Evaluación de disfunciones neurocognitivas con potenciales evocados

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1 C. Escera Ortodoncia clínica 2000;3:1-8 Original Rev Psiquiatría Fac Med Barna 2002;29(6): Evaluación de disfunciones neurocognitivas con potenciales evocados Carles Escera Departament de Psiquiatria i Psicobiologia Clínica Universitat de Barcelona Correspondencia: Carles Escera Departament de Psiquiatria i Psicobiologia Clínica Universitat de Barcelona P. Vall d Hebron Barcelona cescera@psi.ub.es Resumen La evaluación de las funciones cognitivas se basará en un futuro no muy lejano en medidas objetivas de la fisiología cerebral. Entre éstas, las de potenciales evocados, extraídas del EEG, podrían constituir un instrumento muy valioso. Uno de estos potenciales cognitivos, el potencial de disparidad (mismatch negativity, MMN), se genera ante la ocurrencia de cualquier cambio en una secuencia de estímulos repetitivos, independientemente de la atención del paciente, señalando discriminación auditiva automática. Su generación implica un circuito neuronal con propiedades de memoria sensorial, pues para su obtención se requiere un cambio en relación a la estimulación precedente. MMN se ha relacionado también con los circuitos cerebrales del control exógeno de la atención. Un nuevo paradigma de distracción permite obtener MMN y P3a y RON -otros dos potenciales evocados, para la evaluación objetiva de la atención involuntaria. Actualmente, se puede obtener MMN con un alto grado de replicabilidad individual, un requisito necesario para cualquier indicador fiable de la función cerebral. Considerados en conjunto, todos estos resultados sugieren que MMN, P3a y RON proporcionan indicadores fiables y potentes sobre disfunciones neurocognitivas particulares en un amplio espectro de enfermedades psiquiátricas, neurológicas o neuropediátricas. Palabras clave: Atención. Percepción auditiva. Lenguaje. Rehabilitación, diagnóstico. EEG. Potenciales evocados. ERPs. MMN. P300 Summary Assessment of cognitive function will rely in a near future on physiological measures of brain activity. Among them, those obtained from event-related brain potentials (ERPs), extracted from the EEG, may play a critical role. In particular, the mismatch negativity (MMN) is generated to the occurrence of any auditory stimulus change in an otherwise repetitive sequence of sounds, irrespective of subject s attention, indexing automatic auditory discrimination. MMN generation involves a neural network with sensory memory properties, as a stimulus change with regard to the previous stimulation is required for its elicitation. MMN has also been associated with the cerebral network involved in the exogenous control of attention. A new distraction paradigm allows to record MMN and P3a and RON, two additional ERPs, to evaluate involuntary attention. Currently, the MMN can be recorded with a high individual replicability, a necessary condition for clinical applications. Taken together, these results suggest that MMN, P3a and RON yield reliable and powerful indices on specific cerebral dysfunctions in a broad range of psychiatric, neurologic and neurodevelopmental disorders. Keywords: Attention. Auditory perception. Language. Rehabilitation. Diagnosis. EEG. Event-related potentials. ERPs. MMN. P300. Introducción Para la evaluación de las funciones cerebrales cognitivas se utilizan actualmente técnicas basadas en las respuestas conductuales del paciente a cuestiones planteadas mediante tareas de papel y lápiz o ejecución motora, que proporcionan información indirecta sobre el estado funcional de las estructuras cerebrales que sustentan las funciones cognitivas, según los modelos neuropsicológicos al uso. Sin embargo, es muy posible que en un futuro no muy lejano la evaluación de las funciones cognitivas se base en medidas objetivas de la fisiología cerebral. Entre ellas, las obtenidas mediante técnicas de neuroimagen funcional, ya sea a partir de la determinación de parámetros hemodinámicos o metabólicos (Iacobini y cols., 1999), o de activación neuroeléctrica (Coles y Rugg, 1995; Rugg y Coles, 1995) o neuromagnética (Näätänen y cols., 1994) podrían jugar un papel decisivo como instrumento clínico de diagnóstico en neurología y psiquiatría. En este texto se revisan los resultados de dos líneas de investigación desarrolladas en el Departamento de Psiquiatría y Psicobiología Clínica de la Universidad de Barcelona, en el contexto de varios proyectos de investigación financiados tanto por fondos europeos (BIOMED-2)* como *COBRAIN: Objective evaluation of cognitive brain function and dysfunction. Contract BIOMED-2 BMH4-CT (IV Programa Marco de Investigación y Desarrollo Tecnológico de la Unión Europea). 362 Rev Psiquiatría Fac Med Barna 2002;29(6):

2 Evaluación de disfunciones neurocognitivas con potenciales evocados españoles. El propósito de estas líneas de investigación era desarrollar, desde la perspectiva de la Neurociencia Cognitiva, indicadores neuroeléctricos (potenciales evocados) de las funciones cognitivas, que pudieran ser utilizados en contextos clínicos para la evaluación objetiva de las disfunciones cognitivas presentes en un amplio conjunto de alteraciones psiquiátricas i enfermedades neurológicas. Así pues, a continuación se esbozará brevemente el punto de vista de la Neurociencia Cognitiva sobre la función cerebral y se introducirán los potenciales evocados cognitivos como técnica para el estudio de ésta de forma no invasiva y asequible. El grueso del texto se dedicará a continuación a presentar el potencial de disparidad (MMN, mismatch negativity) como indicador objetivo de la representación central del sonido y sus