OPTIMIZACION DEL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS B

Transcripción

1 OPTIMIZACION DEL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS B EMILIO SUAREZ UGCMQ Enfermedades Digestivas HU de Valme SEVILLA 4 de Ma rzo de 211

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3 OBJETIVOS TRATAMIENTO HEPATITIS B Curación Infección aguda Muerte 5%-1% Asia-Africa Infección crónica 9% RN de madre HBeAg + 3% infancia (1-5 años) < 5% adultos Carcinoma hepatocelular (CHC) HBeAg + 2-5%/año Cirrosis HBeAg 8-1%/año Fracaso hepático (descompensación) 23% a los 5 años Trasplante hepático Muerte

4 OBJETIVOS DE TRATAMIENTO HEPATITIS B Respuesta bioquímica Seroconversión HBeAg a antihbe Objetivos de tratamiento Pérdida de HBsAg con o sin antihbs Respuesta histológica ADNVHB sérico indetectable (<1-15 UI/ml) EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol, 29

5 CICLO VHB 14 AÑOS DE TRATAMIENTO PARA ELIMINAR ADNccc Chan HLY. J Hepatol, 211 (pp)

6 OBJETIVOS DE TRATAMIENTO HEPATITIS B Respuesta bioquímica Seroconversión HBeAg a antihbe Objetivos de tratamiento Pérdida de HBsAg con o sin antihbs Respuesta histológica ADNVHB sérico indetectable (<1-15 UI/ml) EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol, 29

7 TRATAMIENTO HEPATITIS B 212 Annals Internal Medicine 29;15: (Enero) Journal Hepatology 29;5: (Febrero) Hepatology 29;5: (Septiembre)

8 TRATAMIENTO HEPATITIS B 212 GUIAS AEEH GUIAS EASL

9 TRATAMIENTO DE HEPATITIS B 212 INTERFERON α2a/2b PEG-INTERFERON α2a LAMIVUDINA ADEFOVIR ENTECAVIR TELBIVUDINA TENOFOVIR EMTRICITABINA+TENOFOVIR

10 RESISTENCIAS A ANALOGOS NUCLEOS/TIDOS Resistencias (%) 8 LAM HBeAg+ ADV HBeAg - ETV HBeAg+/- TBV HBeAg + TBV HBeAg - TDF HBeAg + y ,2 1 año 2 3,5 2 años Lok ASF. Gastroenterology, 23 Hadziyannis S. Gastroenterology, 26 Hsu CW. J Hepatol, 29 (A) ,2 3 años 1,2 4 años 1,2 5 años 1,2 6 años Tenney DJ. J Hepatol, 29 (A) Marcellin P. Hepatology, 211 (A)

11 OPTIMIZACION TRATAMIENTO HEPATITIS B La acción es el fruto propio del conocimiento Thomas Fuller

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13 TRATAMIENTO HEPATITIS B 1. INDICACION DE TRATAMIENTO 2. TRATAMIENTO NAIVE 3. PREVENCION RESISTENCIAS 4. TRATAMIENTO RESISTENCIAS 5. SEGURIDAD 6. COSTE-EFICACIA

14 INDICACION DE TRATAMIENTO

15 INDICACION DE TRATAMIENTO Las mismas para pacientes HBeAg positivo y HBeAg negativo Nivel de ADNVHB >2. UI/mL (>1. copias/ml) y/o ALT >VSN y Lesión hepática estimada por biopsia hepática (o por métodos no invasivos) A2F2 según METAVIR EASL clinical practice guidelines. J Hepatol, 29

16 DIAGNOSTICO DE INFECCION CRONICA VHB BIOPSIA HEPATICA VALORAR DAÑO HEPATICO 5 años 7 15 años 65 6 CIRROSIS (%) 1 años INVASIVA p=, COMPLICACIONES Dolor Hemorragia F1 F2 HOSPITALIZACION F3 Park BJ. J Gastroenterol Hepatol, 27

17 DIAGNOSTICO DE INFECCION CRONICA VHB ELASTOGRAFIA TRANSITORIA Velocidad de la onda de rozamiento relacionada con la rigidez del tejido MAYOR DUREZA MAYOR VELOCIDAD Viganó M. Aliment Pharmacol Ther, 211 6,2 9,4 13,1 No F2 Sí F2 No F4 Sí F4

18 INDICACION DE TRATAMIENTO TRATAMIENTO INDICADO Insuficiencia hepática aguda Cirrosis con complicaciones clínicas Cirrosis o fibrosis avanzada y ADNVHB detectable en suero Reactivación de VHB tras quimioterapia o inmunosupresión TRATAMIENTO PUEDE ESTAR INDICADO Fase de actividad sin fibrosis avanzada ni cirrosis TRATAMIENTO NO INDICADO Tolerancia inmune Portador inactivo Infección oculta (ADNVHB detectable sin HBsAg) NIH Consensus Development Conference. Ann Intern Med, 29

