Enfermedades producidas por micobacterias ambientales

Transcripción

1 REVISIONES Enfermedades producidas por micobacterias ambientales María Victoria Medina Cruz, Jesús Sauret Valet a y José A. Caminero Luna Servicios de Neumología. Hospital General Universitario Doctor Negrín. Las Palmas de Gran Canaria y a Hospital Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. adenopatías cervicales; antituberculosos; azitromicina; claritromicina; cultivo; diagnóstico bacteriológico; diagnóstico clínico; diagnóstico diferencial; epidemiología; esputo; estreptomicina; etambutol; factores socioeconómicos Las enfermedades producidas por micobacterias han constituido y constituyen uno de los capítulos más importantes de las enfermedades infecciosas humanas. A este grupo de patógenos pertenecen dos de las enfermedades más antiguas y devastadoras que han afectado al hombre a lo largo de toda su historia, la tuberculosis y la lepra, pero también desde hace más de 50 años empezaron a describirse una serie de cuadros clínicos (muchos de ellos parecidos a la tuberculosis) que eran producidos por otras micobacterias diferentes a Mycobacterium tuberculosis y M. leprae. La importancia de las enfermedades producidas por este grupo de patógenos, lejos de disminuir con el aumento de los conocimientos científicos respecto a las mismas, continúa en claro aumento por diferentes razones. La tuberculosis sigue siendo en la actualidad la enfermedad infecciosa humana más importante (se estima que una tercera parte de la población mundial, cerca de millones de personas, están infectadas por M. tuberculosis) 1 y se calcula que hoy día existen más tuberculosos en el mundo (16-20 millones) de los que han existido nunca en la historia de la humanidad 2. El aumento de la pobreza y las diferencias económicas cada día mayores entre ricos y pobres (el 95% de los casos de enfermedad y muerte se producen en países pobres) 1, la poca solidaridad de los países ricos con los más pobres, la inmigración masiva, el crecimiento vegetativo de la población, sobre todo en las naciones más pobres, la pérdida de eficacia y la falta de aplicación de adecuados programas de control, y el sida son los responsables de esta pésima situación que sigue padeciendo la tuberculosis. Las cosas no han ido mejor con la lepra, con 10 millones de casos estimados en el mundo en la actualidad, con un tratamiento muy largo y no todo lo efectivo que se desearía, con pocos fármacos útiles y gran cantidad de abandonos del tratamiento. Como se puede observar, estas dos enfermedades están muy lejos de poder ser controladas, a pesar de que se conocen tratamientos eficaces para las mismas y los razonamientos científicos para su control en la comunidad desde hace varias décadas 3. Con respecto al resto de micobacterias, los primeros cuadros de enfermedad fueron descritos en la década de los cincuenta, publicándose entonces la primera clasificación (según sus características de crecimiento in vitro) 4, de las que entonces y durante muchos años se denominaron micobacterias «atípicas», aunque quizá su nombre más adecuado sea el de micobacterias ambientales 5,6. Durante muchos años la descripción de estas enfermedades producidas por micobacterias ambientales, Correspondencia: Dr. J.A. Caminero Luna. Servicio de Neumología. Hospital General Universitario Doctor Negrín. Barranco de la Ballena, s/n Las Palmas de Gran Canaria. Correo electrónico: jcaminer@separ.es Recibido el ; aceptado para su publicación el Med Clin (Barc) 1999; 113: denominadas en su conjunto micobacteriosis, era un hecho ocasional y casi anecdótico, la gran mayoría de las veces ligado a situaciones de inmunodeficiencia. Sin embargo, en los últimos 15 años ha pasado a ser una afección relativamente frecuente, sobre todo condicionada a la aparición de la epidemia de sida. Este aumento ha llevado a un incremento paralelo en la investigación y conocimiento de estas micobacterias ambientales, que ha derivado en una estandarización en los criterios diagnósticos y terapéuticos para cada una de ellas. Epidemiología Las enfermedades producidas por micobacterias ambientales no son de declaración obligatoria, por lo que los datos sobre su incidencia o prevalencia sólo pueden considerarse como aproximados y, en muchas ocasiones, lejos de la realidad y estrechamente ligados a las posibilidades de aislamiento e identificación de los laboratorios locales. En cualquier caso, siempre se ha aceptado que existe una gran variabilidad geográfica, tanto en la prevalencia de la enfermedad como de las especies responsables de la misma. Estas diferencias se han hecho patentes incluso en la capacidad de presentarse bacteriemias por M. avium complex en pacientes con sida (más frecuente en los estados del norte que en los del sur de los EE.UU.) 7. Antiguos trabajos realizados en ese país aislaban con más frecuencia M. avium complex en las áreas rurales del sudeste 8 y M. kansasii en la zona central 9. Otro estudio más reciente de este país apreció que un 30% de las micobacteriosis se debían a micobacterias ambientales, correspondiendo el 61% de ellas a M. avium complex, el 19% M. fortuitum y el 10% a M. kansasii 10. En Ontario (Canadá) fue llamativo el incremento encontrado en la incidencia de micobacteriosis por M. xenopi, que se aisló en un 38% de las cepas y fue la segunda especie