales, deben utilizarse los neurolépticos atípicos con menor efecto extrapiramidal, como quetiapina o clozapina. Además de la terapia dopaminérgica, los pacientes con EP requieren de otros fármacos para el tratamiento de síntomas no motores como estreñimiento, disfunción urinaria, trastornos del sueño o hipotensión ortostática. Como se ha mencionado en la EP avanzada la infusión dudodenal de duodopa o la bomba de infusión de apomorfina pueden ser útiles. 08 LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN Casi cualquier aspecto de la EP es objeto de investigación en el momento actual de modo que existen grupos de trabajo dedicados a aspectos clínicos y de experimentación básica con metodologías y niveles de complejidad muy diversos. Así, estudios clínicos elementales como la clasificación de endofenotipos de la enfermedad o la búsqueda de algoritmos terapéuticos en las distintas fases y para los diversos síntomas y signos de la misma sigue siendo un foco importante de investigación. Estudios de este tipo se complementan con investigaciones más sofisticadas con modernas técnicas genéticas, neurofisiológicas, de imagen etc, que a su vez se integran en estudios multidisciplinares que utilizan sofisticados métodos de análisis de datos con la participación de expertos en bioinformática. En este clima, las investigaciones que permitan el estudio in vivo de los agregados proteicos intracelulares cerebrales (depósitos de AS) los centrados en el conocimiento del metabolismo de la AS y las terapias que modifiquen su agregación, así como la identificación del proceso neurodegenerativo en sus fases mas incipientes y el desarrollo de terapias neuroprotectoras serian los más relevantes en el aspecto clínico. Sin embargo, no menos relevantes son los esfuerzos dirigidos a mejorar los modelos animales y celulares de esta enfermedad que complementen los estudios que no son susceptibles de realizarse en pacientes. 09 PERSPECTIVAS No creemos que exista un tratamiento curativo o una posibilidad de prevenir todos los casos de enfermedad de Parkinson en los años próximos. Dado que hay varios mecanismos causales tenemos la esperanza de que determinados portadores de mutaciones del LRRK2 no desarrollen la enfermedad o lo hagan más tarde. Es probable que dentro de unos pocos años podamos detectar la enfermedad varios años antes de que aparezca el parkinsonismo y tengamos medidas neuroprotectoras que retrasen su aparición. Aparecerán nuevos genes favorecedores y también protectores de la enfermedad. Es probable que dispongamos de un marcador de imagen con un PET que marque la AS. Aparecerán nuevos fármacos sintomáticos con más eficacia y menos efectos secundarios, pero que no modificarán la historia natural de la enfermedad. Otras medidas no farmacológicas como el ejercicio intenso, la fisioterapia, la estimulación cognitiva alcanzarán más importancia en el tratamiento de la enfermedad. n 8 Parkinson OK.indd 8 16/6/15 0:40