Seminario: Enfermedad de Chagas en Atención Primaria de la Salud / Parte 2

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1 Seminario: Enfermedad de Chagas en Atención Primaria de la Salud / Parte 2 Revisión selectiva de la población adscripta en el CS J. B. Justo, Rosario Residentes: Dr. Lucas F. de Candia, Dra. Andrea Castillo, Dra. Ines Stapaj, Dr. Ignacio Melgratti, Dra. Carola Bautista, Dr. Rayen Rall, Dra. Marcela Picoli y Dra. Jorgelina Boero. Tutores: Diana Mardoni y Fernando Vignoni. Revisión del material: Lucas F. de Candia y Margarita Alonso. Enfermedad de Chagas La enfermedad de Chagas es un trastorno potencialmente mortal causado por el parásito protozoo Trypanosoma cruzi. Se la haya en su mayoría en el territorio de América Latina, donde se transmite principalmente por las deposiciones de insectos triatominos. En todo el mundo, se calcula que existen alrededor de 10 millones de personas infectadas, sobre todo en América Latina, donde esta enfermedad es endémica. Más de 25 millones de personas están en riesgo de adquirir la enfermedad. Se calcula que en 2008 por esta causa murieron más de personas. 2 En la ciudad de Rosario existe un importante número de personas que presentan Chagas, muchas de ellas provenientes de otras regiones del país o que lo contrajeron por vía de transmisión vectorial. Se considera una ciudad libre del vector. Breve reseña histórica 3, 4 La enfermedad de Chagas fue descubierta en 1909 por el médico brasileño Carlos Ribeiro Justiniano Chagas. Para que pueda darse la existencia de la enfermedad de Chagas, es necesario el encuentro entre el parásito Trypanosoma cruzi, el vector (insectos triatominos) y el ser humano. Este encuentro está determinado por las condiciones de vida y de reproducción social y económica del hombre. Es por eso que a lo largo de la historia diferentes situaciones socioambientales fomentaron este encuentro y la perpetuación de la enfermedad. La presencia de la enfermedad en el medio natural dio origen a esta zoonosis desde épocas precolombinas a través de dos modalidades de ocupación territorial: Las poblaciones de costumbres nómades se contagiaban la enfermedad en ambientes selváticos en los que habitaba el vector. Las poblaciones de costumbres sedentarias implicaron importantes cambios medioambientales: construcción de viviendas, tenencia de animales domésticos y deforestaciones para terrenos de cultivo. De este modo, los vectores entraron en contacto con el hombre de manera intermitente (cuando las casas se construyeron en el ambiente natural del insecto) o de manera permanente (cuando la destrucción del ambiente natural del insecto lo llevó a colonizar las construcciones humanas). En el segundo caso, jugaron un rol importante los marsupiales al ir y venir entre el medio selvático y las casas, fomentando la infección de los vectores. En adelante, la ocupación de la tierra estuvo marcada por las actividades económicas, principalmente la extracción de minerales y la actividad agrícola. Este modelo económico primario exportador utilizaba el territorio de manera que los bienes primarios producidos en minas o en haciendas pudieran ser fácilmente transportados hacia las ciudades con puertos de exportación. Alrededor de las minas y las haciendas se construían las ciudades que aglomeraban el poder y 1