más frecuente tras M. avium intracellulare, que se encontró en el 51% 11. Estudios comparativos en Europa refieren también diferencias geográficas en las especies aisladas como causa de enfermedad. Así, en Suecia, en el período , la especie más frecuentemente aislada fue M. avium complex, seguida por M. xenopi 12, mientras que en Inglaterra destacaba como especie más frecuente M. kansasii seguida por M. intracellulare y M. avium 13. También hay que destacar cómo en dos estudios realizados en la India y Arabia Saudí, la especie más frecuentemente aislada fue M. fortuitum 14,15. Por su parte, resultados sobre España publicados en y sobre pacientes sin sida hallan sistemáticamente M. kansasii como especie más frecuente, con una diferencia significativa sobre M. avium complex, la segunda micobacteria ambiental más aislada. Tanto en este trabajo como en otros sobre el mismo tema se encontraron como factores de riesgo más frecuentemente asociados a estas enfermedades el tabaquismo y la existencia de enfermedad pulmonar subyacente, como enferme- 621

2 MEDICINA CLÍNICA. VOL NÚM dad pulmonar obstructiva crónica, silicosis, tuberculosis residual y bronquiectasias. En una gran mayoría de los países desarrollados se ha descrito un aumento importante en la incidencia de micobacteriosis por micobacterias ambientales en los últimos lustros 6,12,18, incluso en niños 19, que se ha relacionado con diferentes factores, como el incremento en la prevalencia de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la mejora de las técnicas de diagnóstico, la naturaleza de los microorganismos 12, el aumento del reconocimiento clínico de la enfermedad y de su descripción en pacientes inmunocomprometidos (neoplasias, receptores de trasplantes y administración de esteroides) y, sobre todo, por el advenimiento de la epidemia del VIH 19,20. En un estudio sueco basado en pruebas de intradermorreacción cutánea entre la población infantil no vacunada con bacilo de Calmette-Guérin (BCG), se pudo comprobar que la reacción producida por los antígenos de M. scrofulaceum y M. avium era igual o mayor que la provocada por la tuberculina 21, hecho contrario a lo encontrado por De March 22 en Barcelona, donde se evidenció la escasa significación en nuestro medio de la sensibilización a M. avium y M. scrofulaceum. En la actualidad se acepta de forma unánime que el sida ha producido un importante incremento en la incidencia de las enfermedades producidas por micobacterias ambientales, tanto en su número como en las especies de micobacterias ambientales implicadas. En la tabla 1 se detallan las especies del género Mycobacterium, clasificadas según su velocidad de crecimiento, su reservorio principal y su capacidad de producir enfermedad en el hombre o en los animales 5. Aunque se acepta la variabilidad geográfica de las diferentes especies de micobacterias ambientales expresada previamente, no existe ninguna duda de que la enfermedad producida por M. avium complex es la micobacteriosis sistémica más común en pacientes con sida 23. En cualquier caso, el riesgo está estrechamente relacionado con el grado de inmunodepresión. Un estudio de cohortes, prospectivo, revelaba que un 25-35% de los pacientes infectados por el VIH desarrollaban con el tiempo una enfermedad diseminada por M. avium complex, lo que hace de esta enfermedad la segunda causa más frecuente de infección oportunista 23. Por su parte, Daniel et al 24 encontraron cómo en un 3% de los pacientes con una cifra de linfocitos CD4 entre 100 y 199 células/µl se podía observar una bacteriemia por M. avium complex, siendo este porcentaje del 39% cuando el número de linfocitos disminuía a menos de 10 células/µl. Sin embargo, no existen diferencias en la frecuencia de infección por M. avium complex en cuanto al sexo o la vía de adquisición del VIH, y tan sólo existen pequeñas variaciones, no significativas, entre las distintas regiones de los EE.UU. Los mismos datos son aplicables a Europa y Australia. Sin embargo, llama la atención que apenas haya casos de la forma diseminada de M. avium complex en África y en la gran mayoría de los países con escasos recursos económicos, en los que la tuberculosis es altamente prevalente. En un estudio realizado en Kampala (Uganda), de 95 pacientes con formas avanzadas de sida, en ninguno se aislaba M. avium complex, aunque este microorganismo estaba presente en el agua y la tierra de dicha región 25. Este fenómeno es difícil de explicar, aunque se ha postulado que la posible inmunidad desarrollada a micobacterias ambientales en estos países puede deberse a la alta prevalencia de la infección y enfermedad por M. tuberculosis, así como a la vacunación masiva con el BCG. Esta teoría se apoya en datos que sugieren que la infección por M. tuberculosis podría proteger frente a la infección diseminada por M. avium complex, y explicaría también la situación de España, país TABLA 1 Clasificación de las especies del género Mycobacterium, según reservorio, velocidad de crecimiento y capacidad patógena 5 Micobacterias de crecimiento lento con elevada prevalencia de infectados por M. tuberculosis y en el que la frecuencia de presentación de tuberculosis en pacientes con sida (tanto pulmonar como extrapulmonar) es claramente superior a la enfermedad producida por M. avium complex. Cadena epidemiológica de