1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. PAROXETINA CUVE 20 mg comprimidos EFG 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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1 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO PAROXETINA CUVE 20 mg comprimidos EFG 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido contiene: Paroxetina (D.O.E.) (hidrocloruro). 20 mg Para excipientes, ver FORMA FARMACEUTICA Comprimidos recubiertos con película. Los comprimidos son de color blanco, circulares y ranurados. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 INDICACIONES TERAPÉUTICAS Tratamiento de la depresión. Tratamiento preventivo de las recaídas y recidivas de la depresión. El tratamiento prolongado con paroxetina mantiene su eficacia durante períodos de hasta 1 año. Tratamiento de los trastornos obsesivo compulsivos. En un ensayo clínico controlado con placebo, paroxetina fue eficaz durante al menos un año, en el tratamiento de los trastornos obsesivo compulsivos. También demostró eficacia en la prevención de recaídas de estos trastornos. Tratamiento del trastorno por angustia ( panic disorder ). En los ensayos clínicos disponibles no se ha distinguido entre pacientes con y sin agorafobia, pero la mayoría de los incluidos en ellos (más del 80%) tenían agorafobia. La eficacia de paroxetina en el tratamiento del trastorno por angustia se mantuvo durante periodos de hasta 1 año. Tratamiento de la fobia social. Tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada. 4.2 POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN Adultos: Depresión La dosis recomendada es de 20 mg/día. En algunos pacientes, que no respondan a la dosis de 20 mg, puede ser necesario aumentar la dosis gradualmente con incrementos de 10 mg/día hasta un máximo de 50 mg/día, en función de la respuesta clínica. 1

2 Como con todos los fármacos antidepresivos, la dosificación se debe revisar, y ajustar si es necesario, a las 2-3 semanas de iniciado el tratamiento, si se considera clínicamente apropiado. Trastornos obsesivo compulsivos La dosis recomendada es de 40 mg/día. Se debe iniciar el tratamiento con 20 mg, aumentando la dosis gradualmente, con incrementos de 10 mg (cada semana). En algunos pacientes puede ser necesario aumentar la dosis hasta 60 mg/día. Trastorno por angustia ( panic disorder ) La dosis recomendada es de 40 mg/día. Se debe iniciar el tratamiento con 10 mg/día, aumentando la dosis gradualmente, con incrementos de 10 mg (cada semana), de acuerdo con la respuesta obtenida. En algunos pacientes puede ser necesario aumentar la dosis hasta un máximo de 60 mg/día. Se recomienda una dosis inicial baja, para reducir el potencial incremento de los síntomas del trastorno por angustia, hecho habitual cuando se inicia el tratamiento de esta patología. Trastorno de fobia social La dosis recomendada es de 20 mg/día. En algunos pacientes, en función de la respuesta clínica, puede ser necesario aumentar la dosis. Se debe realizar gradualmente con incrementos de 10 mg (generalmente cada semana) hasta un máximo de 50 mg. Existe evidencia limitada de la eficacia en el tratamiento a largo plazo de paroxetina en el trastorno de la fobia social. Trastorno de ansiedad generalizada La dosis recomendada es de 20 mg/día. En algunos pacientes, que no respondan a la dosis de 20 mg puede ser necesario aumentar la dosis gradualmente, en función de la respuesta clínica, con incrementos de 10 mg hasta un máximo de 50 mg/día. Paroxetina ha mostrado ser eficaz en el tratamiento a largo plazo (6 meses de duración) del trastorno de ansiedad generalizada. Se recomienda administrar paroxetina una vez al día, por la mañana (a primera hora), con algo de alimento. El comprimido se debe deglutir y no masticar. Se recomienda continuar el tratamiento durante un período suficiente hasta asegurarse que el paciente está libre de síntomas. Este período puede ser de varios meses en el caso de depresión, o incluso más en los trastornos obsesivo compulsivos y por angustia. El tratamiento debe continuarse al menos 3 meses (normalmente 6 meses) tras la respuesta clínica. A la