Investigación, prevención y comunicación basada en evidencia científica de los efectos de la mariguana

Transcripción

1 Investigación, prevención y comunicación basada en evidencia científica de los efectos de la mariguana Dra. Silvia L. Cruz Martín del Campo Departamento de Farmacobiología, Cinvestav Efectos de la mariguana Los preparados más comunes de la mariguana son combinaciones de hojas secas y botones de flores de la planta Cannabis sativa que se fuman en cigarrillos o pipas de agua. Aunque menos frecuentemente, la cannabis también se consume mezclada en alimentos y bebidas, como hachís (material resinoso de la planta) o en aceite. La principal sustancia psicoactiva de la mariguana es el delta-9-tetrahidrocannabinol o THC. Su concentración es variable entre diferentes partes de una planta (hay mayor contenido en los botones de las flores) así como entre diferentes variedades y ejemplares, incluso de una misma región geográfica. 1 Los efectos de cualquier sustancia dependen de la potencia y eficacia del principio activo, la dosis, formulación farmacéutica, vía de administración y persona que la consume. Igualmente, los efectos de la mariguana dependen del tipo y proporción de compuestos activos presentes en una planta determinada, la vía de administración (fumada, por vía oral o transdérmica), el tiempo de exposición y las características particulares del consumidor (genética, edad, sexo, estado de salud, etc.). Las expectativas del sujeto y el entorno también influyen en la experiencia. La mariguana produce euforia, relajación, alteraciones perceptuales, deterioro de la memoria, menor velocidad de procesamiento de información, 1 Burgdorf JH et al. Heterogeneity in the composition of marijuana seized in California. Drug Alcohol Dep 2011;117:

2 aumento de la frecuencia cardiaca (incluso al doble de lo normal), disminución de la presión arterial por dilatación de vasos sanguíneos, menor coordinación motriz y velocidad de reacción, resequedad de la boca, disminución de la motilidad intestinal y aumento del apetito. 2 Algunos consumidores experimentan ansiedad, pensamientos paranoides y/o ataques de pánico. En general, la memoria que más se afecta es la de eventos recientes y la de trabajo, lo que dificulta el aprendizaje bajo los efectos de la mariguana. Esto puede tener consecuencias negativas en el desempeño escolar. En este sentido, se ha encontrado una asociación entre el inicio de consumo en individuos menores de 15 años y un mayor índice de deserción escolar. 3 Por otro lado, la percepción inadecuada de la distancia y el tiempo, y el deterioro de la coordinación motriz aumentan el riesgo de sufrir accidentes automovilísticos y disminuyen la capacidad de reaccionar adecuadamente frente a situaciones imprevistas. 4 Cabe mencionar que los efectos psicoactivos de la mariguana se perciben más rápidamente cuando se fuma que cuando se ingiere porque la absorción pulmonar es más eficiente y rápida que la que se da por vía oral. La combustión de la mariguana genera compuestos similares a los que se encuentran en el humo del tabaco, los cuales ingresan al organismo cuando ésta se fuma. Entre ellos se encuentran nitrosaminas y benzopirenos que tienen potencial carcinogénico. En diversos estudios se ha encontrado que el consumo regular de la mariguana favorece la presentación de trastornos respiratorios similares a los de las personas que 2 Hall W y Degenhardt L. Adverse health effects of non-medical cannabis use. Lancet 2009; 374: Ellickson P et al. Does early drug use increase the risk of dropping out of high school? J Drug Issues 1998;28: Li M et al. Marijuana use and motor vehicle crashes. Epidemiol Rev 2012;34:

3 fuman tabaco, tales como irritación de vías aéreas, bronquitis crónica y un riesgo mayor de desarrollar cáncer pulmonar. 5 El consumo frecuente de mariguana produce tolerancia a algunos de sus efectos y dependencia. Esta última se caracteriza por la dificultad de controlar o suspender su consumo a pesar de desearlo y de tener conciencia del daño que causa. La dependencia se desarrolla en una proporción de 1 de cada 9 personas si éstas inician el consumo de cannabis después de los 18 años, pero se eleva a 1 de cada 6 si lo hacen en la adolescencia. 6 La suspensión del uso regular de mariguana después de periodos prolongados (diario o casi diario, por varios meses o años) puede producir un síndrome de abstinencia que se caracteriza por irritabilidad, dificultad para dormir, inquietud, nerviosismo y ansiedad, combinado con molestias físicas como dolor abdominal, escalofríos, temblores o dolor de cabeza. 7 En estudios con mujeres embarazadas se ha encontrado que la exposición intrauterina a mariguana se asocia a bajo peso al nacer y déficits de memoria y atención de la descendencia. 8 El uso frecuente y por tiempos prolongados de mariguana también se relaciona con déficits cognitivos que son más importantes y persistentes cuando el consumo se inicia en la adolescencia que en la edad adulta. 9 De particular interés es el aumento del 5 Callaghan RC et al. Marijuana use and risk of lung cancer: a 40-year cohort study. Cancer Causes Control. 2013;24: Wagner FA y Anthony JC. From first drug use to drug dependence: Developmental periods of risk for dependence upon marijuana, cocaine, and alcohol. Neuropsychopharmacol 2002;26: American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, ver. 5, American Psychiatric Publishing, Warner TD et al. It s not your mother s marijuana: Effects on maternal-fetal health and the developing child. Clin Perinatol 2014;41: Meier MH et al. Persistent cannabis users show neuropsychological decline from childhood to midlife. Proc Natl Acad Sci 2012;109:E2657-E

4 riesgo de desarrollar diversos trastornos psiquiátricos. 10 En este sentido, estudios longitudinales realizados con un número elevado de participantes han encontrado que el riesgo de presentar esquizofrenia en jóvenes consumidores regulares de mariguana es de dos a tres veces mayor que en quienes no la consumen. La mariguana no parece ser causa suficiente para generar psicosis, pero sí un factor facilitador en personas con vulnerabilidad genética. 11 Fitocannabinoides y endocannabinoides La mariguana contiene más de 400 sustancias, de las cuales aproximadamente 70 son cannabinoides (o fitocannabinoides, por su origen vegetal). Entre ellos se encuentran el delta-8-thc y el cannabinol que son menos potentes que el THC, el cannabidiol que no es psicoactivo, el cannabicromeno y el cannabigerol. Los fitocannabinoides tienen efectos porque mimetizan las acciones de compuestos endógenos llamados endocannabinoides (ecn). De ellos, los mejor estudiados son la anandamida (araquidoniletanolamina) y el 2-AG (2-araquidonil-glicerol). Estos compuestos participan en la modulación del dolor, el aprendizaje y la memoria, el desarrollo y maduración cerebral, algunas funciones neuroendócrinas y procesos inflamatorios. El conocimiento y caracterización del sistema endocannabinoide (receptores, ligandos y enzimas) es esencial para entender los efectos de la mariguana. 12 Los ecn se sintetizan a demanda, por requerimientos específicos del organismo. Se liberan en respuesta a un aumento del calcio 10 Leweke M y Koethe D. Cannabis and psychiatric disorders: it is not only addiction. Addiction Biol 2008;13: Rubino T y Parolaro D. Cannabis abuse in adolescence and the risk of psychosis: a brief review of the clinical evidence. Prog Neuropharmacol Biol Psychiatry 2013;52: Fizar Z. Phytocannabinoids and endocannabinoids. Curr Drug Abuse Rev 2009;2:

5 intracelular, actúan sobre los receptores específicos llamados CB1 y CB2 13 y se inactivan o degradan rápidamente, por lo que su tiempo de acción es corto. Esto contrasta con los efectos de los fitocannabinoides que no se consumen en respuesta a un proceso fisiológico específico, tienen efectos que duran típicamente varias horas y permanecen largo tiempo almacenados en los depósitos grasos del organismo. Se conocen algunas de las enzimas que participan en la síntesis y degradación de los ecn, de las cuales las más estudiadas son la FAAH (amida hidrolasa de ácidos grasos) que metaboliza a la anandamida, y la MAGL (monoacilglicerol lipasa), que metaboliza al 2-AG. La comunicación neuronal se realiza por interacciones celulares a través de la sinapsis. La neurona presináptica emite una señal y la neurona postsináptica la recibe. Los ecn se sintetizan en la neurona postsináptica (a partir de precursores lipídicos de la membrana) en respuesta a una señalización repetida. Una vez sintetizados, se liberan y difunden hasta receptores localizados en la neurona presináptica donde ejercen un efecto inhibidor. Los ecn modulan así la liberación de dopamina, acetilcolina, serotonina, glutamato, GABA y glicina. 14 Los ecn tienen un papel importante en procesos de aprendizaje y memoria así como en la maduración de regiones cerebrales durante la adolescencia. 15 En dichos procesos la activación de los receptores a glutamato es fundamental y esta actividad está modulada por los ecn. Por 13 Los receptores CB1 y CB2 están acoplados a proteínas Gi/o. Al activarse, inhiben a la enzima adenilato ciclasa, disminuyen la síntesis de camp, activan MAP cinasas y tienen efectos sobre canales iónicos (para detalles, ver referencias 4, 6 y 14). 14 Maldonado R et al. Neurochemical basis of cannabis addiction. Neuroscience 2011;181: Arain M et al. Maturation of the adolescent brain. Neuropsychiatr Dis Treat 2013;9:

6 ello, cuando se altera su equilibrio por el consumo repetido de mariguana pueden producirse efectos deletéreos en la función y estructura de algunas regiones cerebrales. 16 Los receptores CB1 se encuentran en mayor cantidad en el sistema nervioso en regiones anatómicas relacionadas con la memoria, el aprendizaje, la recompensa, la ansiedad, el dolor, la coordinación motriz y funciones endócrinas (hipocampo, corteza, ganglios basales, amígdala, cerebelo e hipotálamo). Los receptores CB2 predominan en las células del sistema inmune (linfocitos B y T, monocitos, macrófagos, células cebadas, células asesinas naturales y microglía), 17 de allí que los cannabinoides tengan efectos sobre procesos inflamatorios y en la respuesta del organismo frente a infecciones. Hay receptores CB1 fuera del sistema nervioso y CB2 fuera del sistema inmune, pero en menor cantidad. Otros blancos moleculares sobre los que actúan los cannabinoides son: a) los receptores TRPV1 (receptores vanilloides de potencial transitorio) que se activan por calor, protones y capsaicina (la sustancia picante del chile); b) los PPAR (receptores activados de proliferación de peroxisomas) que unen ácidos grasos libres y desempeñan un papel importante en el metabolismo de lípidos, carbohidratos y proteínas y en procesos de diferenciación celular y desarrollo; c) diversos canales de calcio; y d) receptores a otros neurotransmisores. 18 La activación de estos blancos se presenta a concentraciones más altas que las que se necesitan para los 16 Ver, por ejemplo: Lopez-Larson et al. Altered prefrontal and insular cortical thickness in adolescent marijuana users. Behav Brain Res 2011; Cervantes Villagrana RD et al. Endocannabinoides e inflamación. El Residente 2011;6: Pertwee RG et al. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXIX. Cannabinoid receptors and their ligands: beyond CB1 and CB2. Pharmacol Rev 2010;62:

7 receptores CB1 y CB2. Esto puede explicar por qué se producen efectos diferentes e incluso opuestos a diferentes dosis de cannabinoides. Cannabinoides con potencial terapéutico La mariguana no es un medicamento porque es una mezcla variable de más de 400 sustancias en proporciones desconocidas y con efectos diferentes. Para que una sustancia sea un medicamento debe evaluarse en ensayos clínicos controlados para determinar sus beneficios y riesgos, las relaciones dosis-efecto y las formulaciones farmacéuticas más adecuadas. Cuando hay datos que permiten suponer que una sustancia tiene potencial terapéutico, se somete un protocolo de investigación que debe ser aprobado por una agencia reguladora (como la FDA en EEUU). Los ensayos clínicos tienen 4 fases. En la primera se valora la seguridad de la sustancia y sus características de absorción, distribución y eliminación en un grupo pequeño de voluntarios sanos. En la segunda se monitorea un grupo de pacientes que recibe el tratamiento experimental para evaluar si es más eficaz que una sustancia inerte (que funciona como placebo) y determinar la dosis que tiene mejor efecto. En la fase 3 se hacen estudios en diferentes centros de atención médica para evaluar el compuesto en varios cientos o algunos miles de pacientes. La pregunta que se desea contestar es si el tratamiento experimental tiene alguna ventaja sobre los ya existentes. Para ello se administra un medicamento de referencia con eficacia comprobada a un grupo de personas, y el medicamento de referencia más el compuesto en estudio, a otro. Si los resultados son mejores (o cuando menos iguales) en el segundo grupo, se pasa a la fase 4 que se lleva a cabo una vez que la sustancia ha sido comercializada. En ella se evalúa la seguridad del tratamiento a través del tiempo en población abierta. Si aparecen efectos 7

8 adversos poco comunes pero severos, se retira del mercado. Se estima que por cada sustancia aprobada se descartan alrededor de 10,000 y 20, Las mejores posibilidades de desarrollar medicamentos a partir de la mariguana se encuentran en moléculas purificadas y en compuestos sintéticos específicos. Hasta 2014, la FDA había aprobado el dronabinol (Marinol ) y la nabilona (Cesamet ) para el tratamiento de la nausea y vómito severos en pacientes con quimioterapia y como antianoréxicos en pacientes con SIDA. De acuerdo con un análisis reciente, estos compuestos son eficaces pero no superiores terapéuticamente a otros antieméticos disponibles 20. Están en estudio varios compuestos naturales y sintéticos que activan o bloquean diferencialmente a los receptores CB1 y CB2, así como inhibidores de las enzimas FAHH y MAGL para trastornos como dolor neuropático, alimenticios, artritis, esclerosis múltiple y epilepsia, entre otros. La mayoría de estos ensayos se encuentran en sus fases iniciales. El cannabidiol es particularmente interesante porque no es psicoactivo y tiene algunos efectos opuestos al TCH. Actualmente se evalúa su posible eficacia como antipsicótico, entre otras posibles aplicaciones. 21 Aunque este es un campo muy promisorio, hasta el momento las moléculas estudiadas no han mostrado ser superiores en eficacia y/o seguridad a los estándares de referencia. 22 Un caso que ejemplifica las 19 Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la terapéutica, 12ª ed. (Brunter L et al., eds), McGraw-Hill, Tafelski S et al. Efficacy, tolerability, and safety of cannabinoids for chemotherapy-induced nausea and vomiting-a systematic review of systematic reviews. Schmerz 2016; doi: /s Iseger TA et al. A systematic review of the antipsychotic properties of cannabidiol in humans. Schizophrenia Res 2015;162: Ver, por ejemplo: Fitzcharles MA et al. Efficacy, tolerability and safety of cannabinoid treatments in the rheumatic diseases: A systematic review of randomized controlled trials. Arthritis Care Res 2015, doi: /acr