transmisión Micobacterias de crecimiento rápido Especies cuyo reservorio Especies cuyo reservorio es un mamífero infectado es el medio ambiente Patógenas para el hombre Asociadas a enfermedades humanas M. africanum M. abscessus M. bovis M. chelonae M. leprae M. fortuitum M. tuberculosis M. mucogenicum Patógenas para otros animales M. novocastrense M. lepraemurium M. peregrinum M. microti Asociadas a enfermedades M. paratuberculosis en animales M. porcinum Especies cuyo reservorio principal es el medio ambiente Nunca o raramente asociadas Asociadas a enfermedades a enfermedades humanas humanas M. agri M. asiaticum M. aichiense M. avium M. alvei M. branderi M. aurum M. celatum M. austroafricanum M. conspicuum M. brumae M. genavense M. chitae M. haemophilum M. chlorophenolicum M. interjectum M. chubuense M. intermedium M. confluentis M. intracellulare M. diernhoferi M. kansasii M. duvalii M. malmoense M. fallax M. marinum M. flavescens M. scrofulaceum M. gadium M. shimoidei M. gilvum M. simiae M. hassiacum M. szulgai M. holderi M. triplex M. komossense M. ulcerans M. madagascariense M. xenopi M. mageritense Asociadas a enfermedades M. moriokaense en animales M. neoaurum M. farcinogenes M. obuense Nunca o raramente asociadas M. parafortuitum a enfermedades humanas M. phlei M. cooki M. proriferae M. gastri M. pulveris M. gordonae M. rhodesiae M. hiberniae M. senegalense M. lentiflavum M. smegmatis M. nonchromogenicum M. sphagni M. terrae M. thermoresistibile M. triviale M. tokaiense Las micobacterias ambientales están ampliamente distribuidas en el medio ambiente, sobre todo en el agua y en la tierra. El reservorio es, en la mayoría de ellas, el agua. En el caso de M. avium complex son los grifos de agua, y se han descrito, incluso, epidemias nosocomiales de enfermedad diseminada (en pacientes con sida) por transmisión a través de los grifos del hospital 26. Por su parte, M. kansasii se ha aislado de forma repetida en sistemas de conducción de agua y grifos, y M. xenopi, al necesitar temperaturas superiores a 28 C para su crecimiento, se aísla casi exclusivamente en el agua caliente o en sus sistemas de conducción, hecho que puede producir casos intrahospitalarios. M. ma- 622

3 M.V. MEDINA CRUZ ET AL. ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR MICOBACTERIAS AMBIENTALES rinum tiene su reservorio y se transmite a través del agua salada, pescado fresco, agua embalsada y piscinas 27, mientras que las micobacterias ambientales de crecimiento rápido, como M. fortuitum, M. chelonae y M. abscessus, se pueden aislar de la tierra y del agua, aunque la causa más común de enfermedad es por transmisión nosocomial. Aunque quedan todavía datos por aclarar sobre la patogenia de la infección y enfermedad producida por micobacterias ambientales, diversos estudios sugieren que la transmisión persona-persona es rara, y que la mayoría de los casos se producen a partir de micobacterias ambientales distribuidas en el medio ambiente. El mecanismo de transmisión más aceptado es el de la aerosolización de microorganismos en la afección respiratoria y su ingestión por vía digestiva en el caso de la linfadenitis en niños y en las formas diseminadas en pacientes con sida (colonización del tracto digestivo). En pacientes con infecciones de partes blandas se ha descrito la inoculación directa de microorganismos a partir del agua y otros materiales. Se desconoce aún si existe un período de latencia tras la infección, pero las formas clínicas de presentación más habitualmente descritas siempre han sido la pulmonar, linfadenitis, abscesos de piel y partes blandas y osteomielitis, siendo los agentes más frecuentemente involucrados M. avium complex, M. intracellulare, M. kansasii, M. marinum, M. fortuitum, M. chelonae y M. scrofulaceum 28. La patogenia de la infección por M. avium complex aún no está aclarada. Mientras en M. tuberculosis la enfermedad se puede producir por reactivación endógena o por progresión primaria tras una infección exógena (dependiendo en gran parte del grado de inmunodeficiencia), en el caso de M. avium complex se cree que la enfermedad diseminada se produce, generalmente, por progresión de la infección primaria 29. Determinados resultados indican que M. avium complex se adquiere tras una exposición ambiental ubicua, siendo ésta difícil de prevenir 30. Tras la llegada del sida, casi todos los casos de infecciones por micobacterias ambientales están provocados por M. avium complex (más del 90%), en contra de lo que ocurría antes de la epidemia del VIH, cuando sólo se aislaba M. avium complex en menos del 40% de las infecciones producidas por micobacterias ambientales. Por qué los pacientes con sida desarrollan más infecciones por M. avium complex que por otras micobacterias probablemente esté en relación con la patogenia de la forma diseminada de M. avium complex 31. Manifestaciones clínicas. Criterios diagnósticos La afección pulmonar crónica, de presentación variable e inespecífica, es la manifestación clínica localizada más frecuente. El germen más habitualmente implicado es M. avium, seguido de M. kansasii 28,32, aunque como ya se ha referido, en pacientes sin sida pueden predominar M. kansasii u otras micobacterias ambientales, dependiendo de la variabilidad geográfica 9, A menudo existe enfermedad pulmonar subyacente (enfermedad pulmonar obstructiva