hora de finalizar el tratamiento, es recomendable suspender la terapia gradualmente debido a la posible aparición de una reacción de retirada con síntomas tales como irritabilidad, alteraciones del sueño, vértigo, agitación o ansiedad, náuseas y sudoración. La administración matutina de paroxetina no altera ni la calidad ni la duración del sueño. Más aún, los pacientes suelen experimentar una mejoría del sueño, a medida que responden al tratamiento con paroxetina. Ancianos: En ancianos aparecen incrementadas las concentraciones plasmáticas de paroxetina, pero el rango de concentraciones coincide con el observado en pacientes más jóvenes. Las dosis iniciales recomendadas son las mismas que en el adulto. Esta dosis puede incrementarse gradualmente hasta 40 mg/día en función de la respuesta del paciente. 2

3 Niños: No se recomienda el empleo de paroxetina en niños y adolescentes menores de 18 años, ya que no se ha establecido la seguridad y eficacia del fármaco en este grupo de población. Pacientes con insuficiencia renal o hepática: Los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) o hepática grave muestran un aumento de la concentración plasmática de paroxetina, por lo que la dosis se debe reducir al límite inferior del rango terapéutico (20 mg). 4.3 CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad conocida a paroxetina o a alguno de sus excipientes. No debe utilizarse paroxetina de forma concomitante con inhibidores de la MAO o antes de transcurridas dos semanas tras suspender el tratamiento con IMAOs. No deben administrarse inhibidores de la monoaminooxidasa antes de que hayan transcurrido dos semanas, una vez suspendido el tratamiento con paroxetina (ver sección 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Paroxetina no debe utilizarse en combinación con tioridazina (ver sección 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). 4.4 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO Inhibidores de la MAO: El tratamiento con paroxetina deberá iniciarse con precaución al menos 2 semanas después de finalizar el tratamiento con inhibidores de la MAO y la dosificación se aumentará gradualmente hasta alcanzar la respuesta óptima. Al igual que con otros inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, paroxetina debe utilizarse con precaución en pacientes en tratamiento con neurolépticos, ya que con esta combinación se han reportado casos con síntomas que sugieren Síndrome Neuroléptico Maligno. Manía: al igual que todos los antidepresivos, paroxetina se debe utilizar con precaución en pacientes con antecedentes de manía. Triptófano: al haberse reportado reacciones adversas al administrar triptófano y otro inhibidor selectivo de la recaptación de 5-HT, no se debe administrar conjuntamente paroxetina con medicamentos que contengan triptófano o sean precursores de la serotonina (L-triptófano, oxitriptán) (ver sección 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Enfermedad cardíaca: paroxetina no produce cambios clínicamente significativos de la presión arterial, frecuencia cardíaca ni ECG. No obstante, es necesario tomar las precauciones habituales en los pacientes con cardiopatías. Epilepsia: como ocurre con otros antidepresivos, paroxetina debe emplearse con precaución en los pacientes epilépticos, pacientes con antecedentes de epilepsia o historial de convulsiones. Convulsiones: la experiencia indica que la incidencia de convulsiones es menor del 0,1% en los pacientes tratados con paroxetina. El tratamiento debe interrumpirse en todo paciente que desarrolle crisis convulsivas. Terapia electroconvulsiva (TEC): existe muy poca experiencia clínica sobre la administración concomitante de paroxetina con TEC. 3

