La micro-inmunoterapia como tratamiento complementario del cáncer: Estudio realizado en pacientes afectos de cáncer metastásico.

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1 JOURNAL OF TUMOR MARKER ONCOLOGY Volumen 18, Número 2, Primavera Julio de 2003 Ed. The International Academy of Tumor Marker Oncology Inc. La micro-inmunoterapia como tratamiento complementario del cáncer: Estudio realizado en pacientes afectos de cáncer metastásico. C. Santi*, C. Mor* *Instituto Internacional de Micro-inmunoterapia Centro de Tratamiento Oncológico Ambulatorio, via Teodosio 25, Milán Italia, cesaresanti@libero.it La micro-inmunoterapia (MIT), terapia desarrollada por Jenaer y Marichal, tiene por objeto estimular la totalidad del sistema inmunitario, mediante la administración de dosis perifisiológicas de citocinas, factores de crecimiento y ácidos nucleicos. Una vez comprobado que el fármaco 2LC1 LaboLife no es tóxico, los investigadores administraron el producto a 99 pacientes con cáncer metastásico, a razón de un comprimido diario, asociado a la quimioterapia y la radioterapia. Después de tres meses con este tratamiento, se observó una mejoría del estado general (Índice de Karnofsky) en el 61% de los pacientes, mientras que en el 24% de los casos se observó solo una respuesta parcial. El índice de supervivencia al año fue del 69% y a los dos años del 44%. Por otra parte, los pacientes toleraron mejor la quimioterapia. Cuatro pacientes que previamente habían tenido que suspender la quimioterapia por presentar toxicidad de grado III y IV, pudieron reemprenderla. Independientemente de los límites de este estudio, propios de una investigación basada en la observación, los resultados obtenidos nos permiten afirmar que este fármaco tiene efectos positivos sobre la calidad de vida de los pacientes. De acuerdo con estas observaciones, los autores sugieren la conveniencia de realizar un ensayo aleatorio a doble ciego, con el fin de evaluar mejor el interés del tratamiento. Introducción Independientemente de los enormes avances conseguidos en el diagnóstico y tratamiento del cáncer, el índice de mortalidad sigue siendo elevado, sobre todo en tumores sólidos. En Italia, los datos oficiales publicados más recientes, relativos a pacientes tratados entre 1990 y 1994 e incluidos en los registros italianos de tumores, muestran que el índice de supervivencia a cinco años tras el diagnóstico es del 45%, siendo de estos el 11% en tumores pulmonares, el 9% en tumores de esófago y el 5% en tumores pancreáticos. La toma de conciencia sobre los límites de los protocolos terapéuticos convencionales, ha favorecido la investigación de terapias complementarias, susceptibles de mejorar el pronóstico de los pacientes con cáncer en estadio avanzado y, sobre todo, de mejorar su calidad de vida. Múltiples tratamientos complementarios han sido propuestos, aunque sólo unos

2 pocos han sido sometidos a una valoración científica rigurosa. Desde hace varios años, nuestro equipo trabaja en el estudio de terapias complementarias antitumorales, asociando fármacos inmunomoduladores a los tratamientos convencionales (1) Hace algunos años, nuestro equipo analizó el informe clínico, publicado por otros investigadores, relativo a pacientes tratados con micro-inmunoterapia (MIT) con resultados muy prometedores. Dicho tratamiento, desarrollado por Jenaer y Marichal, tiene por objeto estimular la totalidad del sistema inmunitario, a partir de dosis perifisiológicas (del orden del nanogramo o del fentogramo) de citocinas (interleucinas, interferón, FNT), factores de crecimiento y ácidos nucleicos (ADN y ARN) (2). No obstante, aunque la empresa fabricante lleva a cabo investigaciones clínicas en varios países europeos, todavía no se dispone de resultados fiables de los ensayos clínicos realizados. Estimulados por la evaluación de casos anecdóticos, administramos el fármaco a diversos pacientes en fase terminal que ya no respondían a la quimioterapia. Una vez constatada la ausencia de efectos secundarios, así como la capacidad del fármaco de mejorar la calidad de vida, decidimos administrarlo a todos los pacientes afectos de cáncer, que no estaban sometidos a ningún tratamiento inmunoestimulante. Pensamos que sería deseable extender nuestra experiencia a pacientes con cáncer metastásico, con el fin de evaluar la eficacia del tratamiento y estudiar la posibilidad de llevar a cabo ensayos clínicos de fase II y III. Pacientes y Método Desde enero de 1997 hasta julio de 2001, se trataron con microinmunoterapia 99 pacientes con cáncer metastásico: 40 hombres (media de edad 60,68 ± 14,41) y 59 mujeres (media de edad 53,65 ± 13,52), todos ellos afectados de tumores metastásicos, con localizaciones primarias diversas. (Tabla 1) Tabla 1: casos clínicos Localización primaria del tumor Número de pacientes Mama 28 Pulmón 16 Tracto digestivo 26 Órganos genitales femeninos 8 Aparato urinario 6 Sistema linfopoyético 7 Otros 8 Total 99 El seguimiento de los pacientes, se realizó en nuestro centro ambulatorio de Milán. Diez pacientes se sometieron únicamente a la MIT, rechazando otros tratamientos. Otros 10 pacientes fueron tratados con MIT combinada con radioterapia, y a los 79 pacientes restantes se les administró quimioterapia convencional. De este último grupo, 28 pacientes fueron tratados también con radioterapia. El fármaco (2LC1 Labo Life) se administró por vía sublingual, a razón de un comprimido al día.

