Boletín Oncológico. El cancer de ovario ocupa el 6º lugar entre las neoplasias malignas que afectan a la mujer, y supone el 4% del total.

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1 Cáncer de ovario Autor Fernando Roldán - Epidemiología - Patogenia - Clínica - Detección precoz - Diagnóstico - Estadiaje - Tratamiento - Pronóstico - Bibliografía I.- EPIDEMIOLOGIA El cancer de ovario ocupa el 6º lugar entre las neoplasias malignas que afectan a la mujer, y supone el 4% del total. Es la causa más frecuente de muerte de las neoplasias malignas ginecológicas y la 5ª por cancer en la mujer. Su incidencia es mayor en los paises industrializados (América del Norte y Europa), siendo en España de 5 casos por cada habitantes. II.- PATOGENIA A) Factores Ambientales: 1. Dieta rica en grasa animal. 2. Tabaco. 3. Productos químicos: uso de polvos de talco en región perineal.

2 B) Factores Genéticos y Familiares: 1. Amplificación y expresión excesiva de los oncogenes HER-2/neu y c-myc. 2. Mutación del gen supresor de tumor p53. C) Factores Hormonales: 1. Nuliparidad. 2. Síndrome del ovario poliquístico. 3. Tratamientos de esterilidad con inductores de la ovulación, en concreto con gonadotropina menopáusica humana (HMG), actualmente en estudio. III.- CLINICA La sintomatología con la que puede manifestarse el cáncer de ovario puede ser muy variada: 1. Asintomática, como hallazgo casual en una revisión ginecológica. 2. Palpación de masa abdominal.

3 3. Hinchazón abdominal, sensación de peso o de distensión. 4. Dolor en fosas iliacas o hipogastrio. 5. Metrorragia, desarreglos menstruales. 6. Trastornos digestivos: dispepsia, flatulencia Trastornos urinarios: incontinencia... IV.- SCREENING O DETECCION PRECOZ A pesar de que el cáncer de ovario constituye uno de los mayores retos de la ginecología actual, su detección precoz continua siendo un problema no resuelto. Sin embargo, cualquier esfuerzo orientado al reconocimiento precoz de los tumores ováricos es fundamental, por cuanto un 70% de casos se diagnostican en estadios avanzados, con unos índices de supervivencia a los 5 años no superiores al 15-35%. Se desconoce, hoy por hoy, la historia natural del cáncer de ovario, así como tampoco se ha definido la existencia de formas histológicas precursoras, por lo que el diagnóstico precoz es en realidad un diagnóstico temprano. En la actualidad, el cáncer de ovario no es tributario de un cribado poblacional debido a su escasa prevalencia y ausencia de medios diagnósticos fiables. En consecuencia, puede intentarse una detección temprana mediante la aplicación de medidas diagnósticas de forma selectiva, sobre todo en grupos de riesgo.

4 Se definen como grupos de riesgo: 1. Historia familiar y antecedentes de tumores hereditarios. 2. Edad (45-65 años, grupos de edad de máxima incidencia). 3. Nuliparidad. 4. Inducción de la ovulación en reproducción asistida (factor en estudio). Existen tres tipos diferentes de síndrome hereditario: 1. Cáncer de ovario con localización específica. 2. Cáncer de ovario asociado a cáncer de mama. 3. Forma hereditaria de cáncer de ovario, mama, endometrio, colon, estómago y tracto urinario (síndrome de Lynch II). A) MEDIDAS DE PREVENCION 1. Anticonceptivos orales: su uso durante 4 años o más ejerce un efecto protector. 2. Extirpación de los ovarios, de forma complementaria a la realización de una histerectomía por otra causa, a partir de los 45 años, previo consentimiento informado y orientación respecto al tratamiento hormonal sustitutivo.

5 3. En el síndrome de cáncer de ovario hereditario (genético) está justificada la práctica de una ovariectomía bilateral, en mujeres que hayan cumplido su deseo reproductor. B) METODOS DE DETECCION PRECOZ (GRUPOS DE RIESGO) Las técnicas que se están utilizando actualmente son: 1. Ecografía transvaginal. Los criterios endosonográficos propuestos para la valoración del riesgo neoplásico son: a) Tamaño del tumor. b) Heteroecogenicidad (sólido quístico). c) Presencia de tabiques (gruesos y/o irregulares). d) Crecimiento endo y exofítico (excrecencias papilares intraquísticas o extraquísticas) e) Componente sólido tumoral. f) Bilateralidad. g) Presencia de ascitis. 2. Doppler color. Los patrones fluxométricos empleados para la validación de la naturaleza maligna de las masas tumorales ováricas son:

6 a) Disminución de los índices de Resistencia (IR) y de Pulsatilidad (IP) en arterias ováricas (IR < 0,40; IP < 0,80). b) Objetivación de vasos capsulares e intratumorales (septos y papilas) neoformados. c) Objetivación de vasos intramurales neoformados. d) Visión global del arbol vascular (flow mapping), incluyendo la valoración venosa. 3. Marcadores séricos tumorales (CA 125). La determinación del CA 125 ha demostrado ser útil en la valoración de las masas ováricas en la mujer postmenopáusica, pero su eficacia diagnóstica es inferior en la premenopausia, debido a las múltiples situaciones clínicas benignas que suelen cursar con niveles elevados de dicho marcador. Se consideran patológicos los valores > 35 U/ml en las mujeres postmenopáusicas. C) METODOLOGIA DE ESTUDIO En presencia de una tumoración anexial deberá realizarse una aproximación al diagnóstico de naturaleza y valoración del riesgo neoplásico de acuerdo con los siguientes factores: 1. Edad y estado menopáusico. 2. Tamaño de la tumoración. 3. Aspecto ecográfico. 4. Presencia o ausencia de síntomas. 5. Carácter uni o bilateral de la lesión.

7 6. Nivel de CA 125. El riesgo de que una tumoración ovárica sea maligna es de alrededor de un 13% en la premenopausia y de un 45% en la postmenopausia. La posibilidad de malignización aumenta directamente con la edad. En las pacientes premenopáusicas, los criterios de benignidad ecográfica son: - Tumoraciones quísticas simples < 80 mm. - Tumoraciones quísticas tabicadas no complejas < 50 mm. El tamaño tumoral se considera, por sí mismo, un factor de riesgo. Si se efectúa el estudio de los marcadores tumorales (CA 125), se estiman como positivos los valores situados por encima de 65 UI/ml, dada la condición premenopáusica de la paciente. Ante una formación ovárica de naturaleza quística < 80 mm, descubierta accidentalmente en una mujer premenopáusica, puede adoptarse una conducta expectante, puesto que un 70% regresan espontaneamente, o practicar una supresión ovárica con anticonceptivos orales. En el plazo de 3 meses se realizara un control ultrasonográfico vaginal, la aparición de cambios significativos o la persistencia de la tumoración son indicaciones para proseguir el estudio. En las pacientes postmenopáusicas, la presencia de una tumoración anexial obliga a la realización de una valoración laparoscópica/laparotómica. La excepción podría ser la formación quística simple unilocular < 5 cm, asintomática, detectada por ecografía y asociada a niveles normales de CA 125. Los quistes simples < 5 cm no son infrecuentes en la postmenopausia y excepcionalmente corresponden a procesos de naturaleza maligna, por lo que es adecuada la adopción de una conducta expectante y control ecográfico de su evolución.

8 En la postmenopausia, la determinación sérica de CA 125 en asociación a la valoración ecográfica de la masa anexial, posee una sensibilidad diagnóstica para el carcinoma de ovario del 97% con una especificidad del 78%. V.- DIAGNOSTICO Las pruebas a realizar son las siguientes: 1. Historia clínica y exploración física: general y ginecológica. 2. Analítica general de sangre: Bioquímica (enzimas hepáticas, LDH, fosfatasa alcalina, proteinas, iones,...); Balance hematológico (hemograma y estudio de coagulación). 3. Ecografía ginecológica (Criterios de presunta malignidad): - Tumor mixto, sólido-quístico. - Multiloculación y/o patrón externo abigarrado. - Excrecencias papilares intra o extraquísticas. - Neovascularización anárquica capsular. - Areas de necrosis tumoral.

9 - Líquido endoquístico oscuro, sanguinolento o mucinoso espeso. - Bilateralidad. - Invasión de estructuras vecinas. - Presencia de líquido ascítico. 4. Marcadores tumorales: - CA 125: tumores de extirpe epitelial (niveles > 65 UI/ml en la premenopausia; niveles > 35 UI/ml en la postmenopausia). - CA 19,9: tumores mucinosos. - Antígeno carcinoembrionario (CEA): tumores de células germinales. - Alfa fetoproteina: tumores del seno endodérmico. - B-HCG: coriocarcinoma 5. Tomografía axial computarizada (TAC) abdomino-pélvica: nos ayuda a confirmar el diagnóstico y completar el estudio de extensión: compromiso de estructuras vecinas (vejiga, ureteres, recto-sigma, colon, intestino delgado, epiplón...); presencia de metástasis peritoneales, hepáticas, renales, adenopatías paraaórticas.