4 Glaucoma: al igual que con otros inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, paroxetina produce infrecuentemente midriasis y debe utilizarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo cerrado. Trastornos endocrinos: En raras ocasiones se ha comunicado hiponatremia, predominantemente en pacientes ancianos. La hiponatremia generalmente revierte al interrumpir el tratamiento. Se ha notificado esta hiponatremia principalmente en pacientes ancianos y podría estar vinculada con un síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIHAD). Trastornos hepatobiliares: Se ha notificado aumento de las enzimas hepáticas. Muy raramente también se han comunicado casos de hepatitis, algunas veces asociados con ictericia y/o insuficiencia hepática. La interrupción de la administración de paroxetina deberá considerarse si se detecta un aumento prolongado de los resultados de las pruebas de funcionalidad hepática. Trastornos del sistema nervioso: Se han recibido informes de trastornos extrapiramidales incluyendo distonía oro-facial, en pacientes que a veces padecían trastornos subyacentes del movimiento o en aquéllos tratados con neurolépticos. Alcohol: aunque paroxetina no aumenta el deterioro que provoca el alcohol sobre las funciones mental y motora, no se recomienda tomar simultáneamente paroxetina y alcohol. Trastornos hemorrágicos: Se han descrito algunos casos de hemorragias de diferente localización con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Este hecho debe tenerse en cuenta especialmente en aquellos pacientes que, además de ISRS, reciban concomitantemente anticoagulantes, fármacos que afecten la función plaquetaria (p.ej.: antipsicóticos atípicos y fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, ácido acetilsalicílico, dipiridamol, ticlopidina, antiinflamatorios no esteroideos) o que puedan incrementar el riesgo de hemorragia. Asimismo, deberá tenerse especial precaución con los pacientes que presenten antecedentes de trastornos hemorrágicos. Los efectos indeseables pueden aparecer con mayor frecuencia durante el uso concomitante de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y productos que contengan hipérico (hierba de San Juan). 4.5 INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN Interacciones sobre paroxetina La combinación con inhibidores no selectivos de la MAO está contraindicada. Se necesita un intervalo de 2 semanas entre la interrupción del tratamiento con inhibidores de la MAO y el comienzo del tratamiento con paroxetina o viceversa. Estudios clínicos han demostrado que la absorción y la farmacocinética de paroxetina no se modifican o sólo ligeramente (a un nivel que garantiza que no hay que cambiar la dosificación) por: - alimentos - antiácidos - digoxina - propranolol 4

5 Litio: aunque no hay interacción farmacocinética, dado que la experiencia de administración concomitante de paroxetina y litio en pacientes es limitada, debe realizarse con precaución debido al riesgo leve de síndrome serotoninérgico. Fármacos inductores del metabolismo enzimático: El metabolismo y la farmacocinética de paroxetina pueden estar afectados por la inducción o inhibición de enzimas metabolizantes. Por ejemplo cimetidina, un conocido inhibidor del metabolismo enzimático, puede aumentar la biodisponibilidad de paroxetina. Cuando se administra conjuntamente paroxetina con un inhibidor del metabolismo enzimático, debe considerarse la administración de dosis del límite inferior del rango terapéutico. No se consideran necesarios ajustes iniciales de dosis cuando se administra paroxetina conjuntamente con inductores metabólicos enzimáticos (por ejemplo, carbamacepina, fenitoína, valproato sódico). Cualquier ajuste posterior de dosis debe guiarse por el efecto clínico (tolerancia y eficacia). La administración concomitante de paroxetina y antiepilépticos puede estar asociada a un mayor número de reacciones adversas. Un estudio de la interacción entre paroxetina y diazepam no mostró alteración en la farmacocinética de paroxetina que sugiriera cambios en su dosificación en aquellos pacientes tratados con los dos principios activos. Al no haberse estudiado los efectos de la administración concomitante de paroxetina con antidepresivos tricíclicos y neurolépticos, el uso concomitante de paroxetina con estos principios activos se debe realizar con precaución. Al igual que otros inhibidores de la recaptación de 5-HT, puede producirse una interacción entre paroxetina y triptófano dando como resultado la aparición de un