19 INDICACION DE TRATAMIENTO HBeAg Riesgo progresión Historia familiar Edad Preferencia Profesión Planificación familiar Efectos adversos Coste Riesgo resistencias Probabilidad de respuesta

20 TRATAMIENTO PACIENTES NAIVE

21 ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO HEPATITIS B Estrategias de tratamiento Tratamiento definido con PEG-Interferón HBeAg + HBeAg - Tratamiento definido con Análogos nucleós/tidos HBeAg + Tratamiento indefinido con Análogos nucleós/tidos HBeAg HBeAg + EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol, 29

22 ELECCION DE TRATAMIENTO HEPATITIS B PEG-INTERFERON VENTAJAS ANALOGOS NUCLEOS/TIDOS Duración limitada Oral No resistencias Pocos efectos secundarios Mayor pérdida de HBsAg No exacerbación Subcutánea Duración incierta INCONVENIENTES Efectos secundarios Exacerbación Resistencias Menor pérdida de HBsAg

23 TRATAMIENTO NAIVE HBeAg +

24 TRATAMIENTO HEPATITIS B HBeAg + RESPUESTA 1 AÑO 8 76 TDF 7 6 ETV TBV LAM ADV PEGIFN 48 s PEGIFN 72 s (%) ADNVHB ND Lau GKK. N Engl J Med, 25 Chang TT. N Engl J Med, 26 HBeAg - SC antihbe 2,5 1 3 HBsAg - Lai CL. N Engl J Med, 27 Marcellin P. N Engl J Med, 28

25 TRATAMIENTO PEG-IFN HEPATITIS B HBeAg + RESPUESTA A LARGO PLAZO 172 pacientes (65% estudio inicial) Seguimiento medio: 3±,8 (1,6-5) años Respuesta inicial: HBeAg negativo 26 semanas tras tratamiento PRONOSTICO FINAL (%) RESPUESTA INICIAL (n = 64) TODOS (n = 172) HBeAg ADNVHB < 14 cp/ml ADNVHB < 4 cp/ml (Gen A) (Gen A) HBsAg - Buster EHCJ. Gastroenterology, 28

26 TRATAMIENTO PEG-IFN HEPATITIS B HBeAg + FACTORES RESPUESTA BASALES ALT elevada ( 2 x VSN) o ADNVHB baja (< 9 log1 copias/ml) ALT elevada ( 2 x VSN) y ADNVHB baja (< 9 log1 copias/ml) ALT elevada ( 2 x VSN) y ADNVHB baja (< 9 log1 copias/ml) No se recomienda PEGIFN Recomendación basada en RVS 3% Buster EHCJ. Gastroenterology, 29

27 TRATAMIENTO PEG-IFN HEPATITIS B HBeAg + FACTORES RESPUESTA BASALES: IL28B 25 pacientes / 65% asiáticos PEG-IFN α2a/α2b±lam sem (191) o IFN (14) 1 6 Genotipo AA p= Genotipo AG/GG Seroconversión HBsAg (%) Probabilidad acumulativa de Seroconversión HBeAg (%) 8 8 Genotipo AA 6 p= Genotipo AG/GG Tiempo (semanas) Tiempo (semanas) Sonneveld MJ. Gastroenterology, 212

28 TRATAMIENTO PEG-IFN HEPATITIS B HBeAg + FACTORES RESPUESTA DURANTE EL TTO HBsAg 399 pacientes No HBsAg N=32 RVS + N=84 VPP = 28% Estudio fase 3 PEG-IFNα2a N=97 (24 %) RVS - N=8 VPN = 82% SEMANA 12 HBsAg 127 pacientes No HBsAg N=96 RVS + N=22 VPP = 23% Estudio NEPTUNO N=31 (24%) RV: Pérdida HBeAg y ADNVHB < 2. UI/mL RVS - N=22 VPN = 71% Piratvisuth T. Hepatology, 211 (l)

29 TRATAMIENTO PEG-IFN HEPATITIS B HBeAg + FACTORES RESPUESTA DURANTE EL TTO Neptuno SEMANA < SEMANA SC HBeAg 6 m posttto (%) SC HBeAg 6 m posttto (%) Fase 3 >2 HBsAg en semana 12 (UI/mL) 15 < >2 HBsAg en semana 24 (UI/mL) Liaw YF. Hepatology, 211

