Epidemiologia y Manejo de HBV y HCV.

Transcripción

1 Epidemiologia y Manejo de HBV y HCV. Clínica de Enfermedades Infecciosas Departamento de Medicina Interna. Hospital Roosevelt Guatemala, octubre del Dr. Carlos R Mejía Villatoro

2 DIAGNOSTICO DE HEPATITIS VIRALES HEPATITIS B Importancia mundial Africa subsahariana 70% casos de HCC Transmisición parenteral, sexual, madre-hijo Incubación 2-6 meses Mortalidad 1-2% (Hasta 10% crónico)

3 Modos de Transmision HBV es transmitida via contacto con sangre y fluidos corporales de la misma manera que el VIH. Sin embargo es veces mas infeccioso que el VIH. Modos de transmision: perinatal/vertical Transmision niño a niño. Inyecciones o transfusiones inseguras. Contacto sexual. WHO Fact Sheet 2000

4 Transmisión vertical del VHB 95 % Perinatal 5% Intraútero: principalmente en el último trimestre del embarazo 90% Probilidad si la madre es HBsAg (+) + HBeAg (+) 10% Si la madre es HBsAg (+) + HBeAg (-) Éxito en el 85-95% de los casos dependiendo de: la aplicación de las medidas profilácticas y de la viremia: Vacuna dentro de las primeras 12 horas de vida. Vacuna + Inmunoglobulina especifica de HBV en 12 primeras horas de vida. Baño inmediatamente después de nacer Carga viral y uso de antivirales en 2º. Y 3º. Trimestres de embarazo.

5 % of infections with outcome Evolucion de HBV en realcion al momento del contagio Nac Infeccion sintomatica aguda Infeccion cronica 1 6 meses 7 12 meses 1 4 años Niños > 5 años y adultos Edad de la Infeccion WHO 2001

6 Hepatitis B en Guatemala y Generalidades Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Roosevelt.

7 Prevalencia de HBV e Incidencia de Hepatocellular Carcinoma (HCC) Prevalencia mundial de portadores HBV Prtadores HBsAg prevalencia <2% 2 7% >8% Pobremente documentada Incidencia anual de HCC Casos/100,000 habitantes Pobremente documentada WHO 1999

8 Epidemiología en Guatemala Año 1990: HBsAg: Reclutas del Ejercito (934): 2% Prenatal HR y H Quetzaltenango 0% Clínica de ITS en Guatemala 5.5% Politransfundidos (200) 4% (Arriba de 4 transfusiones: 30%) Policía Nacional (302) 2%

9 Epidemiología en Guatemala : Donadores de Sangre HR (5794): 0.4% Médicos y estudiantes HR (250): 0.8% (Médicos con >10 años: 12%) Pacientes de Urgencias HR (500) 1.0% Reclutas del Ejercito (904) 1.8% Pacientes VIH.SIDA HR (100) 3% Enfermeras HR (230) 0.7% Clinica de Enfermedades Infecciosas. Hospital Roosevelt.

10 Poblaciones con Alta Prevalencia Años 80: Estudios de La Espinilla en Zacapa. Alerta: Hepatocarcinoma en perso nas jóvenes. Años 90: Área de Suchitepequez: Casos de hepatocarcinoma en niños pequeños y adolescentes. Tasa de portadores de HBsAg en una población de 31o habitantes en 1995: 12%.

11 Marcadores del VHB Antígeno HBsAg Antígeno de superficie HBcAg Antígeno del core HBeAg Antígeno e Anticuerpo anti-hbs anticuerpo del antígeno de superficie anti-hbc anticuepos contra el core total HBcIgM anticuepos contra el core IgM Anti-HBe anticuepos contra el antígeno e

12 Posibilidad con pacientes con Anti-HBc positivo aislado y manejo HBsAg (-) + Anti-HBc (+) Tres posibilidades: Anti-HBs (+): Infección pasada inmunidad. y resuelta con Anti-HBs ( ) y Carga viral (-): Infección pasada sin inmunidad. Anti-HBs ( ) y Carga viral (+): DNA positivo: 2-5% de pacientes.