3 Todos los meses, se efectuaron controles de los pacientes, evaluándose su calidad de vida. Cada tres meses, les fueron realizados exámenes instrumentales (Rx, TAC, ECT) El principal objetivo de dicho estudio prospectivo, fue evaluar el impacto de este tratamiento en la calidad de vida y en la tolerancia a la quimioterapia. Un segundo objetivo era la valoración de las lesiones y del índice de supervivencia. Los parámetros utilizados para la evaluación de la calidad de vida, fueron el Índice Karnofsky y la escala ECOG. La respuesta clínica se midió según los criterios convencionales de control del tumor, y los índices de supervivencia fueron calculados mediante el método Kaplan-Meyer. Resultados Supervivencia La curva de supervivencia (Figura 1) se determinó en función del número total de pacientes. La tasa de supervivencia a un año fue del 69,2%. Dos años después del inicio del tratamiento, la tasa global de supervivencia era del 44,4%, correspondiendo el 75,6% a cáncer de mama, el 17,1% a cáncer de pulmón y el 32,7% a tumores del tracto digestivo. Sólo 6 de los 10 pacientes tratados únicamente con micro-inmunoterapia, fallecieron tras 17,3 ± 11,9 meses desde el inicio del tratamiento, mientras que los 4 pacientes restantes seguían con vida transcurridos 14,0 ± 12,4 meses. Estado general y evaluación de las metástasis Cuatro pacientes fallecieron durante los tres primeros meses de tratamiento; los 95 pacientes restantes fueron controlados transcurridos tres meses. En las Tablas 2 y 3 se recogen los resultados. Se observó una diferencia significativa entre la respuesta del estado general y la progresión de la enfermedad. Así, 53 pacientes mostraron una progresión, mientras que sólo 26 de ellos presentaron un empeoramiento del estado general. Por el contrario, de los 58 pacientes que presentaron una mejoría del estado general, sólo 23 mostraron una respuesta parcial con reducción de la masa tumoral superior al 50%. Siete de los 10 pacientes sometidos únicamente a MIT mejoraron su estado general. Un paciente con recidiva de tumor gástrico, registró una total regresión, mientras que otro paciente con tumor pulmonar no microcítico, presentó una regresión parcial de las lesiones. Tabla 2: Estado general tras tres meses de tratamiento Localización Número de Mejoría Estabilización Progresión primaria del tumor Pacientes Mama (60,7%) 2 (7,1%) 9 (32,1%) Pulmón 15 9 (60,0%) 3 (20,0%) 3 (20,0%) Tracto digestivo (58,3%) 3 (12,5%) 7 (29,3%) Otros (64,3%) 3 (10,7%) 7 (25,0%) Total (61,1%) 11 (11,6%) 26 (27,4%)