30 TENOFOVIR EN HEPATITIS B HBeAg + TRATAMIENTO PROLONGADO Porcentaje de pacientes con ADNVHB <4 cp/ml (%) ADV-TDF: 67% TDF-TDF: 64% Semanas del estudio Análisis en tratamiento TDF-TDF: 96% ADV-TDF: 1% Marcellin P. Hepatology, 211 (A)

31 ENTECAVIR EN HEPATITIS B HBeAg + TRATAMIENTO PROLONGADO ETV- 22 Porcentaje de pacientes con ADNVHB <3 cp/ml (%) 1 n= Año 1 Cohorte HBeAg + ETV a largo plazo (ETV-22 ETV-91) Año 1 Año 2 Año 3 Año 4 89% 91% Año 5 94% 83% 8 67% 6 55% /354 8/ /14 116/131 98/18 88/94 Dosis diferentes en pacientes naive en el estudio ETV-91 Chang TT. Hepatology, 21

32 ANALOGOS EN HEPATITIS B HBeAg + TRATAMIENTO PROLONGADO LAM ADV TBV ETV TDF SC (%) Guan R. J Gastroenterol Hepatol, 21 (A) Marcellin P. J Hepatol, 25 (A) Marcellin P. Hepatology, 28 Liaw YF. Gastroenterology, 29 Hsu CW. J Hepatol, 29 (A) Wang Y. Hepatology, 29 (A) 144 Semanas Gish RG.Gastroenterology, 27 Chang TT. Hepatology, 21 Heathcote EJ. Gastroenterology, 211 Heathcote EJ. Hepatology, 21 (A) Marcellin P. Hepatology, 211 (A)

33 CARGA VIRAL INDETECTABLE Y PERDIDA DE HBsAg Estudio REVEAL 3.87 pacientes pacientes con ADNVHB basal 1. cp/ml ADNVHB ID durante el seguimiento ADNVHB COBAS TaqMan PERDIDA HBsAg ANUAL: 2,26% 51,3% Edad 25,8% Indice masa corporal ADNVHB BASAL Liu J. Gastroenterology, 21

34 ANALOGOS EN HEPATITIS B HBeAg + TRATAMIENTO PROLONGADO PERDIDA DE HBsAg ENTECAVIR TENOFOVIR 2 años 5% 6% 3 años % 5 años 1,4%* 11% * Del año 3 al 5 Gish RG. Gastroenterology, 27 Chang TT. Hepatology, 21 Wursthorn K. Hepatology, 29 (A) Marcellin P. Hepatology, 211 (A)

35 TRATAMIENTO A.N. HEPATITIS B HBeAg + FACTORES RESPUESTA DURANTE EL TTO HBeAg(+): HBsAg de Loss vs. NO Loss HBeAg +: Pérdida HBsAg frente a no pérdida 1,, Modelo multivariado: HBeAg +; Genotipos A y D en grupo TDF-TDF 1,, 1, 1, NO HBsAg Loss: Genotype A Genotype B Características Genotype C Genotype D Odds Ratio (95% IC) Valor p (2.159, ).54 1, 1, ) L /m Ag (IU Mediana de HBsAg (UI/mL) No pérdida de HBsAg e d M i an H s B Pérdida de HBeAg en las primeras 24 semanas 1, 1, Pérdida de HBsAg 1 1 Pendiente log1 de HBsAg: basal a semana HBsAg Loss: Genotype A Genotype B12.44 Genotype D (1.888, ) (1.119, ) Weeks Semanas Años de diagnóstico de VHB: 4 vs. > Marcellin P. J Hepatol, 211 (A)

36 TRATAMIENTO NAIVE HBeAg -

37 TRATAMIENTO HEPATITIS B HBeAg RESPUESTA VIROLOGICA 1 AÑO (%) ADV LAM TBV ETV TDF 4 2 PEGIFN 48 s PEGIFN 72 s 19 ADNVHB ND Marcellin P. N Engl J Med, 24 Lai CL. N Engl J Med. 26 Lai CL. N Engl J Med, 27 Marcellin P. N Engl J Med, 28

38 TENOFOVIR EN HEPATITIS B HBeAg TRATAMIENTO PROLONGADO Porcentaje de pacientes con ADVHB <4 cp/ml (%) ADV-TDF: 84% TDF-TDF: 83% Semanas del estudio Análisis en tratamiento TDF-TDF: 99% ADV-TDF: 99% Marcellin P. Hepatology, 211 (A)

39 ENTECAVIR EN HEPATITIS B HBeAg TRATAMIENTO PROLONGADO ETV-27 Cohorte HBeAg(-) ETV a largo plazo (ETV-27 ETV-91) Fin de tratamiento Basal 94% Año 1 Año % 94% 84/9 72/77 Año 2 91% Año 3 95% 83% 8 No tto >6 días Porcentaje de pacientes con ADNVHB <3 cp/ml (%) 1 Sem 12 Sem % 2 4% n 93/99 4/99 56/95 79/95 67/74 54/57 Dosis diferentes en pacientes naive en el estudio ETV-91 Shouval Dl. Hepatology, 28 (A)