2 los sectores económicamente más importantes. En la mayoría de las zonas endémicas del Chagas, la modalidad predominante fue la hacienda, basada en el trabajo de los campesinos que pagaban la renta de la tierra con trabajo o con especies. Las viviendas de las haciendas eran de dos tipos: la de los propietarios y la de los campesinos. Estas últimas eran construidas en condiciones de precariedad, con techos de paja, palma o algún otro vegetal en lugar de tejas; las paredes eran de adobe o bahareque (sin un correcto cerramiento de hendiduras y grietas); los pisos eran de tierra; y, además, en ellas se cohabitaba con animales domésticos. Aquí se daba más fácilmente la transmisión vectorial. De esta manera, se consolidó la enfermedad de Chagas con endemia rural en amplias regiones de Sudamérica, y observamos que desde sus comienzos estuvo marcada por las desigualdades socioeconómicas. Transmisión 5 Se produce fundamentalmente a través de las heces infectadas de insectos triatominos hematófagos. El hábitat de estos insectos lo constituyen las grietas y los huecos de las viviendas de construcción precaria en zonas rurales y suburbanas. En general, pican y defecan en zonas expuesta de la piel por la noche, que es cuando entran en actividad. Posiblemente, el Trypanosoma ingresa al organismo ayudado por la misma persona, que se frota de manera instintiva y empuja las heces del insecto hacia alguna solución de continuidad de la piel (por ej., la picadura) o hacia la boca u ojos. es superior a la hallada en Brasil. La prematurez, el bajo peso al nacer y el nivel de parasitemia materna podrían también ser un factor determinante en la tasa de transmisión madre-feto. Storino et al. informaron tasas de 71% en casos de Chagas agudo materno, en contraste con las tasas de transmisión de 5-10% en casos de Chagas crónico. La coinfección con el virus de inmunodeficiencia humana se asocia a parasitemias mayores y, por consiguiente, mayor riesgo de contagio. Una vía excepcional de transmisión es la lactancia materna. 6, 7 Otras formas de transmisión menos relevantes son: los alimentos contaminados con el parásito, la transfusión de sangre infectada, el trasplante de órganos provenientes de una persona infectada y los accidentes de laboratorio. Seguimiento de pacientes con Chagas En la mayoría de los pacientes, la infección inicial pasa inadvertida, por lo que evolucionan sin diagnóstico y sin manifestaciones clínicas durante años. La última propuesta de clasificación de la enfermedad de la Sociedad Argentina de Cardiología divide a la enfermedad en fases aguda y crónica, y subdivide a la segunda según presente o no hallazgos de cardiopatía. 8 En las descripciones histopatológicas, se encuentran lesiones, como miocarditis crónica difusa y parcheada, infiltrado intersticial de células monomorfonucleares y destrucción de fibras miocárdicas con reemplazo fibrótico. Los primeros estudios de autopsias realizadas en individuos que fallecieron en fases finales de la enfermedad chagásica informaron corazones agrandados y frecuentes hallazgos de aneurisma apical del ventrículo izquierdo. 9 Entre los factores fisiopatológicos que intervienen en la disfunción ventricular chagásica, se encuentran 10 : El daño miocárdico por acción parasitaria directa, por alteraciones inmunológicas y destrucción neurológica. Trastornos inducidos por la respuesta autoinmune del huésped. Alteraciones del sistema nervioso autonómico. Otra forma de contagio descripta es la vía transplacentaria a partir de una madre portadora. La tasa de transmisión varía según diferentes autores entre 2% y 10,4%, y depende del área geográfica; en Argentina Lesiones microvasculares (con alteraciones microcirculatorias y miocitólisis). Estas alteraciones determinan la aparición de alteraciones de la motilidad del ventrículo, arritmias y tras- 2