4 Tabla 3: Tumores mesurables Localización Número de Respuesta Estabilización Progresión primaria del tumor Pacientes parcial Mama (35,7%) 7 (25,0%) 11 (39,3%) Pulmón 15 5 (33,3%) 3 (20,0%) 7 (46,7%) Tracto digestivo 24 3 (12,5%) 5 (20,8%) 16 (66,7%) Otros 28 5 (17,9%) 4 (14,3%) 19 (67,9%) Total (24,2%) 19 (20,0%) 53 (55,8%) Tolerancia de la quimioterapia Durante el transcurso del tratamiento con micro-inmunoterapia, ningún paciente tuvo que interrumpir la quimioterapia pues el nivel máximo de toxicidad observado se mantuvo entre los grados I y II. Antes de instaurar el tratamiento con MIT, en 4 pacientes se notificó un valor de toxicidad de grado III y IV que les obligó a suspender la quimioterapia. No obstante, tras algunos meses de tratamiento, pudieron reiniciarla sin problemas. Discusión El primer objetivo de nuestro estudio era evaluar la calidad de vida. El Índice Karnofsky, valora el estado físico general del paciente tal y como es visto por los facultativos, representando sólo un aspecto de la calidad de vida. Sin embargo, consideramos que se trata de un índice de valoración de los efectos del tratamiento, fácilmente detectable en una primera evaluación. Tras tres meses de tratamiento, en el 61% de los pacientes se evidenció mejoría, mientras que el 12% se mantuvo estable y sólo el 27% registró un empeoramiento del estado general. Aún así, se constató una progresión clínica de la enfermedad en el 56% de los pacientes. El impacto positivo del tratamiento sobre el estado general, se mantuvo hasta la fase final de la enfermedad. Se ha notificado esta misma observación con otros inmunomoduladores. La reducción de la masa tumoral metastásica en el 24% de los pacientes, destaca como un elemento clínico interesante. Sin embargo, esta observación no es significativa en la medida en que, en el 90% de los casos, se administró MIT como tratamiento complementario. Por ello, no es posible determinar hasta qué punto la evolución se debe a la MIT y no a la quimioterapia o a la radioterapia. Tras un año de tratamiento, un paciente de los 10 tratados únicamente con MIT, mostró una regresión total del tumor (recidiva de un tumor gástrico) y otro paciente (cáncer de pulmón) se mantuvo estable. Durante el tratamiento, se constató una mejor observancia de la quimioterapia. La curva de supervivencia ofrece datos esperanzadores, aunque no es posible comparar los pacientes de nuestro estudio con otros casos clínicos, debido a la falta de homogeneidad en los estudios publicados. Los resultados obtenidos, parecen mucho más significativos al considerar que representan índices de supervivencia a partir de la instauración del tratamiento, que habitualmente se inicia cuatro meses después de la manifestación clínica de las metástasis. Se podría alegar que los efectos beneficiosos de la MIT sobre el estado general, son debidos al efecto placebo. Sin embargo, pensamos que no es el caso, ya que todos los pacientes tratados habían seguido previamente tanto terapias convencionales como alternativas. Además, el fármaco administrado se ofreció como una terapia complementaria y nunca como una solución milagrosa. Desde esta perspectiva, pensamos que la MIT podría desempeñar un papel destacado en el tratamiento de los pacientes con cáncer.

5 Queda clara la necesidad de evaluar algunos tratamientos oncológicos, basados en el uso de sustancias biológicas capaces de mejorar, como mínimo, la calidad de vida de pacientes con tumores metastásicos. Existen algunos estudios importantes, sobre la regulación biológica de la proliferación de células neoplásicas (6, 7, 8, 9, 10), que demuestran la posibilidad de controlar el crecimiento tumoral a través de los genes, mediante la regulación de importantes efectores del ciclo celular. Un tratamiento biológico aplicado a seres humanos basado en este estudio (11), junto con otros ensayos clínicos (12), demostró que dichas terapias podrían resultar muy eficaces en el tratamiento contra el cáncer. Aunque hayan surgido críticas a la medicina basada en la evidencia y teniendo en cuenta los límites de ciertos estudios, como posibles errores de los métodos y de los análisis estadísticos, queda clara la necesidad de someter las terapias complementarias a una validación científica rigurosa. Nuestro estudio podría ser el punto de partida para llevar a cabo un ensayo prospectivo a doble ciego, sobre un grupo homogéneo de pacientes. Bibliografía 1. Mor C., Concas D., Bailo M., et al., - J; Tumor Marker Oncol., 16, , Jenaer M., Marichal B., Van Wassenhoven M., et al., - Traité d immunothérapie à doses infinitésimales Roger Jolibois éditeur, Limoges, Green S., Weiss G.R., - Investigational New Drugs, 10, , Cassileth B.R., - Cancer, 86, , Ernst E., - The Lancet Oncology, , Biava P.M., Fiorito A., Negro C., Mariani M. Cancer Lett.41, , Biava P.M., Carluccio A. Biol. Medizin. 5, , Biava P.M., Bonsignorio D., Hoxha M.-J. Tumor Marker Oncol.15, , Biava P.M., Bonsignorio D., Hoxha M.-J. Tumor marker Oncol. 6, , Biava P.M., Carluccio A., J. Tumor Marker Oncol. 12,4,9-15, Biava P. JM., Frosi A.., Hermann G.F., Matarese S., Malzac J., J. Tumor Marker Oncol. 16 (2), 125, Mor C., Gariboldi A., Concas Benevelli D., Di Mattia D., Gajani M.R., Gilardoni E., Liverani A., Mancini S., Santi C. Bartorelli A. J Tumor Marker Oncology, 12, 29-73, Enviar la correspondencia a: Cesare Santi Instituto Internacional de Microinmunoterapia Centro de Tratamiento Oncológico Ambulatorio Via Teodosio Milán Italia