alteraciones, y los potenciales P3a y RON (reorienting negativity, o negatividad de reorientación) como indicadores de la activación del circuito cerebral implicado en el control exógeno de la atención. Neurociencia Cognitiva La Neurociencia Cognitiva surge como disciplina científica a finales de los años setenta de la convergencia entre la Psicología Experimental, la Neurociencia y las Ciencias Cognitivas (Escera, 2002). Uno de los principios fundamentales de esta nueva visión de la mente humana es que el cerebro está organizado en módulos funcionales discretos, sustentados por la actividad de poblaciones neuronales de localización anatómica específica, que interaccionan entre sí para originar las funciones cognitivas (Gazzaniga, 1989). Como consecuencia de esta organización anatomo-funcional, para entender cómo trabaja el cerebro se hace necesario establecer la dinámica espacio-temporal de activación de las diferentes regiones anatómicas que contribuyen a cada función cognitiva (Posner y cols., 1988). Desde esta óptica, una descripción apropiada de cómo las enfermedades de cerebrales afectan a la función cognitiva requiere la evaluación de estos módulos específicos de procesamiento neurocognitivo. Si se consiguiera llevar a cabo este tipo de evaluación, se podrían formular diagnósticos más precisos y específicos, que posibilitarían la prescripción de intervenciones terapéuticas más apropiadas y a medida. Además, el rápido progreso en la industria farmacéutica, que conlleva el desarrollo de moléculas de especificidad neuroquímica creciente, requiere también de nuevos instrumentos para evaluar los efectos de estos nuevos fármacos sobre sus módulos diana de acción en el cerebro cognitivo. Varias son la herramientas de que dispone el neurocientífico cognitivo en su tarea, desde el uso del microelectrodo para la realización de registros unicelulares en neurona hasta las modernas y más recientes técnicas de neuroimagen funcional hemodinámica, tales como la tomografía por emisión de positrones (TEP) y la resonancia magnética funcional (RMf). Sin embargo, de entre todas ellas, los potenciales evocados (PEs), extraídos por procedimientos de promediado del electroencefalograma convencional (EEG), presentan la enorme ventaja de proporcionar una ventana abierta a la actividad electrofisiológica intrínseca al procesamiento de la información en el cerebro en tiempo real. Esto es, con una resolución temporal por debajo de la milésima de segundo (Regan, 1989). Además, se trata de una técnica no invasiva, disponible en la unidad de neurofisiología clínica de cualquier hospital y que no comporta ninguna molestia para el paciente. Potenciales evocados Los PEs son respuestas neuroeléctricas específicas del cerebro generadas por la activación sincrónica de poblaciones neuronales ante la ocurrencia de un estímulo sensorial o de un suceso relevante, sensorial, motor o cognitivo, en el entorno interno o externo del sujeto (Regan, 1989; Coles y Rugg, 1995). Puesto que estas respuestas son de muy pequeña amplitud (de entre 0,1 y 20 µv), se hace necesario extraerlas del EEG concomitante, que las enmascara por su mucha mayor amplitud mediante las técnicas apropiadas. Para ello, se promedian múltiples registros sincronizados con el suceso desencadenante para conseguir que la amplitud del EEG concomitante no sincronizado se cancele, por aleatorio, mientras que la respuesta sincronizada va conformándose a medida que se incrementa el número de registros promediados (Regan, 1989). En un registro típico de PEs se identifican un conjunto de picos u ondas que se denominan genéricamente según su polaridad, con una P (positiva) o una N (negativa), y su latencia (por ejemplo, P300) o secuencia en el registro (por ejemplo, P1-N1-P2). Sin embargo, la morfología y nomenclatura de los PEs y especialmente las implicaciones funcionales de las ondas obtenidas están estrechamente relacionadas con el paradigma utilizado para su obtención, entendiéndose por éste el conjunto de condiciones de estimulación (incluidas la modalidad sensorial y demás parámetros físicos de la estimulación) y de tarea empleado. Una primera aproximación distingue entre los llamados PEs sensoriales o exógenos, cuya morfología depende exclusivamente de las características físicas de la estimulación utilizada (intensidad, duración, tasa de presentación, etc.; véase Chiappa, 1989; Regan, 1989), y cognitivos o endógenos, que dependen de otros factores, no estrictamente físicos, de la estimulación (contexto en que ésta se presenta, tarea asignada al sujeto, estrategia de procesamiento, etc.; véase Hillyard y Picton, 1987). En la aproximación clásica a las funciones cognitivas mediante el registro de PEs, representada por la llamada Psicofisiología Cognitiva (Donchin y cols., 1978; 1986), Rev Psiquiatría Fac Med Barna 2002;29(6):

3 C. Escera el concepto clave era el de paradigma, definido por el binomio estimulación-tarea, que permitía obtener los llamados componentes endógenos de PEs, inferidos como fuente de variabilidad controlada para explicar las variaciones en el registro observadas como consecuencia de las manipulaciones en el paradigma. Así, se conocen no más de media docena de componentes endógenos clásicos de PEs asociados a otros tantos paradigmas: el componente P300, asociado al llamado paradigma oddball por la ocurrencia de estímulos improbables, que se obtiene ante estímulos relevantes para la tarea que realiza el sujeto (Sutton y cols., 1965). La variación contingente negativa (CNV), obtenida en un paradigma de expectativa como un potencial sostenido de larga duración en el intervalo que va del estímulo de aviso al estímulo imperativo (Walter y cols., 1964). El