10 6. Laparoscopia/Laparotomía exploradora: - En caso de duda, nos permite realizar el diagnóstico (visualización de la tumoración y sus características; práctica de una biopsia peroperatoria), y al mismo tiempo aplicar el tratamiento quirúrgico. - En la carcinomatosis ovárica peritoneal: Laparotomía de estadiaje y realización de biopsias para conocer el tipo histológico de cara al tratamiento (Quimioterapia, Radioterapia). 7. Como complemento del estudio de extensión podemos realizar: a) Ecografía abdomino-hepática: complementa el TAC abdominal (metástasis hepáticas, renales, adenopatías paraaórticas,...). b) Enema opaco. Rectocolonoscopia. c) Urografía de eliminación. d) Radiografía simple de torax. VI.- ESTADIAJE DEL CANCER DE OVARIO (SEGUN LA F.I.G.O.) Estadio I: Tumor limitado a los ovarios.

11 - Ia: El tumor afecta a un solo ovario y no hay ascitis. No existe tumor en la superficie externa, cápsula íntegra. - Ib: El tumor afecta a ambos ovarios y no hay ascitis. No existe tumor en la superficie externa, cápsula íntegra. - Ic: El tumor afecta a uno o ambos ovarios, con tumor en la superficie, o con cápsula rota, o con ascitis conteniendo células malignas o con lavado peritoneal positivo. Estadio II: Tumor en uno o ambos ovarios con extensión pélvica. - IIa: Extensión y/o metástasis al útero y/o trompas. - IIb: Extensión a otros tejidos pélvicos. - IIc: Tumor IIa o IIb con tumor en la superficie, o con cápsula rota o con ascitis conteniendo células malignas o con lavado peritoneal positivo. Estadio III: Tumor en uno o ambos ovarios con implantes fuera de la pelvis y/o ganglios retroperitoneales o inguinales positivos. Metástasis superficiales hepáticas. Tumor limitado a la pelvis menor, pero con extensión histológicamente comprobada al intestino delgado o epiplon. - IIIa: Tumor limitado a la pelvis menor con ganglios negativos, pero con afectación microscópica de las superficies peritoneales abdominales. - IIIb: Tumor en uno o ambos ovarios con implantes neoplásicos en la superficie peritoneal que no excedan de 2 cm. Ganglios negativos. - IIIc: Implantes en abdomen de más de 2 cm y/o ganglios retroperitoneales o inguinales positivos.

12 Estadio IV: Tumor en uno o ambos ovarios con metastasis a distancia. Si existe derrame pleural debe ser citológicamente positivo. Metástasis hepáticas intraparenquimatosas. VII.- TRATAMIENTO A) TUMORES BORDERLINE Se trata de tumores de bajo potencial maligno, habitualmente limitados a uno o ambos ovarios y con cápsula intacta (Estadios Ia y Ib). Representan alrededor del 12% de todos los canceres de ovario. Los tipos histológicos más frecuentes son los tumores serosos y mucinosos. El tratamiento estándar consiste en la histerectomia abdominal total con salpingooforectomía bilateral. En el caso de pacientes jóvenes con deseo reproductivo es posible realizar una cirugía conservadora: - Estadio Ia: Anexectomía unilateral + cuña del ovario contralateral. - Estadio Ib: Anexectomía bilateral.

13 A continuación, se le aconsejará embarazarse con prontitud, y en el caso de habersele practicado una anexectomía bilateral se realizará una fecundación in vitro con donación de ovocitos. Después se procederá a completar la cirugía. La aplicación de tratamiento adyuvante (Quimioterapia) en estas pacientes sigue siendo un tema controvertido. Chambers y cols. (1988) después de una revisión de 94 pacientes llegan a la conclusión de que estas enfermas no se benefician del tratamiento adyuvante. Sin embargo, Fort y cols. (1989) estudian un grupo de 48 pacientes apreciando que el tratamiento adyuvante puede disminuir la aparición de recidivas. B) TUMORES INVASIVOS DE EXTIRPE EPITELIAL * Estadios I y II 1. Cirugía de elección: Histerectomía total con anexectomía bilateral + Linfadenectomía pélvica + Apendicectomía + Omentectomía + Citología del líquido peritoneal. 2. Quimioterapia: - Cisplatino + Ciclofosfamida / 6 ciclos. - Carboplatino (2ª linea). 3. Radioterapia abdómino-pélvica: en pacientes con enfermedad residual menor o igual a 2 cm y tumores de grado histológico I o II, en centros con experiencia, se aplica en lugar de la quimioterapia,.

