Tratamiento de la hepatitis crónica por virus C en grupos especiales

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1 Tratamiento de la hepatitis crónica por virus C en grupos especiales Carlos Fernández Carrillo, José Luis Calleja Panero Hospital Universitario Puerta de Hierro, Majadahonda. Universidad Autónoma de Madrid Introducción En este momento de cambio en el concepto de tratamiento de la hepatitis crónica por virus C (VHC) es necesario revisar la evidencia existente en el tratamiento de los grupos especiales de pacientes. En general se debe intentar individualizar la terapia cada vez más en función de las características del paciente y su enfermedad, de modo que la eficacia de dicho tratamiento sea la óptima. Existen algunos grupos especiales que, por sus características, merecen una consideración específica. De entre ellos podríamos destacar los pacientes con cirrosis compensada, los pacientes postrasplante hepático, y los pacientes con manifestaciones extrahepáticas de la enfermedad. Estos tres grupos serán desarrollados dentro del capítulo que nos ocupa. PACIENTES CON CIRROSIS COMPENSADA El tratamiento del VHC en pacientes con cirrosis compensada está justificado dado que se ha demostrado que cambia la historia natural 103

2 XVIII CURSO DE POSTGRADO SEPD-AGA 18 th POST-GRADUATE COURSE SEPD-AGA de la enfermedad, disminuyendo el número de descompensaciones, mejorando la función hepática y que, en definitiva, aumenta la supervivencia (1,2). Numerosos estudios en la literatura han demostrado que la presencia de cirrosis se asocia a una tasa de respuesta viral sostenida inferior a la de los pacientes no cirróticos (1-3). En un estudio retrospectivo reciente que incluyó a 568 pacientes cirróticos de hospitales españoles, se observó una tasa de RVS global del 30,6% (1). La cirrosis también se asocia a un número de efectos adversos mayor y de más gravedad relacionados con el tratamiento antiviral que en los pacientes sin cirrosis, por lo que la selección de candidatos a dicho tratamiento y su seguimiento deben ser muy estrictos. La falta de eficacia en estos pacientes se ve incrementada habitualmente por la mayor necesidad de reducción de dosis durante el tratamiento, y existe el riesgo de que este desencadene una descompensación de hepatopatía. Por todo ello, estos pacientes deberían tener idealmente una cirrosis compensada, con clase funcional Child-Pugh A, o B precoz, así como un MELD bajo. Hay que recordar que en el momento en el que una cirrosis se ha descompensado, es preciso incluir al paciente en lista de trasplante. Las citopenias son especialmente frecuentes en el curso del tratamiento de los pacientes con cirrosis. Aunque el uso de factores de crecimiento de los granulocitos (G-CSF) no está contraindicado, existe un estudio observacional reciente que incluyó pacientes cirróticos y no cirróticos, en el cual se demuestra precisamente que la existencia de neutropenia se puede relacionar con una consecución de respuesta viral sostenida (RVS), sin asociarse a un incremento en el riesgo de infecciones (4). Hacen falta más estudios para confirmar esta observación, y especialmente, estudios prospectivos orientados a definir el papel del G-CSF en la RVS, diferenciando entre pacientes cirróticos y sin cirrosis. No se ha logrado demostrar por el momento de manera concluyente una mejoría en las tasas de RVS al usar G-CSF, tanto en pacientes cirróticos como no cirróticos. En cualquier caso, parece razonable la utilización de antibióticos profilácticos en los pacientes cirróticos en tratamiento antiviral. 104