3 tornos de conducción, incompetencias vasculares e insuficiencia cardiaca. En una revisión sistemática publicada en el año , en la que se incluyeron estudios que evalúan la evolución de la enfermedad chagásica crónica, se observa que la disfunción ventricular izquierda medida por ecocardiografía fue el predictor independiente de muerte más frecuente y consistente. La presencia de clase funcional New York Heart Association (NYHA) III o IV y el hallazgo de cardiomegalia radiológica también se asociaron a mayor mortalidad. Además, se encontró evidencia de que la taquicardia ventricular no sostenida (TVNS) en Holter de 24 horas es un indicador de peor pronóstico. Las típicas anormalidades del ECG mostraron limitado valor pronóstico adicional. Otros factores de riesgo, como la edad y el sexo masculino, mostraron resultados inconsistentes. En consecuencia, los autores proponen una clasificación de riesgo de los pacientes según estos hallazgos. En el grupo de alto riesgo, incluyen a todos los individuos con síntomas de falla cardiaca (NYHA III o IV), disfunción sistólica por ecocardiografía, cardiomegalia en la radiografía de tórax y TVNS en Holter de 24 horas. Los pacientes de este estrato serían candidatos a recibir un manejo terapéutico agresivo. En el grupo de bajo riesgo, incluyen a aquellos con ausencia de los hallazgos de alto riesgo y sugieren que presentarían buen pronóstico y serían susceptibles de controles de seguimiento anuales. En el estudio de Pereira Nunes M. et al. 12, se compara la evolución de individuos con miocardiopatía dilatada chagásica e idiopática durante una mediana de seguimiento de 39,5 meses y con la inclusión de 287 pacientes con insuficiencia cardiaca secundaria a miocardiopatía dilatada. Encontraron que la etiología chagásica se asocia de manera independiente a mal pronóstico y presenta peor supervivencia que la idiopática. En el Consenso de la Sociedad Argentina de Cardiología 13, se propone para el seguimiento de los pacientes en fase crónica asintomática: Cada 6 meses: examen clínico cardiovascular, electrocardiograma convencional (ECG), telerradiografía de tórax (RxT) y examen digestivo. Cada 12 meses: ídem al anterior, agregándose ergometría, estudio Holter de 24 horas de 2 canales y ecocardiograma modo M y bidimensional. El Manual práctico de Chagas de R. Storino 14 sugiere para el seguimiento planificar la solicitud de pruebas complementarias en función de las particularidades clínicas de cada paciente: Una vez realizado el diagnostico de Chagas es imprescindible realizar electrocardiograma de 12 derivaciones y RxT, a fin de evaluar la etapa de la enfermedad que cursa el paciente. Es indispensable obtener Rx de tórax por su valor pronóstico antedicho. Aquellos pacientes que presenten ECG y RxT basal normal pueden controlarse anualmente. En el caso de alteraciones, el control debe realizarse cada 3 a 6 meses. En los enfermos con hallazgo radiológico de dilatación cardiaca y con electrocardiograma alterado (bloqueo y arritmias), el control debe realizarse con una frecuencia mensual. En el caso de que el ECG sea normal, si el paciente realiza tareas que demandan esfuerzo físico, es conveniente realizar un estudio ergométrico para determinar su capacidad funcional. Ante hallazgos anormales del ECG inicial, es importante en primera instancia descartar alteraciones antiguas (puede resultar útil la recopilación de ECG de años anteriores). Corresponde estudio ergométrico para evaluar el comportamiento de bloqueo de rama típico de esta enfermedad durante el esfuerzo y posible aparición de arritmias. Si estos estudios resultan normales, se considera innecesario proseguir con estudios de mayor costo y complejidad. Si los estudios anteriores son patológicos, es conveniente progresar en la investigación (Holter, ecocardiograma, etc.). Frente a la presencia de arritmias, es de gran utilidad el estudio Holter para definir el estado del paciente chagásico y la factibilidad de indicación de tratamiento. La detección de cardiomegalia, trastornos de conducción o arritmias justifica un estudio más exhaustivo. Los pacientes con síntomas del tubo digestivo deben estudiarse con tránsito esofágico, a fin de detectar la presencia de megaesófago o megacolon, respectivamente. 3