Síndrome serotoninérgico caracterizado por agitación, insomnio y síntomas gastrointestinales que incluyen diarrea. Interacción de paroxetina con otros fármacos La experiencia en un grupo de individuos sanos demuestra que paroxetina no aumenta el efecto sedante ni la confusión asociada al haloperidol, amilobarbital y oxazepam, cuando se administra junto con estos fármacos. La administración diaria de paroxetina incrementa significativamente los niveles plasmáticos de prociclidina. Si se observaran efectos anticolinérgicos, se debería reducir la dosis de prociclidina. Anticonvulsivantes: carbamacepina, fenitoína, valproato sódico. La administración concomitante no alteró el perfil farmacocinético/farmacodinámico en pacientes epilépticos. Isoenzimas P450 CYP2D6 Como con otros antidepresivos, incluyendo ISRS, paroxetina inhibe el isoenzima CYP2D6 del citocromo hepático específico P450, responsable del metabolismo de debrisoquina y esparteína. La inhibición del CYP2D6 puede conducir a un aumento de los niveles plasmáticos de aquellos principios activos administrados conjuntamente que se metabolizan por dicho enzima; aunque el significado clínico de esta observación no se ha establecido. Estos incluyen, de forma no exhaustiva, ciertos 5

6 antidepresivos tricíclicos (ej.: amitriptilina, nortriptilina, imipramina y desipramina), neurolépticos fenotiazínicos (ej.: perfenazina y tioridazina), antiarrítmicos Tipo 1c (ej.: propafenona y flecainida) y metopropol. CYP3A4 En un estudio de interacción in vivo en el estado estable consistente en la administración concomitante de paroxetina y terfenadina, substrato del citocromo CYP3A4, no se produjo ningún efecto de paroxetina sobre la farmacocinética de terfenadina. No es de esperar ningún riesgo tras la administración simultánea de paroxetina con terfenadina y otros fármacos que son substratos del CYP3A4. Interacciones con otros ISRS Al igual que con otros inhibidores de la recaptación de serotonina, la administración conjunta con fármacos serotoninérgicos (por ejemplo, inhibidores de la MAO (ver sección 4.4. L-triptófano) puede llevar a una incidencia de efectos serotoninérgicos asociados (síndrome serotoninérgico, ver sección 4.8). El riesgo de utilización de paroxetina en combinación con otros fármacos activos del Sistema Nervioso Central no ha sido evaluado de manera sistemática. Por consiguiente, se aconseja tener precaución si es necesaria la administración concomitante. 4.6 EMBARAZO Y LACTANCIA Aunque los estudios en animales no muestran ningún efecto teratógeno o embriotóxico selectivo, no se ha establecido la seguridad de paroxetina en mujeres embarazadas, por lo que no debe utilizarse durante el embarazo o la lactancia, a menos que el posible beneficio supere el riesgo potencial. 4.7 EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR VEHÍCULOS Y UTILIZAR MAQUINARIA La experiencia clínica demuestra que el tratamiento con paroxetina no produce alteración de la función cognitiva ni psicomotora. Sin embargo, como ocurre con todos los psicofármacos, hay que advertir al paciente sobre la posibilidad de que se produzcan alteraciones en la capacidad para conducir vehículos y para manipular máquinas automáticas. 4.8 REACCIONES ADVERSAS Los efectos indeseables de paroxetina son, en general, de naturaleza leve y no modifican la calidad de vida del paciente. Algunas reacciones adversas pueden disminuir en intensidad y frecuencia, al continuar el tratamiento y, en general, no obligan a suspender la medicación. Las reacciones adversas que se relacionan a continuación se han clasificado por órgano, sistemas y frecuencia. Las frecuencias se han definido de la siguiente forma: muy frecuente (>1/10), frecuente (>1/100, <1/10), poco frecuente (>1/1.000, <1/100), rara (>1/10.000, <1/1.000), muy rara (<1/10.000), incluyendo informes aislados. Las reacciones frecuentes y poco frecuentes se determinaron, por lo general, a partir de una serie de datos de seguridad procedentes de una población de ensayos clínicos de >8.000 pacientes tratados con paroxetina y se citan a modo de incidencia en exceso respecto a placebo. Las reacciones raras y muy raras se determinaron, por lo general, a partir de datos postcomercialización y se refieren a la tasa de notificación más que a la verdadera frecuencia. Trastornos del sistema linfático y sanguíneo Poco frecuentes: hemorragia anormal en la piel y membranas mucosas (principalmente, equimosis) (ver sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). 6