40 TRATAMIENTO PEG-IFN HEPATITIS B HBeAg RESPUESTA A LARGO PLAZO SEGUN GENOTIPO 23 pacientes (65% del estudio inicial) (%) Todos Genotipo A Genotipo B Genotipo C Genotipo D HBsAg negativo 5 años tras tto Marcellin P. J Hepatol, 29 (A)

41 TRATAMIENTO PEG-IFN HEPATITIS B HBeAg FACTORES DE RESPUESTA DURANTE EL TTO 16 pacientes: 85 ensayo registro fase III (25% D) y 75 PegBeLiver (93% D) 126 PEG-IFN 48 semanas y 34 PEG-IFN 96 semanas 16 pacientes Descenso HBsAg NO N = 84 (53%) SEMANA 12 Descenso HBsAg SI N = 76 (47%) Descenso ADNVHB <2 log N = 22 (14%) Descenso ADNVHB 2 log N = 62 (39%) Descenso ADNVHB <2 log N = 22 (14%) Descenso ADNVHB 2 log N = 54 (34%) Probabilidad RS 5% Probabilidad RS 37% Probabilidad RS 45% Probabilidad RS 43% Rijckborst V. Hepatology, 21 (A)

42 RESPUESTA HISTOLOGICA

43 ENTECAVIR Y RESPUESTA HISTOLOGICA ENTECAVIR,5-1 mg 57 pacientes HBeAg +/Mediana biopsia: 6 (3-7) años NI KNODELL FIBROSIS ISHAK Perdido Inicio Semana 48 Largo plazo Perdido Inicio Semana 48 Largo plazo Chang TT. Hepatology, 21

44 TENOFOVIR Y RESPUESTA HISTOLOGICA 641 pacientes biopsia basal 348/641 (54%) biopsias pareadas 71% de 489 pacientes en año 5 biopsias pareadas 1% % 8% 8% 6 6% 96% mejoría o igual Mejor 5 6% 74% reversión cirrosis Igual Peor 4% % 1 2% 2% % Indice fibrosis Ishak basal % Basal Año 1 Año 5 Marcellin P. Hepatology, 211 (A)

45 TRATAMIENTO COMBINADO

46 TRATAMIENTO HEPATITIS B HBeAg + COMBINACION DE PEG-IFN Y ANALOGOS ADV + PEGIFN 15 p % 6 4 HBeAg SC HBeAg semanas 144 semanas Lutgehetmann M. Antivir Ther, 28

47 TRATAMIENTO HEPATITIS B HBeAg COMBINACION DE PEG-IFN Y ANALOGOS 25 pacientes ADV + PEGIFN SC HBsAg (%) s 96 s Cao Z. J Hepatol, 211 (A)

48 TRATAMIENTO HEPATITIS B COMBINACION DE ANALOGOS 182 pacientes ETV 197 pacientes ETV + TDF 96 semanas Porcentaje de pacientes con ADNVHB <5 UI/mL (%) ETV ETV + TDF p=, % IC: 2,9-3, Global HBeAg - HBeAg + HBeAg + <8 log UI/mL HBeAg + >8 log UI/mL 96 semanas Lok AS. Hepatology, 211 (A)

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50 ESTUDIO ITALIANO ENTECAVIR Edad * (18-82) Hombres 76% HBeAg negativo 83% ADNVHB, log UI/ml * 6. (1.5->9) ALT, mediana UI/ml * 92 ( ) Cirrosis 49% Enfermedades concomitantes 56% Seguimiento, meses * ADNVHB ND (%) Número (-45) * Mediana (rango) Meses 36 Lampertico P. Hepatology, 211 (A)

51 ESTUDIO ITALIANO ENTECAVIR RESPUESTA SEGUN CARGA VIRAL BASAL 1% 1% Pacientes con ADNVHB indetectable (< 12 U/ml) 1 ADN <5 log 8 8% ADN 5-8 log 6 ADN >8 log p<, Pacientes aún 199 en riesgo * Estimaciones de Kaplan-Meier Meses 2 Lampertico P. Hepatology, 29 (A)

52 ESTUDIO EUROPEO TENOFOVIR Edad * Hombres HBeAg negativo ADNVHB, log UI/ml * (19-8) 8% 5,9 (1,4->9) 35% Enferm. concomitantes 43% * Mediana (rango) 28 (-6) % Cirrosis Seguimiento, meses * 1 ADNVHB ND (%) Número Meses Lampertico P. Hepatology, 211 (A)