3 Tratamiento de la hepatitis crónica por virus C en grupos especiales PACIENTES CON TRASPLANTE HEPÁTICO La hepatitis crónica por VHC constituye a día de hoy la primera indicación de trasplante hepático a lo largo del mundo, bien sea por cirrosis o por carcinoma hepatocelular asociado a dicho virus. Además, es bien conocido que la recurrencia postrasplante en los receptores con RNA detectable es universal, con un curso más rápido hacia la cirrosis que en la población no trasplantada. Se han descrito numerosos factores que afectan al riesgo de recurrencia postrasplante y a la progresión de la enfermedad, algunos de los cuales aún están en debate. Los más importantes son la edad del donante, la presencia de rechazo agudo (tratado), la infección por citomegalovirus (CMV), y la resistencia a la insulina. 1. Edad del donante: aunque no se ha definido un punto de corte claro, la edad del donante está asociada de manera inversa con la supervivencia y pronóstico del receptor. En la reunión de consenso de París de 2008 se recomienda específicamente evitar a donantes añosos para receptores con VHC (5). 2. Rechazo agudo tratado: la inmunosupresión necesaria para tratar dicho fenómeno es un factor que favorece la reactivación del VHC. En general, se tiende a no tratar el rechazo leve, y a no usar bolos de corticoides a menos que se trate de un rechazo como mínimo, moderado. 3. Co-infección por CMV: aunque el mecanismo de acción no está completamente dilucidado, se acepta que favorece la progresión hacia fibrosis. 4. Resistencia a la insulina: es conocido que el VHC favorece la resistencia a la insulina, que por otra parte, también se ve facilitada por el uso de inhibidores de la calcineurina. Dicha resistencia puede condicionar una peor evolución de la hepatitis por VHC (6). Existen dos estrategias fundamentales para tratar a este grupo de pacientes. Una consiste en administrar tratamiento antes del trasplante, 105

4 XVIII CURSO DE POSTGRADO SEPD-AGA 18 th POST-GRADUATE COURSE SEPD-AGA como se ha comentado en la anterior sección, y la otra, en tratar el virus una vez se ha trasplantado al paciente. 1. Tratamiento antiviral antes del trasplante: la consecución de una RVS pretrasplante asegura la ausencia de recurrencia postrasplante (7,8). Idealmente el tratamiento antiviral se debe realizar en pacientes cirróticos compensados, cuya indicación para estar en lista sea un hepatocarcinoma (suelen tener una clase funcional más baja). La complejidad y el tiempo necesario para tratar a un paciente cirrótico descompensado que se encuentra en lista de espera, hacen que esta opción, aunque sea la más deseable, en ocasiones no sea factible. Una posibilidad que puede ser válida es tratar de lograr una carga viral indetectable en el momento del trasplante, sin llegar necesariamente a una RVS. Esto conlleva menor tiempo de tratamiento, y por lo tanto menos problemas. Esta estrategia ha demostrado una prevención de la recurrencia en hasta dos tercios de los pacientes (8). 2. Tratamiento antiviral postrasplante: los pacientes con trasplante hepático toleran peor el tratamiento antiviral, y las tasas de RVS son menores, que en los pacientes no sometidos a trasplante. Las principales causas de reducción o suspensión del tratamiento son las citopenias, trastornos del ánimo, y específicamente, el rechazo agudo. Hay estudios en los que se ha descrito una tasa de RVS de hasta el 55% (9), y por ello, ante la presencia de datos de progresión histológica de hepatitis por VHC, o fibrosis, se recomienda tratar. La duración del tratamiento debería ser al menos del mismo tiempo que en no trasplantados. Otra opción que podría ser válida únicamente en ciertos contextos, es la de un tratamiento precoz en las primeras semanas o meses postrasplante, pero en todos los estudios la tolerancia ha sido mala, y la tasa de RVS, baja. Estamos en el momento actual en espera de datos sobre la eficacia de la triple terapia, con inhibidores de la proteasa lineales como telaprevir y boceprevir, en este grupo de pacientes con necesidad urgente de tratamiento. Se han presentado varios estudios de interacciones farmacológicas con los inhibidores de la calcineurina que deben ser el prólogo para el diseño de estudios aleatorizados que den respuesta a las preguntas planteadas sobre la eficacia y seguridad de los nuevos tratamientos. 106