7 Raros: hemorragias ginecológicas, sangrado gastrointestinal (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Muy raros: trombocitopenia. Trastornos cardíacos Poco frecuentes: taquicardia sinusal. Trastornos endocrinos Raros: síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIHAD) (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Trastornos oculares Poco frecuentes: visión borrosa. Muy raros: glaucoma agudo. Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: náuseas. Frecuentes: estreñimiento, diarrea, sequedad de boca. Trastornos generales y condiciones en el punto de administración Frecuentes: astenia. Muy raros: edema periférico. Trastornos hepatobiliares Poco frecuentes: aumentos de las enzimas hepáticas. Muy raros: hepatitis, algunas veces relacionados con ictericia y/o insuficiencia hepática (ver sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). Trastornos del sistema inmunitario Muy raros: reacciones alérgicas (incluyendo urticaria y angioedema). Trastornos del metabolismo y nutrición Frecuentes: disminución del apetito. Raros: hiponatremia (ver sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: mareo, temblor. Poco frecuentes: efectos extrapiramidales (ver sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo) Raros: convulsiones. Muy raros: síndrome serotoninérgico (los síntomas pueden incluir agitación, confusión, diaforesis, alucinaciones, hiperreflexia, mioclonía, escalofríos, taquicardia y temblor). Trastornos psiquiátricos Frecuentes: somnolencia, insomnio. Poco frecuentes: confusión. Raros: reacciones maníacas. Trastornos renales y urinarios Poco frecuentes: retención urinaria. 7

8 Trastornos del sistema reproductor y de la mama Muy frecuentes: disfunción sexual. Raros: galactorrea (hiperprolactinemia). Trastornos del tejido de la piel y subcutáneos Frecuentes: sudoración. Poco frecuentes: erupciones cutáneas. Raros: fotosensibilidad. Trastornos vasculares Poco frecuentes: aumentos o disminuciones transitorios en la tensión arterial generalmente en pacientes con hipertensión preexistente o ansiedad. Reacciones de Retirada La interrupción de la administración de paroxetina (especialmente si es brusca) puede dar lugar a una reacción de retirada con síntomas tales como mareo, alteraciones sensoriales (incluyendo parestesia y sensación de calambres), cefalea, alteraciones del sueño, agitación o ansiedad, náuseas y sudoración. Estos trastornos son generalmente de carácter moderado y disminuyen espontáneamente. Antes de interrumpir el tratamiento, se aconseja reducir la dosis gradualmente. Los datos clínicos y preclínicos disponibles no indican que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina causen dependencia. 4.9 SOBREDOSIFICACIÓN A partir de la información disponible, es evidente un amplio margen de seguridad de paroxetina en sobredosificación. La experiencia en casos de sobredosis con paroxetina indica que, además de los síntomas mencionados en el apartado 'Reacciones adversas', se han notificado vómitos, midriasis, fiebre, cambios en la presión arterial, cefalea, contracciones musculares involuntarias, agitación, ansiedad y taquicardia. Los pacientes se recuperan generalmente sin secuelas graves incluso cuando han tomado dosis de hasta 2000 mg. De forma ocasional se ha informado de reacciones tales como coma o cambios en el ECG, muy raramente con un resultado fatal, y en general cuando se tomó paroxetina en sobredosificación conjuntamente con otros fármacos psicótropos, con o sin alcohol. No se conoce antídoto específico. El tratamiento comprende las medidas generales habituales utilizadas frente a la sobredosis por cualquier antidepresivo. Cuando sea aplicable, se procederá al vaciamiento del contenido gástrico mediante la inducción del vómito, el lavado gástrico o ambos. Tras la evacuación gástrica, se administran de 20 a 30 g de carbón activado cada 4-6 horas durante las primeras 24 horas tras la ingesta. Asimismo, se recomienda tratamiento conservador con vigilancia de las constantes vitales y observación del enfermo. 5. PROPIEDADES FARMACÓLOGICAS 5.1 PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS Paroxetina pertenece al grupo farmacoterapéutico: antidepresivos (N06A3). Mecanismo de acción: 8