53 ESTUDIO EUROPEO TENOFOVIR RESPUESTA SEGUN CARGA VIRAL BASAL ADN <5 log Pacientes con ADN VHB indetectable (<12 UI/mL) 1 ADN 5-8 log 8 ADN >8 log 6 4 p<,1 2 Pacientes que 76 se siguen 173 considerando *Estimaciones de Kaplan-Meier Meses 1 1 Lampertico P. Hepatology, 211 (A)

54 DURACION DEL TRATAMIENTO

55 DURACION DE TRATAMIENTO PEG-INTERFERON Tratamiento de duración limitada PEG-IFN alfa (48 semanas) en HBeAg + con la mejor probabilidad de seroconversión y en HBeAg - con la mejor probabilidad de respuesta sostenida tras suspender tratamiento: ALT elevada (> 3 veces VSN) y ADNVHB < 2 x 16 UI/mL. AN en HBeAg + que desarrollan seroconversión durante el tratamiento. La seroconversión es más frecuente si ALT elevada (> 3 veces VSN) y ADNVHB < 2 x 1 6 UI/mL Más potentes con máxima barrera a la resistencia (entecavir o tenofovir) Telbivudina en pacientes con buenos factores de respuesta (ADNVHB < 2 x 1 6 UI/mL) con verificación de la supresión de ADNVHB por debajo del nivel de la detección en ensayo de PCR en tiempo real a las 24 semanas. Tras seroconversión prolongar tratamiento 6 (o preferible) 12 meses. EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol, 29

56 DURACION DE TRATAMIENTO PEG-INTERFERON EN HBeAg + ESTUDIO NEPTUNO A B 544 pacientes PEGASYS 9 µg Seguimiento sin tratamiento PEGASYS 18 µg Seguimiento sin tratamiento C D PEGASYS 9 µg Seguimiento sin tratamiento PEGASYS 18 µg Seguimiento sin tratamiento Semanas estudio 72 Randomización (estratificada por genotipo y ALT) Genotipo C: 51% Genotipo B: 34% Liaw YF. Hepatology, 211

57 DURACION DE TRATAMIENTO PEG-INTERFERON EN HBeAg + Respuesta % 6 meses tras tratamiento 9 µg/24 s (N=142) 18 µg/24 s (N=14) 9 µg/48 s (N=132) 18 µg/48 s (N=13) Pérdida HBeAg 14,8 22,9 26,5 36,2 Seroconversión HBeAg 14,1 22,9 25,8 36,2 Normalización ALT 3,3 3,7 43,2 52,3 ADNVHB < 2 UI/mL 11,3 11,4 22,7 3 ADNVHB <2. UI/mL 21,8 21,4 32,6 42,3 Aclaramiento HBsAg,7 2,3 2,3 1,5 2,3 5, ,4 23,9 Seroconversión HBsAg SC HBeAg, ADNVHB <2. UI/ml, ALT normal Liaw YF. Hepatology, 211

58 DURACION DE TRATAMIENTO PEG-INTERFERON EN HBeAg 128 pacientes (94% genotipo D) 12% cirrosis 18 µg PEG-IFN 2a S 144 s Seguimiento 48 semanas A (51) 18 µg PEG-IFN 2a S 18 µg PEG-IFN 2a s + LAMIVUDINA 1 mg d 96 s 135 µg PEG-IFN 2a S B (52) 135 µg PEG-IFN 2a s C (25) Semanas estudio Lampertico P. J Hepatol, 21 (A) Lampertico P. Hepatology, 21 (A)

59 ADNVHB < 2. UI/mL 144 s (%) DURACION DE TRATAMIENTO PEG-INTERFERON EN HBeAg p =, GRUPO A GRUPO B GRUPO C Efectos adversos Efectos adversos graves Modificación dosis Suspensión por efectos adversos Grupo A Grupo B Grupo C Lampertico P. J Hepatol, 21 (A) Lampertico P. Hepatology, 21 (A)

60 DURACION DE TRATAMIENTO SEROCONVERSION EN HBeAg + Tratamiento de duración limitada PEG-IFN alfa (48 semanas) en HBeAg + con la mejor probabilidad de seroconversión y en HBeAg con la mejor probabilidad de respuesta sostenida tras suspender tratamiento: ALT elevada (> 3 veces VSN) y ADNVHB < 2 x 1 6 UI/mL. AN en HBeAg + que desarrollan seroconversión durante el tratamiento. La seroconversión es más frecuente si ALT elevada (> 3 veces VSN) y ADNVHB < 2 x 1 6 UI/mL Más potentes con máxima barrera a la resistencia (entecavir o tenofovir) Telbivudina en pacientes con buenos factores de respuesta (ADNVHB < 2 x 1 6 UI/mL) con verificación de la supresión de ADNVHB por debajo del nivel de la detección en ensayo de PCR en tiempo real a las 24 semanas. Tras seroconversión prolongar tratamiento 6 (o preferiblemente) 12 meses. EL ADNVHB indetectable y la posterior seroconversión antihbe se asocia con respuesta bioquímica e histológica EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol, 29