potencial negativo de acoplamiento (PN o Nd), obtenido en tareas de atención selectiva en la modalidad auditiva (Näätänen y cols., 1978; Escera, 1996). El potencial N400, obtenido en paradigmas de incongruencia semántica (Kutas y Hillyard, 1980), y el potencial de disparidad (MMN), obtenido en paradigmas oddball pasivos (sin tarea asignada al sujeto) y relacionado con la discriminación automática de estímulos auditivos (Näätänen y cols., 1978; Escera, 2001). En este contexto, la mayor parte de la investigación ha girado en torno a establecer las condiciones experimentales, y por inferencia cognitivas, en que se generaban estos componentes y utilizarlos como indicadores de la función cerebral en numerosas patologías neurológicas y psiquiátricas (Pfefferbaum y cols., 1980; Roth y cols., 1981). En la actualidad, el uso de los PEs en Neurociencia Cognitiva ha supuesto la superación del paradigma tradicional, aunque obviamente sigue siendo necesaria la repetición de la estimulación a efectos de promediado para ser reemplazado por diseños cada vez más sofisticados en la línea paradigmática de la neuroimagen hemodinámica o metodología substractiva (D Esposito, 2000; Friston, 1997). Efectivamente, los diseños actuales se basan en la comparación de la activación cerebral (neuroeléctrica) entre una condición experimental y una condición control o entre dos condiciones experimentales para disociar, por ejemplo, componentes de memoria implícita/explícita en una tarea de reconocimiento de palabras (Rugg y cols., 1998) u objetos (Tsivilis y cols., 2001), para identificar procesos cognitivos durante la formación de conceptos (Kounios y cols., 2001), para disociar componentes funcionales en tareas de clasificación de cartas como el Wisconsin Card Sorting Test (WCST, Barceló, 1999), o para establecer el curso temporal de la activación cerebral durante la conmutación de la atención entre objetos visuales (Woodman y Luck, 1999) o entre modalidades sensoriales (Escera y cols., 2001). En este contexto, el uso de contrastes acústicos para la obtención de MMN o de sonidos novedosos para la obtención de P3a y RON está abriendo todo un universo de posibilidades para la evaluación objetiva de la representación cerebral del sonido (Escera, 2001) y los mecanismos de la atención involuntaria (Escera y cols., 2000), respectivamente. Potencial de disparidad (MMN) y representación central del sonido El potencial de disparidad (MMN; Näätänen y cols., 1978) se obtiene presentando al sujeto una secuencia de estímulos repetitivos (estímulos típicos) que incluyen como contraste estímulos discrepantes de baja probabilidad, que difieren del típico en alguno de sus atributos físicos (véanse detalles técnicos en Escera 1997a, 1997b, 2001; Sinkkonen y Tervaniemi, 2000). Por ejemplo, se han utilizado contrastes en frecuencia, intensidad, duración, tono, localización u otros más complejos, tales como fonemas o estímulos musicales. Durante el registro, el sujeto debe ignorar la estimulación auditiva y concentrarse en alguna otra actividad, tal como leer un libro o mirar la televisión de tal manera que MMN se obtiene de forma pasiva, habiéndose registrado incluso en niños recién nacidos (Alho y cols., 1990) o en pacientes en coma (Kane y cols., 1993). MMN, cuya latencia se sitúa en torno a los 150 ms desde la ocurrencia del estímulo discrepante, se obtiene substrayendo aritméticamente el potencial generado ante la estimulación repetitiva del generado ante los estímulos discrepantes, en la llamada onda o potencial diferencia (Figura 1). Se ha demostrado que el factor crítico en la generación de MMN es la detección del cambio acústico per se, y no la activación de poblaciones neuronales específicas sensibles a los atributos físicos del estímulo discrepante (Jacobsen y Schröger, 2001; Näätänen y cols., 1989a, 1989b; Schröger y Wolff, 1996). Este hecho es destacado, porque pone de relieve dos de las principales implicaciones funcionales de MMN: su relación con la memoria sensorial auditiva y su utilidad para revelar la representación central del sonido. En efecto, si MMN se genera ante el cambio acústico asociado al estímulo que se acaba de presentar (el discrepante), en relación con la estimulación repetitiva precedente, es porque los atributos de ésta se han almacenado en algún tipo de registro de memoria. Así, manipulando el intervalo entre la ocurrencia de los distintos estímulos en la serie se puede investigar la disponibilidad temporal de esta huella en memoria (Winkler y cols., 2001) o, lo que es lo mismo, su duración (span de memoria sensorial auditiva), que se ha estimado en unos 10 segundos (Böttcher-Gandor y Ullsperger, 1992; Czigler y cols., 1992; Mäntysalo y Näatänen, 1987; Sams y cols., 1993). Generadores cerebrales de MMN MMN se registra con máxima amplitud negativa en áreas centrales y frontales, y con polaridad positiva en los registros realizados en las apófisis mastoides (cuando se 364 Rev Psiquiatría Fac Med Barna 2002;29(6):