9 Paroxetina es un inhibidor potente y selectivo de la recaptación de 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina). Se piensa que su acción antidepresiva y su eficacia en los trastornos obsesivo compulsivos así como en el trastorno por angustia, se relacionan con la inhibición específica de la recaptación de 5- HT por las neuronas cerebrales. Paroxetina no se relaciona estructural ni químicamente con los antidepresivos tricíclicos, tetracíclicos o de otro tipo. Los metabolitos principales de paroxetina son productos de oxidación y metilación, polares y conjugados, que se eliminan rápidamente. No es probable que los metabolitos de paroxetina contribuyan a la acción terapéutica dada la práctica ausencia de actividad farmacológica de los mismos. El metabolismo de paroxetina no compromete su acción selectiva sobre la recaptación neuronal de la 5-HT. Paroxetina presenta baja afinidad por receptores colinérgicos muscarínicos y estudios en animales indican sólo débiles propiedades anticolinérgicas. De acuerdo a esta acción selectiva, los estudios in vitro indican que a diferencia de antidepresivos tricíclicos, paroxetina tiene poca afinidad por los adrenorreceptores alfa1, alfa2 y beta, y receptores de dopamina (D2), análogos a 5-HT1, 5-HT2 e histamina (H1). Esta falta de interacción con receptores postsinápticos in vitro se comprueba por los estudios in vivo que demuestran la falta de propiedades hipotensoras y depresoras del SNC. Efectos farmacodinámicos: Paroxetina no produce alteración de la función psicomotora ni potencia el efecto depresor del etanol. Al igual que con otros inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, cuando paroxetina se administra a animales a los que se ha administrado previamente inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) o triptófano se producen síntomas de excesiva estimulación de receptores 5-HT. Los estudios de comportamiento y EEG muestran que la paroxetina generalmente es poco estimulante a dosis superiores a las requeridas para inhibir la recaptación de 5-HT. Las propiedades estimulantes no son del tipo de las producidas por las anfetaminas. Los estudios en animales indican que paroxetina es bien tolerada a nivel del sistema cardiovascular. Paroxetina no produce en individuos sanos cambios clínicamente significativos de la presión arterial, frecuencia cardíaca o ECG. Los estudios indican que a diferencia de antidepresivos que inhiben la recaptación de noradrenalina, paroxetina tiene menor propensión de inhibir los efectos antihipertensivos de guanetidina. Trastornos obsesivo compulsivos: se necesita disponer de más ensayos clínicos para probar definitivamente que la eficacia de paroxetina es la misma que la de clomipramina, que se considera fármaco de referencia en los trastornos obsesivo compulsivos. Sin embargo, los ensayos clínicos realizados hasta la fecha muestran que la eficacia pudiera ser similar. Trastorno por angustia: la combinación de paroxetina con terapias cognitivas de comportamiento ha mostrado ser significativamente más eficaz que la terapia cognitiva sola, en el tratamiento del trastorno por angustia. 9