13 Espectro de la Enfermedad Infeccion aguda por HBV ~2% Fallo hepatico fulminante 90% neonatos 25 30% miód <10% adultos Infeccion cronica 15 40% Hepatitis cronica Poca Actividad Portador Cirrosis Cirrosis decompensada Muerte HCC EASL Consensus Guidelines. J Hepatol 2003; Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines)

14 Diagnostico y Monitoreo de Hepatitis B Cronica

15 Importancia deñ tamizaje, Diagnostico y Tratamiento para reducir carga de enfermedad. Para confirmar infeccion por HBV. Establecer: Estadio de la infeccion (aguda, resuelta o cronica) Estadio y grado de la enfermedad. Monitoreo Progresion de la enfermedad. Deteccion temprana del cancer hepatico. Resultado del tratamiento. Tratamiento Prevenir secuelas de la HBV Prevenir infeccion en otras personas.

16 Diagnostico de infeccion por HBV Uso de marcadores serologicos. Tres pasos para diagnostico Infeccion Replicacion Actvidad de la enfermedad Marcadores sericos HBsAg, anti-hbc, anti-hbe HBeAg, HBV DNA TGP, TGO

17 Cause of Death Haimen City: Incremento en mortalidad por HCC y CLD con carga viral elevada. HBV DNA Basal (copias/ml) High ( 10 5 ) Low ( 1. 6 x < 10 5 ) Nonliver (n = 132) 1.2 ( ) 1.0 ( ) CLD (n = 85) 1.5 ( ) 15.2* ( ) HCC (n = 231) 1.7 ( ) 11.2* ( ) Relative Risk (95% CI) *P trend <.001 Reference HBV DNA: < 1.6 x 10 3 copies/ml, adjusted for age and sex 20 Chen G, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:

18 Fox Chase: HBV DNA elevado asociado con incremento en el riesgo de HCC Riesgo Relativo de HCC de acuerdo a Carga viral basal. (n = 51 controls; n = 27 cases) High HBV DNA ( 10 5 copies/ml) 9.8 ( ) Low HBV DNA ( < 10 5 copies/ml) 2.1 ( ) Undetectable (< 10 4 copies/ml) Reference *Conditional on the matching variables Evans AA, et al. AASLD Abstract Relative Risk* (95% CI) of HCC

19 Cumulative Incidence of HCC at Year 13 Follow-up (%) REVEAL:Niveles altos de HBV DNA Asociados con Incremento de la incidencia de HCC. Relacion entre niveles basales de HBV DNA e incidencia de HCC: 50 Participantes (N = 3653) Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295: < , ,999 HBV DNA at Baseline (copies/ml) ,000

20 Cumulative Incidence of Cirrhosis at Year 13 Follow-up (%) REVEAL: Niveles altos de HBV DNA Asociados con aumento de la incidencia de Cirrosis Relacion entre niveles basales de HBV DNA e incidencia de Cirrosis: Participantes (N = 3582) < , , , ,999 HBV DNA at Baseline (copies/ml) Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130: ,000,000

21 Impacto del genotipo de HBV y progresión de la enfermedad. Genotipo C Mas frecuetemente asociado con HCC y enfermedad severa que genotipo B. Genotipo B Asociado con seroconversion de HBeAg a Anti-Hbe en personas mas jovenes comparado con genotipo C. Genotipos A y B Mejor respuesta a antivirales, con pérdida de HBeAg incluido interferones pegilados que con genotipos D y C. HBV Genotyping Line Probe Assay marker line conj. control amp. control Genotype A Genotype B Genotype C Genotype D Genotype E Genotype F Genotype G Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:

22 Distribución global de 8 genotipos de HBV. A, B, C, D, G H, F G A, D, E A D D B, C F A, B, C, D Arauz-Ruiz P, et al. J Gen Virol. 2002;83: Bell SJ, et al. J Clin Virol. 2005;32: Chu CJ, et al. Gastroenterology. 2003;125: Kidd-Ljunggren K, et al. J Gen Virol. 2002;83: Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:

23 Metas del tratamiento de Hepatitis B Meta primaria: suprimir los niveles de HBV DNA o lograr los niveles mas bajos posibles. Prevención de progresion a cirrosis. Prevención de fallo hepatico y Hepatocarcinoma. Prevención de requerimiento de transplante y muerte. Prevención de la transmision madre a hijo. Supresion de HBV DNA nos lleva a: Mejoría histológica Normalización de transaminasas (ALAT/TGP) Pérdida del HBeAg y seroconversión. Pérdida de HBsAg y seroconversión??.

24 Cuando tratar? Iniciar tratamiento si: HBeAg-positivo, HBV DNA > 20,000 cp/ml y ALT >2 x ULN HBeAg-negativo, HBV DNA >20,000 cp/ml y ALT >2 x ULN Mujer embarazada con: HBV DNA >20,000 cp/ml. Monitorear si*: HBeAg-positivo, HBV DNA >20,000 cp/ml, ALT 2 x ULN HBeAg-negativo, HBV DNA >20,000 cp/ml, ALT 2 x ULN No tratamiento si: HBeAg-negativo, HBV DNA < 20,000 cp/ml, ALT 2 x ULN (si ALT >1 2 x ULN, excluir otras causas de enfermedad hepatica). *Hallazgos de biopsia de hígado pueden apoyar la decision de monitorear o tratar. Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines)

25 Log 10 Decrease HBV DNA at 1 Year Reduccion de HBV DNA, con drogas orales en HBeAg+ Chronic Hepatitis B* 0 ADV [1] 10 mg ADV [2] 30 mg L-FMAU [3] LAM [4] TDF [5] LdT [4] ETV [6] *Data from individual reports, not direct comparisons (different populations, baseline values, HBV DNA assays). 1. Hepsera [package insert]. 2. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348: Yoo BC, et al. AASLD Abstract Tyzeka [package insert]. 5. Heathcote E, et al. AASLD Abstract LB6. 6. Baraclude [package insert].

26 Que tenemos en Hospital Roosevelt disponible?? Guia de diagnostico y tratamiento de las Hepatitis virales: Clínica de enfermedades Infecciosas.

27 Diagnóstico y tratamiento Todos los marcadores serologicos de las Hepatitis virales. Carga viral de Hepatitis B y C. Tratamiento con Tenofovir o Lamivudina para la Hepatitis B crónica. Tratamiento con Interferón pegilado Alfa 2ª Rivabirina para tratar Hepatitis C crónica. En proyecto: Genotipos de HBV y HCV. Tratamiento triple para HCV.

28 Epidemiologia e Historia Natural de la Hepatitis C.

29 Infeccion por HCV: Prevalencia Mundial. <1% 1% 2.4% 2.5% 4.9% 5% 10% >10% No data available WHO. Wkly Epidemiol Rec

30 Infeccion por HCV: Distribucion Mundial de Genotipos. 1a, 1b 1a, 1b 2a, 2b, 3a 2a, 2b, 2c, 3a 4 4 1b, 3a 2a 1b, 6 1b 1a, 1b, 2b, 3a 5a 3b 1b, 3a Fang et al. Clin Liver Dis

31 Epidemiologia en Guatemala Reclutas Hospital Militar 1993 (200): 2% Donadores sangre HR 1993 (600): 0.5% Pacientes en sala emergencia HR (500): 2% Clínica de ITS. Guatemala 1994 (200): 1.5% Poli transfundidos HR 1995 (125): 12.1% Pacientes con SIDA 1996 (100): 4.0% Personal medico HR 1998 (250): 1.3% Pacientes con Cirrosis 200 (100): 9% Clínica de Enfermedades Infecciosas. Hospital Roosevelt.