4 Evaluación de disfunciones neurocognitivas con potenciales evocados utiliza un electrodo de referencia situado en la nariz). Esta distribución en superficie, con máximo sobre áreas fronto-centrales e inversión de polaridad en mastoides, se debe a la localización supratemporal de sus generadores neurofisiológicos (véanse revisiones en Alho, 1995; Escera y cols., 2000a). En efecto, los estudios de análisis de densidad de corriente de MMN han mostrado corrientes bilaterales en áreas supratemporales (Giard y cols., 1995; Rinne y cols., 2000; Scherg y cols., 1989; Yago y cols., 2001b). Igualmente, el modelado de dipolos a partir del registro del componente magnético de MMN muestra generadores localizados en el córtex auditivo primario o sus proximidades (Alho y cols., 1998; Hari y cols., 1984; Levänen y cols., 1996, Huotilainen y cols., 1998). Una comprobación más directa de esta localización de los generadores de MMN en el córtex auditivo proviene de los estudios realizados mediante registro de actividad multiunitaria en gatos (Csépe y cols., 1987), cobayas (Kraus y cols., 1994), monos (Javitt y cols. 1992) y pacientes neurológicos con electrodos implantados para diagnóstico/terapia (Halgren y cols., 1995; Kropotov y cols., 1995, 2000; Liasis y cols., 1999). La implicación del córtex auditivo en la generación de MMN la sugieren también el estudio de pacientes con lesiones cerebrales en estas áreas (Aaltonen y cols., 1993; Alain y cols., 1998), así como investigaciones recientes realizadas con resonancia magnética funcional (Celsis y cols., 1999; Opitz y cols., 1999, 2002). Además del córtex temporal, otras regiones cerebrales parecen contribuir a la generación de MMN. En efecto, varios estudios han informado de la contribución del córtex frontal probablemente desde el córtex dorsolateral prefrontal (Alain y cols., 1998; Celsis y cols., 1999; Deouell y cols., 1998; Giard y cols., 1990; Levänen y cols., 1996; Opitz y cols., 2002; Rinne y cols., 2000; Yago y cols., 2001b) en la generación de MMN. Considerando su participación en el control de la dirección de la atención (Barceló y cols., 2000; Fuster, 1997; Posner y Petersen, 1990), es muy posible que la contribución del córtex prefrontal a MMN esté relacionada con las implicaciones funcionales de este potencial cognitivo en los mecanismos cerebrales de control involuntario de la atención (Escera y cols., 2000a; véase sección 5). Representación cortical del sonido Como ya se ha expuesto, MMN se genera cada vez que el estímulo presente (discrepante) viola una representación de la regularidad implícita en la estimulación auditiva precedente. Por tanto, MMN puede utilizarse, mediante los diseños experimentales apropiados, para poner a prueba la capacidad del sistema auditivo para abstraer la regularidad implícita en el input acústico y representarla internamente. Un buen ejemplo de esta capacidad de MMN para revelar la representación cortical del sonido y su precisión lo proporcionan Näätänen y cols. (1997). Estos autores demostraron la existencia de representaciones específicas para los fonemas del lenguaje materno en el córtex auditivo izquierdo presentando a sus sujetos experimentales fonemas prototípicos y no prototípicos en sus lenguas maternas. Los resultados mostraron una activación neuroeléctrica diferencial en MMN para contrastes prototípicos de origen en el hemisferio izquierdo, indicando esa ubicación como el lugar donde se sustenta corticalmente la representación de los fonemas del repertorio lingüístico (Näätänen y cols., 1997). Estudios subsiguientes realizados en bebés finlandeses demostraron que el desarrollo de estas representaciones fonéticas tiene lugar entre los seis meses y el año de vida (Cheour y cols., 1998). Por otro lado, la capacidad del córtex auditivo para desarrollar representaciones del repertorio fonético prototípico de una lengua parece no limitarse al primer año de vida, sino que persiste en la edad adulta. En efecto, Winkler y cols. (1999) observaron efectos similares en la amplitud de MMN ante estímulos fonéticos prototípicos en sujetos adultos que estaban aprendiendo una segunda lengua. En general, estos estudios, y otros realizados en contextos de aprendizaje de discriminación de estímulos auditivos complejos (Näätänen y cols., 1993; Kraus y cols. 1995, Tremblay y cols., 1997), revelan la utilidad de MMN para trazar el desarrollo en el córtex supratemporal de la representación cortical del sonido y por tanto para estudiar la plasticidad del sistema auditivo a medida que se adquieren destrezas en discriminación de sonidos. Una cuestión conceptual crítica en la utilización de MMN como indicador de la función cognitiva en audición es cómo se relacionan estas representaciones internas de la estimulación auditiva con la percepción subjetiva del sonido, y más específicamente cómo pueden mediar la conducta observable relacionada con los sucesos acústicos. Algunos trabajos recientes sugieren que la amplitud de MMN, y por lo tanto la magnitud de la activación de la población neuronal subyacente, se relaciona directamente con la percepción subjetiva del sonido. Por ejemplo, Tiitinen y cols. (1994) hallaron que la amplitud de MMN Figura 1. Potenciales evocados registrados ante un sonido típico (trazo delgada) y un sonido discrepante (trazo grueso). El área sombreada corresponde al potencial de disparidad (MMN). La onda diferencia resultante de restar el potencial típico del discrepante revela la activación neuroeléctrica causada por el cambio acústico (trazo más grueso) Rev Psiquiatría Fac Med Barna 2002;29(6):