5 Tratamiento de la hepatitis crónica por virus C en grupos especiales PACIENTES CON MANIFESTACIONES EXTRAHEPÁTICAS El VHC presenta propiedades linfotropas, produciendo múltiples efectos activadores, proliferativos e inmunomoduladores, que en el contexto de un paciente genéticamente predispuesto, pueden producir alteraciones de tipo linfoproliferativo y autoinmune en hasta dos tercios de los pacientes portadores del virus (10). Es un hecho común que los pacientes infectados por el VHC presenten algún auto-anticuerpo positivo sin que esto tenga mayor implicación que la vigilancia (11). Si bien la hepatitis crónica por VHC se ha relacionado con multitud de trastornos de tipo hematológico, reumatológico, endocrino, dermatológico, y otros, las manifestaciones extrahepáticas más frecuentes son las reumatológicas (crioglobulinemia-vasculitis) y las hematológicas (especialmente los trastornos linfoproliferativos). También se acepta que estos pacientes presentan trastornos endocrinos con una frecuencia mayor de la habitual, especialmente enfermedades tiroideas de base autoinmune, y resistencia a la insulina/diabetes mellitus. Las manifestaciones extrahepáticas más importantes son las siguientes: 1. Crioglobulinemia mixta: es la manifestación extrahepática más frecuente, consiste en la presencia en plasma de inmunoglobulinas que precipitan en frío. De los tres tipos posibles, las más características del VHC son las de tipo II y III (componente monoclonal y/o policlonal, es decir, mixta), especialmente la II. Aunque la presencia de crioglobulinas en sangre es relativamente frecuente en los pacientes infectados por el VHC, en la mayor parte de los mismos tiene un curso asintomático. Si bien, en caso de detectarse debería vigilarse, pues existe un cierto riesgo de progresión a enfermedades sintomáticas más complejas, e incluso a trastornos linfoproliferativos. Si la crioglobulinemia produce síntomas, habitualmente estará asociada a niveles bajos de las porciones C3 y C4 del complemento, y lo más frecuente es que aparezcan fenómenos tales como vasculitis leucocitoclástica, glomerulonefritis, artralgias y/o neuropatía periférica. También es habitual que encontremos factor reumatoide positivo. El tratamiento está indicado en los pacientes sintomáticos, y consiste fundamentalmente en tratar el virus con interferón pegi- 107

6 XVIII CURSO DE POSTGRADO SEPD-AGA 18 th POST-GRADUATE COURSE SEPD-AGA lado (PEG-IFN) y rivabirina. El tratamiento antiviral consigue una reducción significativa en los síntomas sistémicos como la vasculitis cutánea o las artralgias (12). Si no responden al mismo o aparecen manifestaciones graves, se puede combinar con corticoides, ciclofosfamida, rituximab y/o plasmaféresis (13). 2. Trastornos linfoproliferativos: existen numerosos metaanálisis que demuestran un aumento significativo de los linfomas en pacientes infectados por el VHC. Es de destacar el linfoma de la zona marginal (un linfoma no-hodgkin), que parece ser el linfoma B de bajo grado más frecuente en infectados por VHC (14). Este puede evolucionar desde una crioglobulinemia mixta tipo II, aunque también puede aparecer sin otro factor predisponente. El tratamiento de los linfomas no-hodgkin asociados al VHC es análogo al del linfoma MALT asociado a H. pylori. Por lo tanto, ante un caso de bajo grado, la primera línea de tratamiento está constituida por PEG-IFN y rivabirina. Los de alto grado requerirán quimioterapia, aunque es posible que el tratamiento antiviral tenga algún papel en el mantenimiento de la remisión posterior. 3. Manifestaciones endocrinas: es conocido que el tratamiento con interferón puede desencadenar enfermedades tiroideas silentes, como la tiroiditis de Hashimoto o la enfermedad de Graves- Basedow. Además, como ya se ha apuntado, no es raro que los pacientes infectados por VHC presenten de por sí anticuerpos anti-tiroideos. Por todo ello se debería seguir la función tiroidea de estos pacientes, especialmente durante el tratamiento antiviral. Por otra parte, se ha demostrado recientemente que estos pacientes se encuentran predispuestos a desarrollar resistencia a la insulina e incluso diabetes mellitus tipo 2. Al margen de los inhibidores de la calcineurina en el caso de los trasplantados, el propio VHC parece ser el responsable de este fenómeno mediante mecanismos directos e indirectos. Como ya se ha comentado previamente, la resistencia a la insulina es un factor de riesgo independiente a favor de la progresión de fibrosis, y en contra de la eficacia del tratamiento antiviral. 108