crónica, neumoconiosis, tuberculosis activa o residual, fibrosis quística, tabaquismo, bronquiectasias), hecho que hace difícil la interpretación de los síntomas 20,33,34. Los hallazgos radiográficos también son inespecíficos, aunque se ha descrito un predominio de cavidades de paredes más finas que las encontradas en la tuberculosis, junto con un infiltrado pulmonar circundante más tenue. Suele respetar la pleura en las bases y es raro encontrar derrame 33,35,36. Por todo ello, en pacientes sin sida es difícil, con frecuencia, diferenciar entre una tuberculosis activa y una enfermedad producida por micobacterias ambientales. En ocasiones, ante un cuadro clinicorradiográfico indicativo de tuberculosis y ante una baciloscopia positiva el enfermo es diagnosticado de tuberculosis y se instaura tratamiento antituberculoso, siendo una sorpresa la peor respuesta a la terapéutica y, sobre todo, el informe del cultivo que evidencia el crecimiento de una micobacteria ambiental que condicionará un cambio adecuado en el tratamiento 34. En los últimos años se ha evidenciado que en la enfermedad por M. avium complex la tomografía computarizada de alta resolución de tórax puede ayudar al diagnóstico, ya que en ella se observa a veces la presencia de bronquiectasias y nódulos, síndrome más frecuentemente descrito en mujeres de edad avanzada y no fumadoras 33,37,38. En cuanto a las pruebas de intradermorreación, existe una gran variedad de reacciones cruzadas entre los antígenos de las distintas especies, aunque en el momento actual hay estudios esperanzadores en conseguir reactantes de M. avium complex con una mayor especificidad 39. En cualquier caso, esta información va a depender de la variabilidad geográfica de las diferentes micobacterias ambientales 21,22. El hecho de ser microorganismos ampliamente distribuidos en la naturaleza había sugerido la posibilidad de contaminación o de infecciones transitorias, sobre todo en pacientes con enfermedad pulmonar subyacente y en cuyas muestras de esputo se aislaban muy pocos microorganismos. A este cuadro se le denominaba «colonización» 10,18,20,32,40, y se caracterizaba por mínimos infiltrados pulmonares, estables, no cavitados y con aislamiento esporádico de estas micobacterias ambientales en el esputo. Estudios más recientes han intentado demostrar que este término de colonización, en sentido estricto, es bastante raro 31,38, y así es considerado por la American Thoracic Society en sus recientes recomendaciones sobre los criterios que deben exigirse para el diagnóstico de enfermedad por estas micobacterias ambientales 41. Sin embargo, este rechazo al concepto de colonización es, en ocasiones, difícil de admitir, sobre todo en enfermos inmunocompetentes 20,34. Resulta dificultoso aceptar la enfermedad por micobacterias ambientales (condicionaría un tratamiento) en sujetos sanos (o con lesiones bronquiales o pulmonares previas), quienes, aunque no presentan síntomas ni signos de enfermedad, evidencian cultivos de esputo repetidamente positivos para alguna micobacteria ambiental, sobre todo si ésta corresponde a especies no patógenas como M. gordonae. Probablemente este concepto de colonización debe ser más discutido en el futuro, sobre todo en los pacientes inmunocompetentes. Para el diagnóstico de enfermedad pulmonar producida por micobacterias ambientales, se recomienda utilizar los criterios recientemente revisados por la American Thoracic Society 41 basados en los siguientes datos clínicos, radiológicos y bacteriológicos: 1. Clínicos a) Síntomas y signos compatibles (tos, fiebre, pérdida de peso, hemoptisis o disnea) con deterioro del estado clínico. b) Exclusión de otras enfermedades o tratamientos de otras enfermedades que pudieran producir un deterioro clínico. 2. Radiográficos En radiografía simple de tórax: a) Infiltrados con o sin nódulos. b) Cavitación. c) Nódulos únicos o múltiples. En la tomografía computarizada de alta resolución del tórax: a) Múltiples nódulos de pequeño tamaño. b) Bronquiectasias multifocales con o sin pequeños nódulos pulmonares. 623

4 MEDICINA CLÍNICA. VOL NÚM Bacteriológicos Siempre que se cumpla uno o más de los siguientes apartados: a) Siempre que se puedan obtener, al menos, tres muestras de esputo o lavado broncoalveolar (LBA) en un año: tres cultivos positivos con baciloscopias negativas, o dos cultivos positivos y una baciloscopia positiva. b) Ante la incapacidad de obtener esputos, un LBA con cultivo positivo (2+, 3+, 4+), o cultivo positivo con una baciloscopia positiva (2+, 3+, 4+). c) Biopsia: Cualquier crecimiento en los cultivos de muestras obtenidas a partir de biopsias broncopulmonares. Granulomas y/o visión de bacilos ácido-alcohol resistentes en una biopsia pulmonar con uno o más cultivos positivos de esputo o LBA. Cualquier crecimiento obtenido de muestras extrapulmonares estériles. En pacientes inmunodeprimidos se aceptan los mismos criterios, con la excepción de que se considera diagnóstico un cultivo positivo con un crecimiento de 1+ o más. Otro cuadro clínico frecuente producido por micobacterias ambientales es la linfadenitis periférica, que se presenta con mayor frecuencia en niños de 1-5 años de edad 28,42. Afecta sobre todo a adenopatías de cabeza y cuello, aunque puede estar implicado cualquier territorio. El diagnóstico diferencial más