5 C. Escera ante contrastes de frecuencia era directamente proporcional al logaritmo de la diferencia en frecuencia entre el tono discrepante ( Hz) y el tono típico (1000Hz), y por lo tanto a la diferencia de tono percibida entre ambos estímulos. Además, estos autores hallaron que la latencia de MMN ocurría siempre 180 ms antes del tiempo de respuesta ante esos mismos contrastes de frecuencia, prediciendo en consecuencia el tiempo conductual de discriminación (Tiitinen y cols., 1994). Sin embargo, una demostración más directa y concluyente de que la representación del sonido subyacente a la generación de MMN determina la percepción subjetiva la obtuvieron Amenedo y Escera (2000), en un estudio en el que se demostró que la discriminabilidad entre contraste auditivos, medida a través del índice psicofísico d, aumentaba, al igual que la amplitud de MMN, en función del logaritmo de la diferencia entre el estímulo típico y el discrepante, y que la amplitud de MMN predecía significativamente el valor d. Estos resultados confirman, pues, que la agudeza de la percepción subjetiva del sonido depende de la precisión del sistema auditivo para representar sus atributos y sugieren de forma concluyente que la actividad neurofisiológica subyacente a la generación de MMN, de origen preconsciente, está directamente relacionada con la percepción consciente de la información auditiva (Näätänen y Winkler, 1999; Näätänen y cols., 2001). Utilidad clínica de MMN En la sección precedente se ha revisado el amplio conjunto de resultados que sustentan la utilidad de MMN como índice de la representación cerebral del sonido y su precisión, así como de la plasticidad del sistema auditivo durante el entrenamiento o el aprendizaje de nuevos sonidos, incluidos los del lenguaje. Por tanto, desde hace tiempo venimos proponiendo que MMN podría utilizarse como un potente instrumento de investigación clínica, incluso para el diagnóstico, pronóstico y seguimiento de la rehabilitación en determinadas patologías neurológicas, psiquiátricas y neuropediátricas (Escera, 1997a, 1997b, 2001; Näätänen y Escera, 2000; véanse también Gené- Cos y cols., 1999; Müller y Mayers, 2001). Testimonio del interés por este posible papel clave han sido la publicación de sendos números monográficos de las revistas Ear and Hearing (vol. 16, núm. 1) en 1995 y Audiology & Neuro-Otology (vol. 5, núm. 1-2) en 2000, y la celebración del First International Workshop y el Second International Congress on Mismatch Negativity and its Clinical Applications, en Helsinki-1998 y Barcelona- 2000, respectivamente (véanse Tervaniemi y Escera, 1998; Yago y cols., 2000). Un aspecto relevante de la investigación con MMN en ámbitos clínicos, como ya se ha mencionado, es que se obtiene en condiciones pasivas, es decir, sin necesidad de solicitar ninguna tarea activa al sujeto. Por tanto, MMN constituye un potente instrumento para estudiar el substrato neurofisiológico de los fenómenos subjetivos de la audición en ausencia de requerimientos conductuales, lo que resulta de gran trascendencia en el caso de sujetos que no pueden colaborar, tales como pacientes en coma, niños pequeños o recién nacidos. Un requisito previo antes de poder realizar investigación clínica con una medida de la activación cerebral es asegurar su fiabilidad y replicabilidad. Es decir, debe establecerse el grado de variabilidad de la medida que puede ser atribuido a fluctuaciones espontáneas o a diferencias genuinas entre grupos de sujetos o estados funcionales en un mismo sujeto. En este ámbito, hemos demostrado que MMN posee una buena replicabilidad a nivel de grupo para registros obtenidos en sesiones separadas por un corto período de tiempo (2 horas) (Escera y Grau, 1996; véanse también Dalebout y Fox., 2001; Frodl- Bauch y cols., 1997; Joutsiniemi y cols., 1997; Kathmann y cols., 1999; Pekkonen y cols., 1995; Tervaniemi y cols., 1999; Uwer y von Suchodoletz, 2000). Recientemente hemos obtenido los primeros índices aceptables de replicabilidad individual de MMN entre sesiones al cuantificar el potencial de disparidad no por su amplitud en el pico sino como el voltaje promedio en una ventana de activación neuroeléctrica (Escera y cols., 2000b). Este resultado nos ha llevado a proponer el cálculo de la activación neuroeléctrica promedio en una ventana temporal como el método que ofrece una mejor estimación de la actividad neurofisiológica subyacente a los procesos cognitivos, tales como los reflejados por MMN (Escera y cols., 2000b). Una línea particular de investigación en la que hemos trabajado en el ámbito clínico es el de la investigación de la memoria sensorial mediante MMN y sus posibles alteraciones en el alcoholismo crónico, que hemos revisado en detalle en otro lugar (Ahveninen y cols., 2000). Un primer estudio nos permitió comprobar una memoria sensorial aparentemente intacta en alcohólicos crónicos abstinentes, tal como sugería la ausencia de diferencias significativas en MMN obtenida a intervalos entre estímulos de 0,75 y 2,0 segundos, en comparación al grupo control (Polo y cols., 1999). Sin embargo, pudiera ser que, a esos intervalos relativamente cortos, la memoria sensorial se hallara intacta, pero que con intervalos mayores se hicieran evidentes posibles alteraciones en la duración del registro de memoria. Nos propusimos pues investigar intervalos mayores de retención de las características de la estimulación auditiva. La investigación de la duración del registro en memoria sensorial requiere, como ya se ha discutido más arriba, la manipulación del intervalo entre los estímulos de la secuencia. Esto comporta que, si se quieren probar intervalos relativamente largos, la sesión de registro se alargue excesivamente de una manear que resulta impracticable. Por ello, nos planteamos la necesidad de desarrollar un nuevo paradigma para la obtención del potencial de disparidad en contextos de investigación de la duración de la memoria sensorial. Argumentamos que si se requería la presentación de la estimulación repetitiva 366 Rev Psiquiatría Fac Med Barna 2002;29(6):