10 Prevención de las recaídas del trastorno por angustia: Existen datos de 3 ensayos clínicos de tres meses de duración, con un global de 837 pacientes todos ellos controlados frente a placebo, uno a dosis fijas (20, 40 y 60 mg/día) y los otros dos con dosis flexibles (rango de 20 a 50 mg/día), en los cuales paroxetina demostró resultados superiores a placebo. 5.2 PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS Paroxetina se absorbe bien tras su administración oral y sufre metabolismo de primer paso. La excreción urinaria de paroxetina inalterada es normalmente menor del 2% de la dosis, siendo la excreción urinaria de los metabolitos de aproximadamente el 64% de la dosis. Cerca del 36% de la dosis se excreta con las heces, probablemente con la bilis. En esta excreción fecal, paroxetina inalterada representa menos del 1% de la dosis. Por lo tanto, paroxetina se elimina casi completamente en forma metabolizada. La eliminación de metabolitos es bifásica, siendo resultado, inicialmente, de un metabolismo de primer paso, para posteriormente ser controlada por la eliminación sistémica de paroxetina. La vida media de eliminación es variable, pero generalmente oscila alrededor de 24 horas. Los niveles sistémicos estables se obtienen al cabo de 7-14 días del inicio del tratamiento y la farmacocinética no se modifica durante tratamientos prolongados. No se ha encontrado correlación entre las concentraciones plasmáticas de paroxetina y el efecto clínico (efectos adversos y eficacia). Debido al metabolismo de primer paso, la cantidad de paroxetina disponible en circulación sistémica es menor que la absorbida en el tracto gastrointestinal. La saturación parcial del efecto del primer paso hepático y la reducción del aclaramiento plasmático suceden una vez que la administración del fármaco se incrementa con dosis únicas más elevadas o con dosis repetidas. Esto conlleva a incrementos desproporcionados de las concentraciones plasmáticas de paroxetina y por tanto, a que los parámetros farmacocinéticos no sean constantes, dando lugar a una farmacocinética no lineal. Sin embargo, la no linealidad es generalmente pequeña y se limita a aquellos individuos que alcanzaron bajos niveles plasmáticos con dosis bajas. Paroxetina se distribuye ampliamente por los tejidos y los datos farmacocinéticos indican que sólo el 1% de paroxetina presente en el organismo se encuentra en el plasma. A concentraciones terapéuticas, aproximadamente el 95% de paroxetina presente en el plasma se une a las proteínas plasmáticas. No hay correlación entre las concentraciones plasmáticas de paroxetina y su eficacia y tolerancia. Ocurre una transferencia de pequeñas cantidades de paroxetina a la leche materna en el ser humano y a los fetos en los animales de laboratorio. En los ancianos y en aquellos individuos con insuficiencia renal o hepática grave, aparecen incrementadas las concentraciones plasmáticas de paroxetina; pero el rango de concentración plasmática coincide parcialmente con el de los individuos sanos adultos. 10

11 5.3 DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD Se han realizado estudios toxicológicos en monos rhesus y ratas albinas; en ambas especies, la ruta metabólica es similar a la descrita en humanos. Como ocurre con las aminas lipofílicas, incluyendo los antidepresivos tricíclicos, se detectó fosfolipidosis en ratas. No se observó fosfolipidosis en estudios con primates de hasta un año de duración, a dosis que fueron 6 veces más altas que las dosis recomendadas en la práctica clínica. Carcinogénesis: en estudios de dos años realizados en ratones y ratas, paroxetina no presentó efecto neoplásico. Genotoxicidad: no se observó genotoxicidad en una batería de ensayos in vitro e in vivo. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 RELACIÓN DE EXCIPIENTES Hidrógeno fosfato de calcio anhidro, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, hipromelosa, dióxido de titanio y macrogol INCOMPATIBILIDADES No se han descrito. 6.3 PERIODO DE VALIDEZ Tres años. 6.4 PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN No se requieren condiciones especiales de conservación. 6.5 NATURALEZA Y CONTENIDO DEL RECIPIENTE Envase tipo blister de Al/Al. Cada envase contiene: 14, 28, 56 y 500 comprimidos. 6.6 INSTRUCCIONES DE USO/MANIPULACIÓN No hay instrucciones especiales. 11

12 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN PÉREZ GIMÉNEZ Gta. Farmacéutico Pérez Giménez,1 Polígono Industrial Chinales, (Córdoba) 8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Noviembre FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO Octubre de 2003 Rev-0. 12