61 DURACION DE TRATAMIENTO SEROCONVERSION EN HBeAg + CON AN 132 pacientes HBeAg + ( ) Genotipo A: 35% Genotipo D: 26% LAM (51%) / ADV (25%) / ETV (17%) / TDF (5%) SEROCONVERSION: 35% Seguimiento mediano: 59 m (28-13) RESPUESTA DURABLE: 31% Reijnders JGP. Gastroenterology, 21

62 DURACION DE TRATAMIENTO SEROCONVERSION EN HBeAg + CON AN TRAS SEROCONVERSION CONTINUARON TRATAMIENTO: 79% (33/42) RESPUESTA DURABLE: 33% (8% recurrencia por LAMr) NO INFORMACION SOBRE CARGA VIRAL EN SUSPENSION SUSPENDIERON TRATAMIENTO: 21% (9/42) RESPUESTA DURABLE: 22% Reijnders JGP. Gastroenterology, 21

63 DURACION DE TRATAMIENTO SEROCONVERSION EN HBeAg + CON AN ENTECAVIR SUSPENSION POR PROTOCOLO TRAS: PERDIDA DE HBeAg Y ADNVHB < 7. cp/ml NO TRATAMIENTO DE CONSOLIDACION SEROCONVERSION HBeAg A LAS 24 SEMANAS: 77% TENOFOVIR 2:1 RANDOMIZACION Doble ciego Año 1 Año 8 Abierto Tenofovir DF 3 mg Tenofovir DF 3 mg Adefovir Dipivoxil 1 mg Tenofovir DF 3 mg Biopsia hepática Pretratamiento Biopsia hepática Semana 48 Gish RG. Gastroenterology, 27 Biopsia hepática Semana 24 Semana 384

64 DURACION DE TRATAMIENTO PERDIDA DE HBsAg CON ANALOGOS En pacientes HBeAg positivo y HBeAg negativo, el punto final ideal del tratamiento es la pérdida sostenida de HBsAg con o sin seroconversión a antihbs. Se asocia con una remisión completa y definitiva de la actividad de la hepatitis crónica B y un pronóstico mejor a largo plazo. Tratamiento de duración limitada con AN en pacientes HBeAg positivo El objetivo del tratamiento de duración limitada con AN es la seroconversión antihbe. EL ADNVHB debe ser determinado cada 12 semanas. La supresión del ADNVHB a niveles indetectables en PCR de tiempo real y la subsiguiente seroconversión antihbe se asocian con respuesta bioquímica e histológica. Hay estudios que sugieren que el tratamiento con AN puede ser suspendido 24 a 48 semanas tras la seroconversión antihbe (B1). EL HBsAg se debería determinar cada 6 meses tras la seroconversión antihbe. La pérdida del HBsAg es sin embargo raramente observada tras AN. EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol, 29

65 DURACION DE TRATAMIENTO PERDIDA DE HBsAg CON ANALOGOS 25 pacientes que eliminaron HBsAg 15 HBeAg - y 1 HBeAg + 17 tras monoterapia y 8 tras combinación Seguimiento: 24 meses (4-11) de HBsAg negativo Variable HBeAg + (n = 1) HBeAg (n = 15) Valor p Edad, años* 5 (32-78) 58 (48-83) NS Hombres, % 9 87 NS 2 (2%) 11 (73%) <.5 Tiempo desde seroconversión HBeAg a aclaramiento de HBsAg, meses* 4 (-115) --- Monoterapia AN 7 (7%) 1 (67%) NS Meses ADNVHB ND antes pérdida de HBsAg* 4 (-44) 52 (-139) <.1 14 (5-139) 6 (14-145) <.5 Cirrosis Meses tratamiento antes pérdida HBsAg* * Mediana, rango Vezali E. J Hepatol, 211 (A)