importante es con la linfadenitis producida por M. tuberculosis. En el 80% de las linfadenitis por micobacterias ambientales se aísla M. avium complex 43. En Australia y los EE.UU. le sigue en frecuencia M. scrofulaceum, mientras que en el norte de Europa le sigue M. malmoense 44. En niños, sólo en el 10% de las linfadenitis periféricas producidas por micobacterias se aísla M. tuberculosis, aislándose en el resto M. avium y M. scrofulaceum. Sin embargo, en el 90% de los adultos con este cuadro clínico se aísla M. tuberculosis 43. El conocimiento de estas diferencias epidemiológicas entre adultos y niños es muy importante, ya que la gran mayoría de las micobacterias ambientales que producen linfadenitis en niños son muy resistentes a los fármacos antituberculosos y, al ser una enfermedad localizada, estará indicada la escisión quirúrgica. Por contra, en los adultos y en los niños en los que se aísla M. tuberculosis esta cirugía estará contraindicada y siempre se dará preferencia al tratamiento médico. Además, estos datos destacan aún más la importancia de cultivar las muestras obtenidas por biopsia o aspiración con aguja fina (única forma de obtener un diagnóstico de certeza) 45 y no sólo enviar estos especímenes al laboratorio de anatomía patológica. Por su parte, las especies de micobacterias ambientales que producen más frecuentemente infecciones de la piel, tejidos blandos y hueso son M. fortuitum, M. abscessus, M. marinum y M. ulcerans 28. Generalmente se producen tras lesiones traumáticas, aunque también se han descrito infecciones nosocomiales en catéteres intravenosos o intraperitoneales, cirugía de mamoplastia o cardíaca 46. M. marinum produce el denominado granuloma de piscina, caracterizado por lesiones solitarias en forma de pápula en una extremidad (rodilla, hombros, dorso de las manos o pies). Además, hay que destacar la forma diseminada en estas enfermedades producidas por micobacterias ambientales. En este caso existen dos posibles presentaciones. La primera afecta a pacientes sin sida pero inmunodeprimidos (neoplasias, trasplantados, en tratamiento prolongado con esteroides, entre otros), siendo los gérmenes aislados con más frecuencia M. avium complex y M. kansasii 32,47. M. avium complex produce un cuadro de fiebre alta de origen desconocido, mientras que las otras especies de micobacterias ambientales producen nódulos y abscesos subcutáneos que drenan espontáneamente. La mortalidad está relacionada directamente con el tipo y la gravedad de la enfermedad subyacente. La segunda forma de presentación afecta a pacientes con sida gravemente inmunodeprimidos (CD4 < 50), en quienes de nuevo el germen más comúnmente implicado es M. avium complex 48, que produce también una afección diseminada con un cuadro de fiebre alta, sudación nocturna, pérdida de peso, dolores abdominales y diarreas. Sin embargo, no hay que olvidar que M. kansasii puede ser también una causa frecuente de enfermedad 36,49. El diagnóstico, con frecuencia, se obtiene a partir de una muestra de sangre mediante hemocultivo (sensibilidad cercana al 90%), lo que hace necesario cultivar estas muestras. Métodos de cultivo, identificación y pruebas de sensibilidad Son necesarias al menos tres muestras de esputo, que se deben incubar en uno o más medios sólidos y en un medio líquido. Para muestras de sangre se puede utilizar un medio sencillo con el caldo BACTEC 13 A o el medio de Middlebrook 7H10 o 7H11. Hay dos medios sólidos disponibles: medio base de huevo-patata (agar Löwenstein-Jensen), que permite una mayor recuperación de micobacterias, y medio base de agar libre (agar Middlebrook 7H10 o 7H11), que ofrece mayor rapidez en la detección de crecimiento y mejor observación de la morfología de las colonias. Los medios sólidos permiten la cuantificación del crecimiento (generalmente de 0 a 4+), aspecto importante para estimar la significación clínica y la respuesta al tratamiento. El medio de Middlebrook 7H10 o 7H11 es el medio sólido de elección debido a la facilidad para la recuperación y cuantificación de M. avium complex. El medio de Löwenstein-Jensen, aunque es excelente para la recuperación de M. tuberculosis, en general es inferior al agar Middlebrook tanto para M. tuberculosis como para M. avium complex. En cuanto a los medios de cultivo líquidos, poseen una mayor sensibilidad y rapidez en la detección de crecimiento. Sin embargo, también tienen unas mayores tasas de contaminación, dificultad para reconocer cultivos mixtos e incapacidad para observar la morfología 50. Los tipos de medios de cultivo líquido son los siguientes: 1. Medios líquidos tradicionales (Middlebrook 7H9). 2. BACTEC 460 TB (M7H12: M7H9 modificado) con ácido palmítico marcado con 14 C. Está considerado como patrón de referencia del cultivo, realizando una lectura automatizada por radiactividad. 3. SEPTICHECK: medio bifásico con un medio líquido enriquecido (M7H9) y tres medios sólidos. Realiza una lectura visual por turbidez y observación de colonias. 4. Micobacterial Growth Tube (MGIT): M7H9 enriquecido que contiene un sensor fluorescente. Realiza una lectura visual por fluorescencia. La mayoría de las micobacterias de crecimiento lento son detectables en los medios sólidos en 2-4 semanas, mientras que en el sistema radiométrico BACTEC lo son en 1-2 semanas. Los cultivos generalmente se incuban a C durante 6 semanas. La mayoría de las micobacterias ambientales crecerán en estos medios y en este período, salvo M. haemophilum, M. genavense y M. conspicuum. Si se sospecha M. haemophilum es necesario añadir hemina (factor X) al medio, o bien citrato amónico férrico. M. genavense sólo crece en muestras de sangre cultivadas en medio BACTEC 13 A y requiere al menos 8 semanas de incu- 624