32 Formas de Trasmision Hepatitis C

33 Transmision por drogas intravenosas. Altamente eficiente: Contaminacion no solo de agujas y jeringas, sino de drogas y parafernalia relacionada. Contagio temprano despues del inicio: 30% prevalencia a los 3 años de inicio. >50% despues de 5 años. 4 veces mas comun que VIH en usuarios de drogas endovenosas.

34 Transmision sexual Ocurre pero si eficiencia es baja: Raro en parejas de larga duracion (1.5-3%) HSH 3% (1-18% en algunas clinicas de ITS) similar en heterosexuales. Factores que facilitan transmision entre parejas es desconocido. (Carga viral??) Representa cerca de 15-20% de infecciones en USA: Se presenta mas en parejas estables de pacientes HCV +. Representa un reservorio de la infeccion.

35 Transmision Perinatal Transmision solamente si madre es HCV- RNA positiva al momento del parto: Tasa promedio de transmision: 6%. Hasta 17 % en mujeres VIH +. El papel de la cargas viral no esta documentado. No asociado a forma de parto: eutosico versus Cesarea. Los neonatos toleran bien la infeccion. Hepatitis severa es rara en ellos.

36 Transmision madre a niño: Profilaxis post- exposicion no disponible, No es necesario omitir lactancia materna en la mayoria de los casos: Considerar uso de biberon si los pezones tienen sangrado. No se ha documentado que Cesarea proteja. Hacer test a todo niño nacido de madre HCV+: Considerar test en los otros hijos. Evaluar a niños infectados para descartar Enfermedad hepatica cronica.

37 Transmision de paciente a personal de salud Ineficiente forma de transmision. Se considero mas alta en el pasado. (Test muy inespecificos) Incidencia promedio luego de pinchaduras con agujas: 1.8% Asociado predominantemente a agujas acanaladas. Casos reportados por salpicaduras en ojo: ocacional. Prevalencia en trabajadores de la salud 1-2% Mas bajo que en adultos de poblacion general. 10 veces mas bajo que la Hepatitis B.

38 HCV Infection: Los Hechos Estimacion global: prevalencia 3% (170 millones) Riesgo de cronicidad (variable) 75 85% 2 Tasa de fibrosis temprana Low 2 Riesgo de cirrosis Hasta 10% en 20 años; 20% a 30 años 2 Cirrhosis-related mortality 1 5%/year 3 Incidence of HCC in 1 4%/year 2 patients with cirrhosis 1. WHO. Hepatitis C. Fact sheet no CDC. MMWR CDC. Hepatitis C slide kit. September 25, 2000.

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40 Frequency (%) Effect of HIV on progression to Time (years) cirrhosis in HCV-infected people Ten-year incidence of cirrhosis (%) Mean time to cirrhosis (years) % P < % HIV HIV P < HIV HIV + n = n = Soto et al. J Hepatol 1997;26:1 5

41 70 60 Resultados de tratamiento del HCV: Respuesta virologica sostenida (ITT Analisis)* IFN 24 wk *Intent-to-treat analysis IFN 48 wk IFN + RBV ,2 PEG-IFN ,4,5 PEG-IFN + RBV ,6,7 1. McHutchison et al. N Engl J Med Poynard et al. Lancet Zeuzem et al. N Engl J Med Lindsay et al. Hepatology Fried et al. N Engl J Med Manns et al. Lancet Hadziyannis et al. Ann Intern Med

42 Evolution of HCV Therapy: Where Are We in 2012? Beyond PegIFN/RBV Protease inhibitor Nucleos(t)ide polymerase inhibitor Nonnucleoside polymerase inhibitor NS5A inhibitor Host targeting agent