4 Tratamiento tripanomicida en adultos Desde hace más de 40 años, se conocen y utilizan drogas para el tratamiento erradicador del Trypanosoma cruzi en menores de 16 años y en casos de Chagas en fase aguda. Se cuenta con dos drogas: nifurtimox (NF) y benznidazol (BNZ). En el caso de los pacientes en fase crónica de la enfermedad, se ignoró por mucho tiempo la posibilidad de realizar tratamiento etiológico, especialmente por la toxicidad de las drogas, los bajos índices de cura y la falta de criterios consensuados de éxito del tratamiento (cura parasitológica). En consecuencia, la mayoría de las recomendaciones internacionales se centran en dos estrategias básicas de prevención de la transmisión: el control de vectores y el tamizaje de sangre de donantes. 15 Se considera que el NF tiene como mecanismo de acción la producción de radicales libres y metabolitos electrofílicos que aumentarían en el Trypanosoma cruzi durante periodos de consumo de oxígeno. En cambio, el BNZ actuaría sobre la cadena respiratoria, sin generar radicales libres del O2. 16 En Argentina el único fármaco disponible es el BNZ. Debido a que presenta mejor tolerancia, el BNZ es la primera opción de tratamiento recomendada por los expertos. Sin embargo, la tolerancia individual es variable y si una droga debe discontinuarse por presentación de efectos adversos, puede retomarse el tratamiento con la otra. En Estados Unidos ninguna de las drogas está aprobada y sólo puede conseguirse mediante el Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) y en condiciones de protocolos de investigación. Las dosis de tratamiento para adultos son 5-7 mg/kg/día de BNZ en dos tomas diarias durante 60 días. 17 El BNZ se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal, posee una vida media de alrededor de 12 horas y se elimina predominantemente por vía renal, sólo un 22% de la dosis tiene eliminación fecal. Es mejor tolerado en niños que en adultos. El 30% de los pacientes presentan efectos adversos dermatológicos (rash por fotosensibilidad, raramente dermatitis exfoliativa). Por lo general, se trata de reacciones leves a moderadas que responden al tratamiento tópico con corticoides o sistémico con antihistamínicos. Si el paciente presenta reacciones severas, dermatitis exfoliativa o dermatitis asociada a fiebre y linfadenopatías debe suspenderse la administración del fármaco. En casi el 30% de los casos, se presenta un cuadro de neuropatía periférica dosis-dependiente, generalmente luego de cierto tiempo de iniciado, que obliga a su suspensión y suele revertir en meses. La supresión de la médula ósea es un efecto adverso poco frecuente, pero de observarse es indicación de suspensión inmediata de la terapéutica con BNZ. Otros efectos adversos informados son: dolor abdominal, cefalea, anorexia, pérdida de peso, náuseas y vómitos, insomnio y disgeusia. Antes del inicio del tratamiento, deben realizarse controles de parámetros de laboratorio y repetirse cada 2 o 3 semanas. El control clínico debe realizarse dentro de los primeros 9 días. Siempre debe evitarse el consumo de alcohol por la 18, 19 posibilidad de efecto tipo disulfiram. Ambas drogas tripanomicidas poseen efecto mutagénico y se ha informado el aumento del riesgo de linfomas en animales de experimentación. Sin embargo, en países donde estos fármacos se utilizan desde hace décadas, no se ha informado en humanos aumento de presentación de linfomas. De todos modos, no contamos todavía con evidencia contundente para sacar conclusiones definitivas. 