5 M.V. MEDINA CRUZ ET AL. ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR MICOBACTERIAS AMBIENTALES TABLA 2 Clasificación de las micobacterias ambientales aisladas en humanos* Enfermedad Especie común Geografía Morfología Inusuales Pulmonar M. avium complex Todo el mundo Lento crecimiento M. simiae no pigmentada M. szulgai M. kansasii EE.UU., Europa Pigmentada M. fortuitum M. celatum M. abscessus Todo el mundo Crecimiento rápido M. asiaticum pero mayoría EE.UU., No pigmentada M. shimodii M. xenopi Europa, Canadá Lento crecimiento, M. haemophilum pigmentada M. smegmatis Norte de Europa, Lento crecimiento, M. malmoense Inglaterra no pigmentada Linfadenitis M. avium complex Todo el mundo Por lo general M. fortuitum no pigmentada M. chelonae M. scrofulaceum Todo el mundo Pigmentada M. abscessus M. kansasii M. malmoense Norte de Europa, Lento crecimiento M. haemophilum Inglaterra Cutánea M. marinum Todo el mundo Fotocromógena, M. avium complex bajas temperaturas M. kansasii M. fortuitum Todo el mundo, Rápido crecimiento M. nonchromogenicu aunque mayoría no pigmentada M. smegmatis M. chelonae EE.UU. M. haemophilum M. abscessus M. ulcerans Australia, trópicos Crecimiento lento, África, Asia pigmentada Diseminada M. avium complex Todo el mundo Cultivos de VIH, M. abscessus pigmentadas M. xenopi Fotocromógena M. malmoense M. kansasii EE.UU. No pigmentada M. genavense M. chelonae EE.UU. No pigmentada, M. simiae M. haemophilum EE.UU., Australia requiere hemina, M. conspicuum bajas temperaturas M. marinum y CO 2 M. fortuitum *Traducida y adaptada de la American Thoracic Society 41. bación. M. conspicuum, por su parte, crecerá en el medio BACTEC a C, pero en medio sólido requiere temperaturas más bajas. El mayor cambio en las técnicas de cultivo de las especies de micobacterias ambientales es la necesidad de incubar las muestras de piel o tejidos blandos a dos temperaturas: 35 C y C. Esto se debe a que un número no desdeñable de patógenos comunes de estos tejidos, incluyendo M. haemophilum, M. ulcerans, M. marinum y M. chelonae, crecen mejor o únicamente a bajas temperaturas. La identificación tradicional de las micobacterias ambientales se basaba en una serie de características: morfología, velocidad de crecimiento, pigmentación y en una batería de reacciones bioquímicas. La prueba de la niacina era la más útil para diferenciar las micobacterias ambientales (niacina negativa) de M. tuberculosis (niacina positiva). Runyon describió la primera clasificación de las micobacterias ambientales basándose en las características de crecimiento y los pigmentos que producían 1. Una clasificación más actual se basa en las enfermedades que producen (tabla 2) 41. Las técnicas de identificación basadas en métodos convencionales son económicas y están bien establecidas, pero son extremadamente lentas y existen múltiples variaciones entre las especies, por lo que la mayoría de los laboratorios utilizan otros métodos para la identificación de las distintas especies: HPLC (patrones de fingerprint), prueba de BACTEC- NAP (inhibidor selectivo del crecimiento de M. tuberculosis) y sondas de ADN. La prueba de BACTEC-NAP inhibe el crecimiento de M. tuberculosis pero no el de otras micobacterias ambientales, aunque tiene una serie de limitaciones. Así, si existe M. tuberculosis junto con una micobacteria ambiental u otra bacteria, no se inhibe el crecimiento y ofrece un resultado erróneo. Además, sólo sirve para diferenciar M. tuberculosis del resto de micobacterias. Las sondas de ADN permiten la identificación de M. tuberculosis, M. avium complex, M. kansasii y M. gordonae. El límite de detección son 10 6 unidades formadoras de colonias (UFC)/ml. Se caracteriza por la facilidad de uso, la rapidez de obtención de los resultados y su alta especificidad. En cuanto a las pruebas de sensibilidad antimicrobiana, existen algunas recomendaciones acerca de cuándo, cómo y a qué especies de micobacterias ambientales se le deben realizar. Estas recomendaciones serán diferentes según las especies de micobacterias ambientales. Para M. avium complex resulta un tema controvertido cuándo y cómo deben realizarse estas pruebas de sensibilidad, ya que las cepas de M. avium complex son casi siempre resistentes a dosis bajas de isoniacida, rifampicina, estreptomicina y etambutol, usadas habitualmente para los tests de susceptibilidad de M. tuberculosis. Por esta razón, no se recomiendan las pruebas de sensibilidad a los antituberculosos habituales para M. avium complex. Tampoco se deben realizar en tratamientos iniciales con claritromicina o rifabutina. Su única indicación sería en muestras de pacientes que han recibido tratamiento previo o profilaxis con un macrólido 51. En el caso de M. kansasii, aunque inicialmente es sensible a rifampicina, se ha descrito el desarrollo de resistencia adquirida, por lo que se deben realizar pruebas de sensibilidad in vitro en todos los casos de recaídas y fracasos del tratamiento. Más controvertido es si se deben realizar estas pruebas de sensibilidad al inicio del tratamiento, por el distinto comportamiento in vitro (frecuentes resistencias) e in vivo de los fármacos (eficaces si se administran conjuntamente). Es por ello que, al menos en pacientes inmunocompetentes, estas pruebas de sensibilidad pueden confundir y asustar más que ayudar. Sabiéndose interpretar los 625