66 DURACION DE TRATAMIENTO PERDIDA DE HBsAg CON ANALOGOS 21 pacientes (84%) suspendieron tto - 4 tenían antihbs 1 UI/mL en el tiempo de pérdida HBsAg - 11 desarrollaron antihbs 1 UI/mL en 12 meses de seguimiento - 6 no produjeron antihbs tras 28 (12-36) meses de seguimiento 4 pacientes (16%) seguían tto por menos de 12 meses con HBsAg - Todos los pacientes permanecieron HBsAg negativo durante un periodo de 1 (1-63) meses de seguimiento post-tratamiento Los títulos de antihbs permanecieron estables o aumentaron en todos los 15 pacientes que fueron antihbs en el momento de la suspensión del tratamiento Entre los 6 pacientes antihbs negativo en el momento de la suspensión del tratamiento, 2 seroconvirtieron después a antihbs 1 UI/mL tras un aumento transitorio de ADNVHB sin reversión a HBsAg En ningún caso aumentó ALT, se deterioró la función hepática o se desarrolló CHC Vezali E. J Hepatol, 211 (A)

67 DURACION DE TRATAMIENTO PERDIDA DE HBsAg CON AN (H. VALME) 52 pacientes tratados antes de HBeAg - / 11 HBeAg + PERDIDA DE HBsAg: 5 (9,6%) HBeAg +: 9% (1/11) HBeAg -: 9,7% (4/41) Edad Sexo HBeAg Cirrosis AN Meses tto Meses ADNVHB ND Meses seguimiento tras suspensión AN 76 H + SI LAM No seguimiento 41 H - SI LAM LAM+ADV H - NO LAM ADV H - NO ADV H - NO ADV-TDF

68 PREVENCION DE RESISTENCIAS

69 RESISTENCIAS A ANALOGOS NUCLEOS/TIDOS

70 Entecavir Telbivudina Adefovir/Tenofovir Lamivudina X XXX X Proteína terminal Espaciador G F A B C D E Pre-S1 PreS S2 X X Pre-S1 ARNasa H X Impacto sobre la infectividad y la eficacia biológica del virus2 Pre-S2 S /3221 GRE cadena(-), 2.4kb cadena (+), 3.4kb C TATAA Semejante a U5 Potenciador DR1 DR2 Pre-C X P Impacto sobre la liberación de viriones3 (retención intracelular) y monitorización virológica del rebrote Potencial oncogenicidad4 Impacto sobre la eficacia de la profilaxis mediante vacuna5 Grupo de fármacos Mutaciones de resistencia 1 Cambios correspondientes en HBsAg L-nucleósidos rtl18m Sin cambio (LAM y TEL) rtm24v si195m (*TEL) rtm24i* sw196*/s/l Fosfonatos acíclicos rta181t*# sw172* (ADV y TDF) rta181t*# sw172l (*TEL) (#LAM) rta181v* sl173f *# también afectado rtn236t Tras el final de HBs marco de lectura abierto Ciclopenta(e)no rtl169t sf161h/l (ETV) rtt184a Sin cambio rtt184c sl175f + sl176v rtt184i Sin cambio rtt184g sl176v rtt184s sl175f rtt184m sl176* rtt184l sl175f rts22c Sin cambio/ss193f rts22i sv194f/s rts22g Sin cambio/ss193l rtm25i Tras el final de HBs marco de lectura abierto rtm25v Tras el final de HBs marco de lectura abierto * CODON DE FINALIZACIÓN 1. Zoulim F. Gastroenterology, Villet S. Gastroenterology, Warner N. Hepatology, Lai MW. Antivir Ther, Kamili S. Hepatology, 29

71 RESISTENCIAS A ANALOGOS NUCLEOS/TIDOS PREVENCION EVITAR TRATAMIENTO INNECESARIO INICIAR TRATAMIENTO CON FARMACO CON ALTA POTENCIA Y ALTA BARRERA GENETICA A LA RESISTENCIA MODIFICAR TRATAMIENTO SI LA RESPUESTA VIROLOGICA ES PARCIAL

72 MODIFICACION DE TRATAMIENTO HEPATITIS B SEMANA 12 RESPUESTA PRIMARIA NO RESPUESTA PRIMARIA Caída ADNVHB 1 log Caída ADNVHB <1 log CUMPLIDOR Tenofovir o Entecavir NO CUMPLIDOR Aconsejar adherencia SEMANA 24 RV COMPLETA RV PARCIAL ADNVHB no detectable ADNVHB detectable LAMIVUDINA TELBIVUDINA Tenofovir o Entecavir Añadir Tenofovir EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol, 29 ENTECAVIR TENOFOVIR SEMANA 48 RV PARCIAL Añadir Tenofovir? Añadir Entecavir? ADEFOVIR Tenofovir o Entecavir Añadir Entecavir

73 RESPUESTA PARCIAL A TENOFOVIR 129 pacientes con ADNVHB basal 9 log1 cp/ml ANALISIS EN TRATAMIENTO 98% 1 95% 9 8 < BHV)ND % (AL m / pc 4 Percentage (%) Weeks on Study Semanas Gordon SC. Hepatology, 21 (A)