43 Characteristics of HCV DAA Classes Characteristic Potency Barrier to resistance Drug interaction potential Toxicity Pharmacokinetics Comments Protease Inhibitors High; variable among HCV genotypes Low 1a < 1b Nucleos(t)ide Polymerase Inhibitors Moderate-high; consistent across genotype, subtype High 1a = 1b Nonnucleoside Polymerase Inhibitors Variable; variable among HCV genotypes Very low 1a < 1b NS5A Inhibitors High; multiple HCV genotypes Low 1a < 1b High Low Variable Low to moderate Rash; anemia; bilirubin Variable; QD to TID 2nd-generation PIs: better barrier, pangenotypic Mitochondrial; nuc interactions (ART) QD Single target; good tolerability in agents progressing in PhIII Variable Variable; QD to TID Many targets Variable QD Multiple antiviral MOA

44 Investigational HCV Regimens in Phase III Clinical Trials Regimens With 1 DAA + PegIFN alfa/rbv Faldaprevir (BI , PI) Daclatasvir (BMS , NS5A) Sofosbuvir (GS-7977, NI) Simeprevir (TMC-435, PI) Alisporivir (CYP) Vaniprevir (MK-7009, PI) Alternative Dosing Regimens With 2 DAAs + PegIFN alfa/rbv IFN-Free Regimens Daclatasvir + asunaprevir New IFNs PegIFN lambda-1a + RBV PegIFN lambda-1a + daclatasvir + RBV PegIFN lambda-1a + RBV + TVR Sofosbuvir + RBV Sofosbuvir + GS-5885 (NS5A) (FDC) ± RBV Asunaprevir (PI) + daclatasvir ABT-450 (PI)/RTV/ABT- 267 (NS5A) (FDC) + ABT-333 (NNI) + RBV Faldaprevir (PI) + BI (NNI) + RBV TVR BID (approved PI) ClinicalTrials.gov. November 27, 2012.

45 ELECTRON: Sofosbuvir ± GS RBV in Naive and Previous Null Responders Pts with poor prognostic indicators: GT1a (86%), male (54%), nonwhite (12%), IL28B CT/TT (68%) Mean BMI: 26; mean HCV RNA: 6.2 logs Wk 8 Wk 12 Viral Response, % SVR4 SVR12 Sofosbuvir + RBV 1000/1200 mg (GT1; naive) (n = 25) 84 Sofosbuvir + RBV 1000/1200 mg (GT1; null responders) (n = 10) 10 Sofosbuvir + GS RBV 1000/1200 mg (GT1; naive) (n = 25) 100 N/A Sofosbuvir + GS RBV 1000/1200 mg (GT1; nulls) (n = 9) 100* N/A *Data reported for 3 pts only. Data collection ongoing. Gane EJ, et al. AASLD Abstract 229.

46 Cohort 1: Treatment-naive pts, GT1 HCV IFN-Free Regimens With ABT- 450/RTV, ABT-267, ABT-333, ABT-450/RTV 150/100 mg + ABT ABT RBV (n = 80) ABT-450/RTV 100/100 mg + ABT ABT RBV ABT-450/RTV 150/100 mg + ABT ABT RBV and RBV Phase II trial with 2 cohorts SVR12, % (n = 79) ABT-450/RTV 100/100 mg + ABT ABT RBV ABT-450/RTV 150/100 mg + ABT ABT RBV (n = 80) NR Cohort 2: Tx-exp d pts, GT1 HCV, with previous null response ABT-450/RTV 100/100 mg + ABT ABT RBV ABT-450/RTV 150/100 mg + ABT ABT RBV (n = 45) ABT-450/RTV 100/100 mg + ABT ABT RBV ABT-450/RTV 150/100 mg + ABT ABT RBV (n = 43) 93.3 NR Wks Kowdley K, et al. AASLD Abstract LB-1.

47 Conclusiones La búsqueda activa de casos en poblaciones de mayor riesgo debiera ser activa. Se necesita pruebas de tamizaje rápidas para aumentar la detección de HBV t HCV crónicas. El diagnostico y monitoreo de las Hepatitis virales crónicas es importante, El tratamiento para HBV y HCV presenta buenas opciones para la posible curación o control de la progresión de la enfermedad. La vacuna de HCV es una necesidad no resuelta.

48 MUCHAS GRACIAS GUATEMALA, DICIEMBRE 2013.