6 Evaluación de disfunciones neurocognitivas con potenciales evocados para formar una huella en memoria contra la que sería comparado el estímulo discrepante no era imprescindible utilizar intervalos largos para este propósito, aunque sí obviamente para probar su disponibilidad cuando se presentara un estímulo discrepante de prueba. Así, desarrollamos un protocolo en el que la estimulación se presenta en forma de trenes de tres estímulos, con un intervalo en el tren de 300 ms y un intervalo entre trenes variable, que constituye el intervalo de prueba de memoria que se quiere estudiar. Validamos el protocolo en una muestra de sujetos sanos (Grau y cols., 1998) y pudimos demostrar que, para intervalos de 5 segundo o más, los alcohólicos crónicos abstinentes presentan una alteración en la duración del registro de la memoria sensorial auditiva (Grau y cols., 2001). Otro ámbito específico de aplicación clínica de MMN es el de la objetivación de posibles alteraciones en la percepción auditiva subyacentes a alteraciones funcionales relacionadas con el lenguaje, como por ejemplo en la dislexia, el trastorno inespécifico del lenguaje o la disfluencia verbal. Por ejemplo, se ha propuesto que en la disfluencia del desarrollo persistente podría subyacer una alteración funcional en el bucle fronto-temporal relacionado con el control del lenguaje, según estudios de tomografía por emisión de positrones (Fox y cols., 1996). Además, la existencia de anomalías anatómicas en la corteza supratemporal de sujetos disfluentes (Foundas y cols., 2001) sugiere un posible substrato anatómico para estas disfunciones. En el laboratorio hemos observado que sujetos disfluentes jóvenes (edad media = 20 años) presentan una marcada alteración específica en la discriminación de estímulos auditivos, objetivadas como anomalías en la morfología, latencia y amplitud de MMN obtenida ante diferentes contrastes entre estímulos auditivos (Corbera y cols., en prep.). 5. MMN/N1, P3a, RON y atención involuntaria Manejarse en un mundo repleto de estímulos requiere una extraordinaria habilidad de selección de lo relevante y rechazo de lo intrascendente. Este habilidad recibe el nombre de atención y nos permite por ejemplo concentrarnos en la lectura de un texto en un ambiente ruidoso o escuchar un instrumento específico de entre los muchos tocados en una orquesta. Esta forma de atención, que recibe el nombre de voluntaria o selectiva, se complementa con otra no menos relevante desde el punto de vista adaptativo que se encarga de llevar al foco de la atención consciente o voluntaria estímulos inicialmente no atendidos para su análisis en profundidad. Esta otra atención, la exógena o involuntaria, es la responsable de la respuesta de orientación y en general de evitar que pasen desapercibidos estímulos no atendidos que son de vital importancia para una organización adaptativa de la conducta. Hemos desarrollado en el laboratorio una sencilla tarea de distracción que permite investigar los mecanismos cerebrales responsables del control exógeno de la atención. En breve, el sujeto debe concentrarse en la realización de una sencilla tarea visual (por ejemplo, clasificar letras y números pulsando los correspondientes botones de respuesta) mientras ignora la ocurrencia de sonidos irrelevantes que se presentan un tercio de segundo (aproximadamente 300 ms) antes de cada estímulo visual. Estos sonidos irrelevantes se manipulan convenientemente, de tal manera que ocasionalmente y de forma aleatoria, el tipo de estímulo típico (que ocurre un 80% de las veces) es substituido por un estímulo distractor : un tono ligeramente más agudo o un sonido ambiental novedoso (como por ejemplo, el tintineo de unas llaves, el timbre de un teléfono o estruendo de un cristal al romperse). Hemos observado repetidas veces que, de forma sistemática, los estímulos distractores alargan el tiempo de respuesta en la tarea de clasificación visual, evidenciando distracción conductual en la ejecución de la tarea (Alho y cols., 1997; Escera y cols., 1998, 2001, 2002; Polo y cols., 2002a; Yago y cols., 2001a, 2001b, 2002). El registro concomitante de PEs durante la realización de esta tarea de distracción nos permite investigar la dinámica espacio-temporal de activación del circuito cerebral encargado del control exógeno de la atención. El registro típico obtenido en estas condiciones presenta una morfología compleja, tanto ante la estimulación típica como ante la distractora, debido al solapamiento de respuestas neuroeléctricas relacionadas con el procesamiento del propio estímulo auditivo, sus características distractoras, el estímulo visual y la actividad neuroeléctrica asociada a la tarea que se realiza con este último estímulo (Figura 2a). Sin embargo, una maniobra aritmética, la sustracción de la respuesta registrada ante la estimulación típica de la registrada ante los estímulos distractores, permite aislar la activación neuroeléctrica asociada a la distracción. Por razones de conveniencia, podemos llamar a esta activación potencial de distracción. El potencial de distracción muestra una respuesta trifásica característica con una onda negativa, una onda positiva y una fase final más o menos sostenida de polaridad negativa (Figura 2b). Cada una de estas fases proporciona, respectivamente, un indicador de cada uno de los tres procesos principales implicados en control involuntario de la atención (Escera, 1997c): 1) el mecanismo de captura atencional, asociado a MMN/N1, 2) la orientación de la atención, asociada a P3a, y 3) la reorientación de la atención hacia la tarea principal después de una distracción momentánea, asociada a RON. Estos mecanismos y sus concomitantes electrofisiológicos se discuten brevemente en los tres párrafos siguientes. Se han propuesto que por lo menos dos son los mecanismos cerebrales responsables de dirigir el foco de la atención hacia sucesos ambientales inatendidos que pudieran ser potencialmente relevantes para la adaptación (Näätänen, 1990). El primero de ellos, de naturaleza evolutiva más primitiva, se basa en la reacción neurofisio- Rev Psiquiatría Fac Med Barna 2002;29(6):