7 Tratamiento de la hepatitis crónica por virus C en grupos especiales 4. Porfiria cutánea tarda: aunque la base patogénica es un defecto en la actividad de la enzima uroporfirinógeno descarboxilasa, parece ser necesario un desencadenante para que este defecto enzimático se torne en una enfermedad clínicamente significativa. El VHC puede ser uno de ellos, aunque probablemente no sea el único factor ambiental implicado. No obstante, debería investigarse la infección por VHC en todo paciente que presente una porfiria cutánea tarda. Las manifestaciones clínicas son fundamentalmente cutáneas, por acúmulo de uroporfirinas, que son fotosensibilizantes, y el tratamiento consiste en flebotomías junto con PEG-IFN más ribavirina. BIBLIOGRAFÍA 1. Fernández-Rodríguez CM, Alonso S, Martínez SM, Forns X, Sánchez-Tapias JM, et al. Peginterferon plus ribavirin and sustained virological response in HCV-related cirrhosis: outcomes and factors predicting response. Am J Gastroenterol 2010; 105(10): Iacobellis A, Siciliano M, Perri F, Annicchiarico BE, Leandro G, Caruso N, et al. Peginterferon alfa-2b and ribavirin in patients with hepatitis C virus and decompensated cirrhosis: a controlled study. J Hepatol 2007; 46: Veldt BJ, Heathcote EH, Wedemeyer J, et al. Sustained virological response and clinical outcomes in patients with hepatitis C and advanced fibrosis. Ann Int Med 2007; 147: Alvarez-Uria G, Day JN, Nasir AJ, Russell SK, Vilar FJ. Reduction in neutrophil count during hepatitis C treatment: drug toxicity or predictor of good response? Dig Dis Sci 2010; 55(7): Durand F, Renz JF, Alkofer B, Burra P, Clavien PA, Porte RJ, et al. Report of the Paris consensus meeting on expanded criteria donors in liver transplantation. Liver Transpl 2008; 14(12): Veldt BJ, Poterucha JJ, Watt KD, Wiesner RH, Hay JE, Rosen CB, et al. Insulin resistance, serum adipokines and risk of fibrosis progression in patients transplanted for hepatitis C. Am J Transplant 2009; 9(6): Everson GT, Trotter J, Forman L, Kugelmas M, Halprin A, Fey B, et al. Treatment of advanced hepatitis C with a low accelerating dosage regimen of antiviral therapy. Hepatology 2005; 42(2): Forns X, Navasa M, Rodés J. Treatment of HCV infection in patients with advanced cirrhosis. Hepatology 2004; 40(2):

8 XVIII CURSO DE POSTGRADO SEPD-AGA 18 th POST-GRADUATE COURSE SEPD-AGA 9. Dumortier J, Scoazec JY, Chevallier P, Boillot O. Treatment of recurrent hepatitis C after liver transplantation: a pilot study of peginterferon alfa-2b and ribavirin combination. J Hepatol 2004; 40(4): Cacoub P, Renou C, Rosenthal E, et al. Extrahepatic manifestations associated with hepatitis C virus infection. A prospective multicenter study of 321 patients. Groupe d Étude et de Recherche en Medicine Interne et Maladies Infectieuses sur le Virus de l Hépatite C. Medicine 2000; 79: Calleja JL, Albillos A, Cacho G, Iborra J, Abreu L, Escartín P. Interferon and prednisone therapy in chronic hepatitis C with non-organ-specific antibodies. J Hepatol 1996; 24(3): Calleja JL, Albillos A, Moreno-Otero R, et al. Sustained response to interferon-alpha or to interferon-alpha plus ribavirin in hepatitis C virus-associated symptomatic mixed cryoglobulinaemia. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: Craxi A, Laffi G, Zignego AL. Hepatitis C virus (HCV) infection: a systemic disease. Mol Aspects Med 2008; 29: Gisbert JP, García-Buey L, Pajares JM, Moreno-Otero R. Prevalence of hepatitis C virus infection in B-cell non-hodgkin s lymphoma: systematic review and meta-analysis. Gastroenterology 2003; 125(6):