6 MEDICINA CLÍNICA. VOL NÚM resultados, éstos sí podrían estar indicados al inicio del tratamiento en los enfermos con sida. Además, en los cultivos con resistencia a rifampicina se debe probar la sensibilidad a los nuevos macrólidos, quinolonas y aminoglucósidos 52,53. Para otras micobacterias de crecimiento lento, las pruebas de sensibilidad deben incluir macrólidos (claritromicina, azitromizina), quinolonas (ciprofloxacino, ofloxacino, levofloxacino), rifampicina, estreptomicina e isoniacida, pudiendo ser de utilidad alguno de estos fármacos en casos concretos y sabiendo interpretar los resultados. Tratamiento de las enfermedades producidas por micobacterias ambientales La elección del tratamiento varía en función de tres factores fundamentales, la forma de presentación clínica, la especie de micobacteria responsable y el estado inmunitario del enfermo (tabla 3). La resistencia in vitro a la mayoría de los fármacos antituberculosos de primera línea es una de las características más llamativas de las micobacterias ambientales y el hecho que justificó, hasta hace poco tiempo, la necesidad de tratamientos agresivos con asociaciones de hasta 5 y 6 fármacos durante largos períodos de tiempo, así como la exéresis quirúrgica en casos de afección pulmonar localizada 20,54. A pesar de los avances actuales en el tema, el tratamiento actual de las enfermedades producidas por micobacterias ambientales es lo suficientemente complejo para que deba realizarse en centros especializados y por parte de personal experto. Si bien no todas las micobacterias presentan el mismo espectro de sensibilidad, por su mayor grado de resistencia destaca M. avium complex. Desde el comienzo de la pandemia del sida se comprobó que este síndrome predisponía a infecciones diseminadas por M. avium complex, hecho que conllevaba un incremento marcado de la morbimortalidad y que ha determinado la indicación de profilaxis en pacientes de alto riesgo (cifra de CD4 inferior a 50 células/µl) y el tratamiento en pacientes con enfermedad establecida. Los primeros estudios sobre el tratamiento de M. avium complex en pacientes con sida demostraron la capacidad de reducir la bacteriemia (1,5 log y la negativización en un 42%) y de mejorar los síntomas cuando se utilizaban regímenes de cuatro fármacos (etambutol, rifampicina, ciprofloxacino y clofazamina) 55. Sin embargo, el avance más importante en el tratamiento de la enfermedad producida por M. avium se produjo a principios de la presente década, con la introducción de los nuevos macrólidos. Estos fármacos fueron rápidamente seleccionados como candidatos para el tratamiento de esta infección, por su buena actividad in vitro frente a M. avium complex y por el hecho de que alcanzan concentraciones intracelulares altas, hecho importante dado que la mayor parte de las micobacterias residen en el interior de los fagolisosomas dentro de los macrófagos. Distintos ensayos clínicos realizados en pacientes con sida y afección diseminada por M. avium complex han demostrado la eficacia clínica y microbiológica de la claritromicina, tanto administrada en monoterapia como asociada a otros fármacos 56,57. Estos estudios han conseguido una reducción de la bacteriemia y una mejora de los síntomas asociados en tres cuartas partes de los pacientes, con pocos efectos secundarios (diarreas, elevación de las transaminasas [26%] o pérdida auditiva [4%]) y, aunque no definen el tiempo de tratamiento necesario, sí queda claro que éste debe ser prolongado, hecho que puede conllevar el desarrollo de resistencias y que hace necesaria la asociación de fármacos seguros y eficaces Fueron aleccionadores los resultados de un estudio 59 (ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y doble ciego) cuyo objetivo era determinar la dosis más eficaz y mejor tolerada de claritromicina (500, o mg/12 h), que comprobó que la mayoría de los pacientes esterilizaban los hemocultivos (más del 99%) y que esta mejoría microbiológica se correlacionaba con la resolución de los síntomas. Los pacientes que recibieron dosis altas (1.000 y mg) esterilizaron antes los hemocultivos, pero tuvieron más efectos adversos y precisaron en más ocasiones la retirada de la medicación 59. Por su parte, la dosis de 500 mg estaba asociada a una supervivencia más larga. Sin embargo, se pudieron observar recaídas tanto clínica como microbiológica por cepas resistentes a la claritromicina al final del estudio o durante el seguimiento (8-16 semanas), lo que vuelve a destacar la necesidad de asociación de fármacos 59. La rifabutina, un derivado semisintético de la rifamicina S, también se ha constituido en una pieza básica para el tratamiento de la enfermedad pro- TABLA 3 Tratamiento de las enfermedades producidas por las principales micobacterias ambientales Especie de micobacteria ambiental Forma clínica Tratamiento primera elección Tratamiento alternativo Sida M. avium complex Diseminada