7 C. Escera Figura 2. A) Potenciales evocados obtenidos en una tarea de distracción auditivo-visual. Se superponen los registros correspondientes a los ensayos típicos (trazo fino), discrepantes (trazo de grosor medio) y novedosos (trazo grueso). Los componentes auditivos se han etiquetado como an1 y ap3a, y los visuales como vn2 y vp3b. En otros electrodos (no mostrados), se observan también otros componentes visuales, como vp1 y vn165. B) Potencial de distracción, resultante de substraer el potencial en el ensayo típico del potencial en el ensayo discrepante (trazo fino) o novedoso (trazo grueso). El potencial se caracteriza por una respuesta trifásica: MMN/N1, P3a y RON (etiquetado aquí como LFNR). Escala: 1200 ms, 3 mv. Modificada de Escera y cols. (2001) lógica a cambios bruscos en la energía estimular y opera por igual en la modalidad auditiva, visual y somestésica. Este mecanismo se manifiesta en los PEs como un aumento marcado de amplitud de la respuesta auditiva N1 ante estímulos novedosos (Figura 2b). El otro mecanismo se fundamenta en el análisis de la regularidad implícita de la estimulación y su representación neuronal para reaccionar neurofisiológicamente ante cualquier cambio sutil. Este mecanismo activa el generador de disparidad asociado a MMN y puede observarse siempre que se utilizan como distractores estímulos ligeramente discrepantes en relación a la estimulación repetitiva (Figura 2b). En nuestro paradigma de distracción los resultados conductuales confirman la existencia de estos dos mecanismos, pues los efectos distractores son diferentes para estímulos novedosos y discrepantes. En efecto, estos últimos provocan, además de un aumento del tiempo de reacción ante los estímulos visuales subsiguientes, que los sujetos cometan un mayor número de errores (Alho y cols., 1997; Escera y cols., 1998, 2001). Los PEs muestran también este efecto diferencial, con una clara MMN generada ante distractores discrepantes y una respuesta quizás combinada de MMN y N1 ante distractores novedosos (Escera y cols., 1998; Alho y cols., 1998). El potencial P3a, generado con gran amplitud ante estímulos novedosos y llamado consecuentemente novel- P3, se ha considerado en la literatura psicofisiológica como una señal cerebral de la respuesta de orientación (Friedman y cols., 2001). En nuestros estudios hemos observado que su generación consta de dos fases claramente diferenciadas, con diferente distribución topográfica sobre la cabeza, diferente sensibilidad a las manipulaciones atencionales y diferente latencia (Escera y cols., 1998, 2001). Su primera fase de latencia entre los 220 y los 320 ms tiene una distribución bilateral central y parece insensible a las manipulaciones atencionales. En cambio, la segunda fase de la novel-p3, que ocurre entre los 300 y los 400 ms, es de distribución frontoderecha y se muestra altamente sensible a las manipulaciones atencionales: cuando los sujetos pueden atender veladamente a los estímulos distractores su amplitud es considerablemente mayor (Escera y cols., 1998). Recientemente, hemos demostrado, en concordancia con los resultados previos descritos en la literatura (véase Herrmann y Knight, 2001), que en la generación de P3a intervienen por lo menos hasta cinco estructuras cerebrales diferentes, en una clara orquestación espacio-temporal (Yago y cols., 2002). Tan pronto como a los 160 ms de la ocurrencia del sonido novedoso, la primera estructura en contribuir a la novel-p3 parece ser el giro cingulado anterior. Sobre los 200 ms se da una activación simultánea de la región temporo-parietal bilateral y del córtex fronto-temporal izquierdo. Finalmente, a los aproximadamente 300 ms del estímulo novedoso se activan paralelamente el córtex parietal superior y el córtex prefrontal. Si importante es disponer de la flexibilidad para orientar la atención hacia sucesos inesperados potencialmente relevantes, igualmente importante es poder devolver la atención a la tarea original tras una distracción momentánea. Se ha propuesto que este proceso atencional se asociaría a la generación de otro PE obtenido en tareas de distracción, la negatividad de reorientación o RON (Schröger y Wolff, 1998). Estos autores hallaron en sus registros una onda negativa, subsiguiente a P3a, únicamente cuando los sujetos realizaban una tarea donde los estímulos discrepantes actuaron de distractores pero no cuando se les pidió que discriminaran activamente estos estímulos o cuando debieron ignorar por completo la 368 Rev Psiquiatría Fac Med Barna 2002;29(6):

8 Evaluación de disfunciones neurocognitivas con potenciales evocados estimulación auditiva y concentrarse en una tarea visual no concomitante. Nosotros argumentamos que, para señalar el proceso de reorientación de la atención hacia la tarea principal, RON debería estar sincronizado con los estímulos en esta tarea y no con los estímulos distractores. En nuestro experimento manipulamos la asincronía entre el estímulo distractor y el estímulo visual diana y observamos que la latencia de RON era invariablemente de unos 345 ms, independientemente de la asincronía del estímulo visual diana en relación al distractor auditivo (Escera y cols., 2001). Así pues, concluimos que RON constituiría, efectivamente, una señal neurofisiológica en superficie del proceso de retornar la atención a la tarea principal tras una distracción momentánea. En varios estudios recientes hemos podido demostrar la utilidad de los PEs obtenidos ante estímulos distractores para evidenciar alteraciones atencionales en pacientes con traumatismo craneoencefálico (Kaipio y cols., 1999, Polo y cols., 2002b) o alcohólicos crónicos (Polo y cols., 2002a), en ausencia de déficits conductuales o signos neuropsicológicos