20 Evidencia de eficacia del tratamiento en adultos en fase crónica Si bien en países con transmisión vectorial de Chagas (enfermedad endémica), éste es (o debería ser) un problema prioritario en la agenda de salud pública, pocos estudios se han realizado para evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento de adultos infectados que se encuentran fuera de la fase aguda. En una revisión llevada a cabo en de 696 estudios que evaluaban el tratamiento de fase crónica con benznidazol en pacientes chagásicos de cualquier edad, sólo se seleccionaron 9. La exclusión de los demás se debió a estudios no originales, realizados en animales de experimentación, evaluación en fase aguda o casos de trasmisión vertical, estudios no comparativos, entre otras razones. De los 9 seleccionados, sólo 6 fueron realizados en la población adulta. Si bien concluyen que los pacientes que reciben tratamiento con BNZ tienen significativamente menor riesgo de sufrir eventos clínicos, la toxicidad informada llevó a que el 18% deba discontinuar el tratamiento. Las conclusiones de esta revisión en función de la evidencia disponible para el caso de los adultos en fase crónica es que la eficacia del tratamiento es dudosa. 4

5 Principales estudios que evalúan el tratamiento con BNZ en humanos adultos con Chagas en fase crónica. 22 Estudio Población n TS Tratamiento Observaciones Fabbro DL, et al.; Santa Fe, Argentina Gallerano y Sosa, 2000 Coura et al., 1997 Lauria-Pires et al., 2000 Viotti et al., Castro et al., años años 54 tto. (27 BNZ por 30 días y 27 NF por días); 57 ptes. grupo control. 10 y 79 años, fase crónica. Adultos, fase crónica. Adultos (31-60 años), fase crónica. Adultos (30-50 años), fase crónica. Fase crónica, años años 130: BNZ 4-8 mg/kg/día, por días año 26: BNZ 5 mg/kg/día, por 30 días años 17: BNZ 10 mg/kg/dia, por 60 dias. 46: sin tto. 566 Media de 9,8 años 283: BNZ 5 mg/kg/día, por 30 días años 27: BNZ 5 mg/kg/día, por 30 días; 13: sin tto. 37% de los tto. negativizó serología. 27% de los tto. disminuyó títulos de Ac. Efecto protector significativo en la evolución clínica del grupo tto. respecto del control. Estudio de cohorte prospectivo-retrospectivo, 3/130 negativizaron aerología. Aparentemente doble ciego, ramdomizado. 24/26 con xenodx negativo. Estudio de cohorte prospectivo. Ningún registro de PCR negativa en 17 ptes. con tto. Control: 3/46 con PCR negativa. Estudio de cohorte prospectivo no ramdomizado doble ciego. Se perdieron en el seguimiento 20% de los ptes. Desarrolló de enf. cardiaca: 12/283; mortalidad 3/283, serología negativa: 32/218. Estudio observacional prospectivo. Hemocultivos negativos 24/27 en grupo tto y 6/13 en grupo control. NI: no informado; crón.: crónica; ind.: indeterminada, BNZ: benznidazol; NF: nifurtimox; tto: tratamiento; ef. adv.: efecto adverso; TS: tiempo de seguimiento; xenodx: xenodiagóstico. Seguridad y tolerancia de fármacos tripanomicidas De la revisión previamente citada, se observa en términos generales que la tasa de discontinuación del tratamiento es elevada (alrededor del 10%). Las reacciones adversas más frecuentemente informadas fueron la intolerancia gastrointestinal, la anorexia y la alergia cutánea. Son de relevante importancia los recientes informes de un síndrome de dolor discapacitante asociado a BNZ. En uno de los estudios más importantes llevado a cabo en Buenos Aires en , se informaron efectos adversos que obligaron a discontinuar el tratamiento en 37 de 283 pacientes tratados. De los 246 pacientes que completaron el periodo de tratamiento, se registraron efectos adversos en 110 pacientes (principalmente, dermatitis alérgicas e intolerancia oral). 5

6 Efectos adversos informados de fármacos tripanomicidas en los principales estudios con BNZ en adultos en fase crónica 26 Estudio Efecto adverso Descripción Lana M, et al.; No informado Fabbro DL, et al.; 2007 Santa Fe, Argentina Coura et al., 1997 Gallerano y Sosa, 2000 Lauria-Pires et al., 2000 Viotti et al., Castro et al., /27 ptes. con BNZ y 9/27 ptes. con NF. 11,5% de los ptes. debieron discontinuar el tto. por toxicidad. 