74 RESPUESTA PARCIAL A ENTECAVIR 333 pacientes (57% HBeAg -) Seguimiento medio: 2 (3-51) meses Respuesta virológica parcial en naive: 21% (36/175) ADNVHB 48 s (UI/mL) Nº pacientes Cambio tto RV 144 s (%) <1 22 No 21 (95) 1 14 Sí 4* y 2** / No 8 6 (1) / 2 (25) * 3 TDF + ETC y 1 ETV + TDF ** ETV 1 mg 3/7 sin RV sospecha de falta de adherencia al tratamiento No es necesario adaptar el tratamiento en la mayoría de pacientes naive con respuesta virológica parcial a un análogo potente Zoutendijk R. Hepatology, 211

75 TRATAMIENTO DE RESISTENCIAS

76 RESISTENCIAS A ANALOGOS DEFINICIONES FARMACO ANTIVIRAL 8 ADNVHB (log1 UI/mL) ALT (U/L) Rebote viral 6 Brote hepatitis Breakthrough viral 4 Breakthrough bioquímico Resistencia genotípica 2 VSN Años Lok AS. Hepatology, 27

77 RESISTENCIAS A ANALOGOS RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO RESISTENCIA TRATAMIENTO DE RESCATE LAMIVUDINA Añadir tenofovir Añadir adefovir si tenofovir no disponible TELBIVUDINA Añadir tenofovir (seguridad a largo plazo desconocida) Añadir adefovir si tenofovir no disponible ENTECAVIR Añadir tenofovir (seguridad desconocida) ADEFOVIR Cambiar a tenofovir y añadir AN sin resistencia cruzada N236T: Añadir lamivudina, entecavir o telbivudina Cambiar a tenofovir + emtricitabina* A181T/V: Añadir entecavir (seguridad desconocida) Cambiar a tenofovir + emtricitabina* TENOFOVIR** Añadir entecavir, telbivudina, lamivudina o emtricitabina (seguridad desconocida) * Uso compasivo ** No descrita EASL clinical practice guidelines. J Hepatol, 29

78 RESISTENCIA A LAMIVUDINA TRATAMIENTO CON TENOFOVIR van Bommel F. Hepatology, 21

79 RESISTENCIA A ADEFOVIR TRATAMIENTO CON ENTECAVIR Naive, n=119 1 Tratamiento ADV sin desarrollo de resistencias a ADV, n=26 Respuesta acumulada (%) Tratamiento ADV con mutaciones resistentes a ADV basales, n=1 8 p=ns Tratamiento (meses) Reijnders JPG. J Hepatol, 21

80 ADNVHB (UI/mL) RESISTENCIA A MULTIPLES FARMACOS TRATAMIENTO CON TENOFOVIR + ENTECAVIR 57 pacientes con resistencia a múltiples fármacos o respuesta parcial a tratamientos previos TDF 245 mg/d + ETV 1 mg/d 21 meses (3-42) Líneas previas de tratamiento: 3 (1-6) Δ reducción 3 log p=.1 12 LID Basal Tiempo (meses) Petersen J. J Hepatol, 212 (pp)

81 SEGURIDAD

82 DISFUNCION RENAL CON TENOFOVIR ENSAYO DE REGISTRO 5 AÑOS HBeAg + / HBeAg - (585 pacientes) Fósforo confirmado <2mg/dL 7 (1,2%)a Aumento confirmado de creatinina,5 mg/dl desde basal 5 (,9%)b Aclaramiento creatinina confirmado <5 ml/min (C-G) 1 (,2%)c Todos de grado 2, transitorios y se resolvieron sin interrumpir o modificar dosis b Tres de grado 1 y dos en intervalo normal-alto C 48 ml/m y se resolvió con reducción de dosis a Marcellin P. Hepatology, 211 (A)

83 COSTE-EFICACIA

84 COSTE DE TRATAMIENTO HEPATITIS B FARMACO PVL 12 meses ( ) LAMIVUDINA 1.62 TENOFOVIR ENTECAVIR,5 mg TELBIVUDINA ENTECAVIR 1 mg ADEFOVIR TENOFOVIR/EMTRICITABINA PEG-INTERFERON α2a 9.188

85 COSTE-EFICACIA TRATAMIENTO HEPATITIS B Colombo GL. ClinicoEconomics and Outcomes Research, 211 M. Buti. J Hepatol, 29

86 CASA FARNSWORTH de Ludwig Mies van der Rohe

87 FUTURO TRATAMIENTO HEPATITIS B Respuesta Respuesta sostenida sostenida Pérdida Pérdidade de HBsAg HBsAg Suprimir Suprimir replicación replicación viral viral Mayor Mayor seroconversión seroconversión Control Controlde de resistencias resistencias

88