o radiológicos evidentes. En uno de estos estudios, por ejemplo, comparamos los resultados obtenidos por una muestra de sujetos alcohólicos varones (N = 17, edad media = 40 años) y una de controles (N = 14) emparejados por edad y nivel socio-económico durante la ejecución de nuestra tarea de distracción (Polo y cols., 2002a). Ambos grupos mostraron resultados conductuales similares, que sugerirían unos mecanismos intactos del control exógeno de la atención. Sin embargo, los PEs evidenciaron unas marcadas anomalías en el control exógeno de la atención en los pacientes, lo que confirmaría sus quejas subjetivas de distracción aumentada y dificultad de concentración. En efecto, en comparación con los sujetos control, los alcohólicos presentaron una novel-p3 de mucha mayor amplitud, especialmente sobre el córtex fronto-temporal izquierdo, y una total ausencia de RON (Figura 3). De acuerdo con el marco conceptual sobre la generación de estos componentes, esbozado en los párrafos anteriores, estos resultados indican una hiperreactividad ante estímulos novedosos en los alcohólicos, o lo que es lo mismo, una distractibilidad aumentada, así como una incapacidad de reorientar la atención hacia la tarea principal tras una distracción momentánea, lo que estaría en consonancia con sus quejas subjetivas. A pesar de ello, es posible que en condiciones controladas de laboratorio pudieran compensar esas anomalías y comportarse en la tarea visual como los sujetos control, y aún así fracasar en el control ejecutivo de la atención en condiciones naturales, donde la concurrencia de estímulos irrelevantes es considerablemente mayor. Conclusiones La investigación revisada en el presente texto ha puesto de manifiesto la utilidad de los PEs cognitivos para la evaluación de alteraciones neurocognitivas en un amplio rango de trastornos neurológicos, psiquiátricos y del desarrollo neurocognitivo. En primer lugar, el potencial de disparidad (MMN) proporciona un índice de la representación central de sonido, que puede hallarse alterada en numerosos trastornos que cursan con dificultades o alteraciones en el lenguaje. Además, puesto que para la obtención de MMN no se requiere de la colaboración activa del sujeto, este potencial constituye la única alternativa disponible para evaluar la percepción y la memoria auditiva en sujetos que no pueden, o no quieren, colaborar, tales como niños muy pequeños (recién nacidos) o pacientes en coma. Por otro lado, una nueva tarea de distracción permite evaluar la activación neuroeléctrica del circuito cerebral implicado en el control exógeno de la atención, a través de los potenciales MMN/N1, P3a y RON, en concomitancia con la obtención de medidas conductuales de distracción. Un poderoso atractivo de esta nueva aproximación neuroeléctrica a la activación cerebral de la atención es que permite revelar alteraciones neurofuncionales incluso en ausencia de concomitantes conductuales patológicos, proporcionando indicadores sutiles de disfunción allí donde la neuroradiología o la neuropsicología no alcanzar a validar la queja subjetiva del paciente. Estos y otros paradigmas adaptados específicamente se están aplicando actualmente para desvelar alteraciones neurocognitivas en el trastorno por déficit de atención e Figura 3. Potenciales de distracción en pacientes alcohólicos (trazo grueso) y sus correspondientes sujetos control (trazo fino). Las zonas sombreadas corresponden, de izquierda a derecha, respectivamente, a la fase inicial de novel-p3, la segunda fase de novel-p3 y a RON. Nótese en el grupo de alcohólicos el incremento de amplitud de la novel-p3, especialmente en su segunda fase en Fz, así como la total ausencia de RON. Escala: 800 ms, 1 mv. Modificada de Polo y cols. (2002a). Rev Psiquiatría Fac Med Barna 2002;29(6):

9 C. Escera hiperactividad (TDAH), la dislexia, la esquizofrenia, las secuelas de la prematuridad en el nacimiento, el traumatismo craneoencefálico o los efectos de los agonistas colinérgicos sobre la memoria en pacientes dementes, entre otros. Aunque todos estos resultados son aún preliminares, se espera que en el futuro, estos instrumentos pasen a formar parte del arsenal diagnóstico rutinario en neurología, psiquiatría y neuropsicología. Agradecimientos El autor quiere expresar su agradecimiento a todas las personas que han hecho posible los diferentes trabajos de investigación propios que se revisan en este texto: María Dolores Polo, Elena Yago, María José Corral, Sílvia Corbera, Vanessa Carral, Elena Amenedo, Rosa Díaz. Risto Näätänen, Kimmo Alho, Erich Schröger, István Winkler, Minna Huotilainen, Marja-Liisa Kaipio, María Angeles Idiazábal. Financiado en parte por el Ministerio de Ciencia y Tecnología (PM ) y la Generalitat de Catalunya con una ayuda para el desarrollo de una red temática sobre Potenciales Cognitivos en Neurofisiología Clínica (2001XT-00036). Bibliografía Aaltonen O, Tuomainen J, Laine M, Niemi P. Cortical differences in tonal versus vowel processing as revealed by an ERP component called mismatch negativity (MMN). Brain and Language 1993;44: Ahveninen J, Escera C, Polo MD, Grau C, Jääskeläinen I. Acute and chronic effects of alcohol on pre-attentive auditory processing. Audiology y Neuro-Otology 2000; 5: Alain C, Woods DL, Knight RT. A distributed cortical network for auditory sensory memory in humans. Brain Research 1998;812: Alho K. Cerebral generators of mismatch negativity (MMN), and its magnetic counterpart (MMNm), elicited by sound changes. Ear and Hearing 1995;16: Alho K, Escera C, Díaz R, Yago E, Serra JM. Effects of involuntary auditory attention on visual task performance and brain activity. 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