10% de los ptes. debieron discontinuar el tto. con BNZ. No informado 37/283 discontinuaron tto. por ef. adv. 3 ptes. discontinuaron por ef. adv. BNZ: eritema máculo-popular, edema, nauseas, cefalea, prurito, hipertransaminasemia leve. NF: náuseas y vómitos, perdida de peso/anorexia, mareos, insomnio, gastralgia, angustia y excitación, hipertransaminasemia leve. Rash cutáneo, neuropatía periférica, trastornos gastrointestinales leves a moderados. Intolerancia gastrointestinal, rash cutáneo y neuropatía periférica. 33 con dermatitis alérgica, 4 con intolerancia gastrointestinal. NI: no informado; crón.: crónica; ind.: indeterminada, BNZ: benznidazol; NF: nifurtimox; tto: tratamiento; ef. adv.: efecto adverso; TS: tiempo de seguimiento; xenodx: xenodiagóstico. Controversias Ya en la década de los ochenta numerosos investigadores comenzaron a utilizar compuestos en esta fase de la enfermedad, justificando su aplicación en lo siguiente: 1. intervenir en un proceso evolutivo conocido; 2. poder erradicar el parásito de la sangre y eliminar con ello los reservorios humanos del parásito con el fin de interrumpir la cadena de transmisión; 3. disminuir la incidencia tanto del Chagas postransfusional como del congénito y así prevenir la aparición de cardiopatías. Los defensores de la postura de indicar el tratamiento tripanomicida en la fase crónica se basan en que éste ofrece al paciente la probabilidad de disminuir o aminorar la incidencia de cardiopatías y, quizá también, de detener su evolución. 28 Algunos autores desalientan la aplicación del tratamiento a pacientes en estadio crónico por la escasa posibilidad de cura parasitológica y serológica, con beneficios clínicos dudosos a largo plazo y efectos colaterales intensos que sufren los pacientes adultos y que habitan en zonas endémicas. 29, 30, 31 Además, se considera muy compleja la evaluación tanto de la eficacia del tratamiento como de la infección chagásica. 32 El tratamiento tripanomicida destinado a lograr la eliminación completa de los parásitos tiene resultados satisfactorios en los casos agudos, con eliminación de la parasitemia y negatividad serológica. Sin embargo, con respecto a la negativización de la parasitemia, se sabe que hasta un 70% de los infectados crónicos presentan espontáneamente xenodiagnósticos negativos. Se podría plantear que los pacientes con xenodiagnósticos positivos que reciben tratamiento específico podrían lograr la negativización espontáneamente y no relacionada a las drogas tripanomicidas. 33 Perspectivas Tal como se observa en infecciones como el SIDA o la tuberculosis, el control con fármacos antimicrobianos se logró al descubrir asociaciones de drogas que se potencian entre sí, con diferentes mecanismos de acción y que logran evitar el desarrollo de resistencias. Se han propuesto en estudios experimentales y clínicos diferentes asociaciones (BNZ + NF, BNZ o NF + allopurinol o BNZ + itraconazol, fluconazol o ketoconazol) en esquemas de 60 días de tratamiento. Si bien todavía se requiere mayor experiencia con estudios de estas propuestas terapéuticas hasta el desarrollo de nuevas drogas tripanomicidas, éstas pueden llegar a ser una alternativa prometedora. 34 Una perspectiva interesante la plantea el estudio BE- 6

7 NEFIT actualmente en desarrollo (Marin-Neto JA, et al.; ). Se trata de un proyecto internacional, multicéntrico, doble ciego, placebo control del tratamiento tripanomicida con BNZ en población en fase crónica. Se inició en 2004 con reclutamiento de pacientes en Argentina, Bolivia, Brasil y Colombia. Se plantea un número de 600 pacientes para el estudio piloto y de 3000 para el estudio principal. Los criterios de inclusión serán pacientes de entre 17 y 76 años de edad con serología positiva para Chagas (diagnóstico de Chagas) y cardiopatía. El grupo tratado recibirá BNZ por 60 días, y el control, placebo. Este trabajo podría ofrecer conclusiones interesantes para comenzar a cerrar la discusión sobre el tratamiento en Chagas crónico. Guías y recomendaciones nacionales Indicaciones de tratamiento según las Guías para la