14 * Estadios III y IV 1. Cirugía citorreductora: consiste en extirpar la mayor cantidad posible de neoplasia, con la intención de que el tumor residual sea el menor posible (inferior a 2 cm), por encima de 2 cm el pronóstico empeora. Este tipo de cirugía es muy agresiva, por lo que en algunos casos, se prefiere administrar primero 3 ciclos de quimioterapia, y a continuación, realizar una cirugía de rescate, prosiguiendo con otros 3 ó 6 ciclos de quimioterapia. 2. Quimioterapia: - Cisplatino + Ciclofosfamida / 6 a 12 ciclos. - Carboplatino (2ª linea). 3. Radioterapia abdómino-pélvica: (mismo criterio que en estadios I y II). 4. Second look: tras 6 ciclos de quimioterapia se practica una laparotomía con la intención de comprobar si existe enfermedad residual de cara a los futuros tratamientos y al pronóstico de la paciente. Si queda enfermedad residual > 2 cm se administraran 6 ciclos de quimioterapia de 2ª linea (Carboplatino). En casos seleccionados se puede aplicar quimioterapia intraperitoneal. Si la enfermedad residual es microscópica o < 2 cm se aplicará radioterapia abdomino-pélvica u otros 6 ciclos de quimioterapia (Cisplatino o Carboplatino). Si no queda enfermedad residual se realizará un seguimiento de la paciente mediante marcadores tumorales y pruebas radiológicas.

15 C) TUMORES MALIGNOS DE CELULAS GERMINALES Representan entre un 5 y un 15% de los canceres ováricos, aunque en las mujeres de menos de 20 años la proporción es del 75%. La edad media de aparición es entre los 14 y 22 años. * Estadio Ia 1. Tratamiento quirurgico: Anexectomía unilateral + Cuña ovario contralateral (opcional según la extirpe tumoral). 2. Quimioterapia: Bleomicina + Etopósido + Cisplatino (BEP) / 3-6 ciclos. * Estadios Ib a III (Deseo de fertilidad) 1. Cirugía conservadora: extirpación de la masa tumoral respetando el utero y tejido ovárico posible para FIV posterior. 2. Quimioterapia: Bleomicina + Etopósido + Cisplatino (BEP) / 6-12 ciclos. * Estadios Ib a III (Sin deseo de fertilidad) 1. Cirugía radical: Histerectomía abdominal total + anexectomía bilateral + linfadenectomía pélvica + Omentectomía + Apendicectomía + Citología del líquido peritoneal.

16 2. Quimioterapia: BEP / 6-12 ciclos. 3. Radioterapia abdomino-pélvica: sólo el disgerminoma es radiosensible. VIII.- PRONOSTICO En los tumores epiteliales malignos, la supervivencia a los 5 años es: - Estadio I: 72,8%. - Estadio II: 46,3%. - Estadio III: 17,2%. - Estadio IV: 4,8%. El estadio clínico es seguramente el dato más importante para el pronóstico de la enfermedad, junto con el grado histológico de diferenciación del tumor. La supervivencia en las pacientes con ganglios positivos fue del 18,2% frente al 64,3% en las pacientes con ganglios negativos. En los tumores de celulas germinales el pronóstico suele ser mejor debido a que son muy quimiosensibles.

17 Así, la supervivencia a los 5 años en los disgerminomas es: - Estadio I: %. - Estadios II a IV: 80-90%. En el teratoma inmaduro, tumor del saco vitelino, carcinoma embrionario y corioepitelioma, la supervivencia a los 5 años es: - Estadio I: 90-95%. - Estadios II a IV: 50%. IX.- BIBLIOGRAFIA 1. Berchuck A, Elbendary A, Havrilesky L, Rodriguez GC, Bast RC Jr (Duke Univ., Durham, NC; Duke Comprehensive Cancer Ctr, Durham, NC). Patogenia de los canceres ováricos. J. Soc. Gynecol. Invest. 1: , Lingeman CM: Environmental factors in the etiology of carcinoma of the human ovary. Am. J. Indust. Med., 4, 365, Risch HA, Jain M, Marrett LD, Howe GR (Univ.Yale, New Haven, Conn.; Univ. Toronto; Ontario Cancer Treatment and Research Found, Toronto). Ingestión diaria de grasa y riesgo de cancer ovárico epitelial. J. Natl. Cancer Inst. 86: , Lynch MT; Albano WA; Lynch JF, y cols. Surveillance and management of patients at high genetic risk for ovarian carcinoma. Obstet. Gynecol., 59, 589, 1982.

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