9 dificultades a las que se enfrenta el desarrollo de medicamentos cannabinoides es el del Rimonabant (también conocido como SR141716), un bloqueador de receptores CB1 con eficacia comprobada para el tratamiento de la obesidad y el síndrome metabólico. Este compuesto se comercializó a mediados de la década pasada pero tuvo que ser retirado unos meses después porque produjo reacciones adversas severas de tipo psiquiátrico (ansiedad y depresión) que sólo se hicieron evidentes al ser usado en población abierta por tiempos más largos. 23 Otro caso inesperado ocurrió recientemente en Francia con un inhibidor de la FAAH que se estaba evaluando en fase 1 para ser usado como analgésico y produjo la muerte en uno de los voluntarios y efectos adversos serios en otros 5 participantes. Hasta el momento se desconocen las causas, pero este evento ilustra la importancia de evaluar con cuidado los cannabinoides con potencial terapéutico en desarrollo. 24 Cannabinoides sintéticos como nuevas sustancias psicoactivas Recientemente ha aumentado el número de cannabinoides que se sintetizan en laboratorios clandestinos y se comercializan por vías electrónicas con nombres como spice, spike o K2. Son sustancias psicoactivas muy potentes y tóxicas que se rocían en mezclas herbales para fumarse. Se venden bajo la apariencia de productos naturales y evaden controles sanitarios. Los casos de sobredosis e ingresos a servicios de emergencia por estos productos se han multiplicado y no sólo la población general, sino también la comunidad médica tiene poco conocimiento de sus 23 Christensen R et al. Efficacy and safety of the weight-loss drug rimonabant: a metaanalysis of randomised trials. Lancet 2007; 370: Butler D y Callaway E. Scientists in the dark after French clinical trial proves fatal. Nature (News in Focus) 2016;529:

10 efectos. Es importante estudiar mejor estos compuestos y alertar a la población sobre sus riesgos para la salud. 25 Conclusiones Algunas personas consideran que la mariguana no hace daño porque es natural, a pesar de que el origen natural o sintético de una molécula no influye en la calidad de sus efectos. Muchos compuestos tóxicos (los venenos de los animales, por ejemplo) son naturales y muchos sintéticos (como los medicamentos) son benéficos. También es común escuchar que la mariguana no es peligrosa porque no produce muerte por sobredosis, pero esto equivale a considerar a la muerte como el único efecto indeseable y dejar de lado evidencia clara de los efectos adversos asociados a su consumo. Por otro lado, al presentar a la mariguana como si fuera un medicamento aprobado, en lugar de cannabinoides individuales con potencial terapéutico, se genera una falsa percepción de seguridad respecto al consumo de la planta. La evidencia científica indica que la mariguana no es un sustancia inocua y que hay grupos más vulnerables a sus efectos, como los adolescentes y personas con predisposición genética a presentar diversos trastornos psiquiátricos. Independientemente del marco jurídico prevalente en un lugar o momento determinado, esta información debe ser clara, actualizarse continuamente, utilizarse en campañas de prevención y estar disponible para el público en general. Las evidencias también indican que algunos componentes de la mariguana tienen un potencial terapéutico que debe explorarse a profundidad. En ese sentido, es necesario modificar algunos aspectos 25 Seely KA et al. Spice drugs are more than harmless herbal blends: A review of the pharmacology and toxicology of synthetic cannabinoids. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2012;39:

11 regulatorios nacionales para facilitar el acceso a los compuestos por parte de especialistas para hacer investigación de acuerdo con protocolos previamente aprobados. Existen cannabinoides ya aprobados por la FDA para ser usados a dosis específicas y en preparaciones farmacéuticas apropiadas para ciertos trastornos particulares. Hasta el momento no son compuestos superiores en eficacia a los existentes, pero pueden incluirse en la terapéutica cuando su uso esté plenamente justificado. Por otra parte, la aparición continua de nuevos cannabinoides sintéticos tóxicos en el mercado requiere de la atención de la comunidad científica y de las autoridades de salud pública para alertar a la población sobre los riesgos de su consumo. Finalmente, es necesario promover la comunicación basada en evidencia científica para prevenir el consumo de mariguana, particularmente entre adolescentes. 11