atención al paciente infectado con Trypanosoma cruzi (Enfermedad de Chagas) del Ministerio de Salud y Ambiente de la Nación. Argentina: todo paciente en la fase aguda de la enfermedad; 2. niños y adolescentes en fase latente; 3. adultos en fase latente o con patología cardiaca incipiente o asintomática; 4. accidentados con material contaminado o con cirugías; 5. donantes o receptores en trasplantes de órganos; 6. reactivaciones en pacientes inmunodeficientes (VIH, postransplante, enfermedades autoinmunes). Conclusiones sobre el tratamiento tripanomicida en adultos Resulta muy llamativo que al hablar de una enfermedad que se descubrió hace más de 100 años y para la cual se cuenta con tratamiento específico desde hace más de 40 años, todavía no podamos contar con evidencia científica contundente. Si bien el tiempo de uso de estas drogas en países con enfermedad endémica como Argentina es considerable, son relativamente pocos los estudios precisos desde el punto de vista metodológico como para poder dar respuestas definitivas. Además, existen controversias respecto de los mecanismos fisiopatológicos que explican el desarrollo de cardiopatía. Esto arroja aún más dudas respecto de la real utilidad del tratamiento específico tripanomicida. Reconociendo que se trata de un padecimiento que afecta de manera predominante y casi exclusiva a los sectores más marginales de la sociedad, el compromiso de las instituciones públicas y de sus equipos de trabajo con este problema es de vital importancia para el desarrollo y la adquisición de tecnologías y evidencias adecuadas a la realidad actual de la enfermedad de Chagas. Lucas F. de Candia: lucasdecandia@gmail.com Bibliografía 1. Vilaca Mendez, Eugenio; DISTRITO SANITÁRIO. O Processo social de mudança das practicas sanitárias do sistema único de saúde ; San Pablo, Rio de Janeiro: HUCITEC-ABRASCO; Organización Mundial de la Salud, Nota descriptiva N 340; Mayo de Disponible en: who.int/mediacentre/factsheets/fs340/es/index. html. 3. Organización Mundial de la Salud, Nota descriptiva N 340; Mayo de Disponible en: who.int/mediacentre/factsheets/fs340/es/index. html. 4. Briceño-León Roberto; La enfermedad de Chagas en las Américas: una perspectiva de ecosalud; Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, 25 Sup 1:S71-S82, Organización Mundial de la Salud, Nota descriptiva N 340; Mayo de Disponible en: who.int/mediacentre/factsheets/fs340/es/index. html. 6. Scapellato PG, et al.; Mother-child transmission of Chagas disease: could coinfection with human immunodeficiency virus increase the risk; Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 42(2): ,

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9 30. Manzullo E: Simposio sobre enfermedad de Chagas. XX Congreso Nacional de la Federación Argentina de Cardiología, Córdoba, 28 de abril al 1 de mayo de Pinto Días JC: Foro de Educación continua en Cardiología. Enfermedad de Chagas. Federación Argentina de Cardiología, 9 de octubre de Sosa Estani S: Foro de Educación Continua en Cardiología. Enfermedad de Chagas. Federación Argentina de Cardiología, agosto de MANZUR RE, et al.; Enfermedad de Chagas: controversia sobre tratamiento específico en fases latente y crónica; Rev Fed Arg Cardiol 2002; 31: Coura JR; Present situation and new strategies for Chagas disease chemotherapy - a proposal; Mem Inst Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Vol. 104(4): , July Marin-Neto JA, et al.; The BENEFIT trial: testing the hypothesis that trypanocidal therapy is beneficial for patients with chronic Chagas heart disease; Mem. Inst. Oswaldo Cruz vol.104 supl.1; Guías para la atención al paciente infectado con Trypanosoma cruzi (Enfermedad de Chagas) Revisión Noviembre Agosto 2005, Aprobadas por Resolución Ministerial Nº 1870 del 23/11/2006. Ministerio de Salud y Ambiente de la Nación. Argentina. 9