Claritromicina o azitromicina + Quinolonas Rifabutina o rifabutina o rifampicina + Clofazimina claritromicina etambutol Amikacina Estreptomicina Pulmonar Claritromicina o azitromicina + Isoniacida rifabutina o rifampicina + Estreptomicina etambutol Etionamida Quinolonas Clofazimina Amikacina M. kansasii Pulmonar Isoniacida + Claritromicina Rifabutina o rifabutina o rifampicina + Estreptomicina claritromicina etambutol Sulfametoxazol Diseminada Isoniacida + rifabutina o Claritromicina rifampicina + etambutol Estreptomicina Linfadenitis Quirúrgico Sulfametoxazol M. fortuitum Infecciones Quirúrgico M. chelonae cutáneas Amikacina + Imipenem M. abscessus Heridas quirúrgicas cefoxitina Tobramicina M. marinum Cutánea Claritromicina + aminociclina o doxiciclina + trimetropima-sulfometoxazol o rifampicina + etambutol Quirúrgico 626

7 M.V. MEDINA CRUZ ET AL. ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR MICOBACTERIAS AMBIENTALES ducida por M. avium complex, al demostrarse que es más activa in vitro que la rifampicina 60. Uno de los más recientes ensayos clínicos con macrólidos 61 compara un régimen triple con rifabutina, claritromicina y etambutol con una pauta cuádruple que incluye rifampicina, etambutol, clofazimina y ciprofloxacino. Se observó que la pauta triple esterilizaba con mayor frecuencia y celeridad los hemocultivos y, lo que es más importante, prolongaba significativamente la supervivencia (8,6 meses en el grupo de 3 fármacos y 5,2 meses en el grupo de cuatro). Además, no se documentaron recidivas en las primeras 16 semanas de tratamiento. De todos estos datos se deduce que los macrólidos son actualmente la pieza fundamental en el tratamiento de la enfermedad producida por M. avium complex. Este tratamiento se basa en la asociación de 3 fármacos como mínimo: a) claritromicina (500 mg/dos veces al día) o azitromicina (250 mg/día o 500 mg tres veces por semana); b) rifabutina (300 mg/día) o rifampicina (600 mg/día), y c) etambutol (25 mg/kg/día, 2 meses, seguido de 15 mg/kg/día) (tabla 3). Para pacientes de baja masa corporal o bien de edad avanzada (> 70 años) es mejor tolerada la claritromicina, a dosis de 250 mg/12 h, o la azitromicina con 250 mg/tres veces por semana 41. Otros fármacos de uso potencial serían las quinolonas, rifabutina, clofazimina, amikacina y estreptomicina 58,60. Hay que tener en cuenta que estos fármacos producen con frecuencia efectos adversos que requieren cambios en el tratamiento, y que un problema asociado en estos enfermos de sida es la interacción que presentan las rifamicinas con los inhibidores de la proteasas (saquinavir o indonavir). La rifampicina y, en menor medida, la rifabutina, inducen el metabolismo hepático de estos fármacos, consiguiendo valores subterapéuticos. Las últimas recomendaciones sugieren que la rifampicina no se puede utilizar con los inhibidores de las proteasas y sólo la rifabutina a dosis modificada puede utilizarse con uno sólo de estos fármacos, el indinavir 62. Se considera que los pacientes con un recuento de CD4 inferior a 50 células/µl presentan un riesgo elevado de infección diseminada por M. avium complex y, por tanto, podrían beneficiarse de una profilaxis primaria. Ésta puede realizarse con 3 fármacos, rifabutina 63,64 (que induce el metabolismo de las antiproteasas y exige descartar infección por M. tuberculosis [monoterapia encubierta]), claritromicina (bien tolerada y más eficaz) o azitromicina (más efectiva que la rifabutina) 65,66. Un inconveniente de los macrólidos es la aparición de cepas resistentes en un 11-58% de los casos en los que falla la profilaxis, hecho que no se ha observado en la rifabutina. El papel primordial de los macrólidos en el tratamiento de la infección diseminada y la existencia de resistencia cruzada entre los diferentes fármacos de este grupo limitan de forma importante la profilaxis. No está definida ninguna pauta en concreto, que debe individualizarse en cada caso 67. En pacientes inmunocompetentes es posible observar varias formas clínicas de presentación: pulmonar o ganglionar, entre otras. Dentro de la afección pulmonar, a su vez, puede adoptar distintos patrones, con distinta evolución clínica. Así, la forma más común hasta el momento era la variable fibrocavitaria que afecta a ambos lóbulos superiores y que se presenta predominantemente en varones de edad avanzada (con frecuencia alcohólicos) y con enfermedad pulmonar subyacente. Su evolución era progresiva en 1-2 años. Otra forma de presentación es la nodular bilateral o nodular intersticial, que afecta sobre todo a mujeres de edad avanzada, sin enfermedad pulmonar previa, y que afecta de forma predominante el lóbulo medio y língula, siendo característica su lenta evolución clínica y radiológica (5-10 años). Es un tema controvertido cuándo se debe tratar a estos pacientes. La heterogeneidad de las formas clínicas de la enfermedad pulmonar por M. avium complex, la estabilidad de la enfermedad, la edad del paciente, los efectos secundarios, la tolerancia y la larga duración del tratamiento antibiótico hacen que se deba realizar una valoración cuidadosa antes de tomar la decisión de iniciar el tratamiento. En este contexto, la aparición de los nuevos macrólidos también ha supuesto un cambio radical en el planteamiento de la enfermedad pulmonar por M. avium complex en pacientes inmunocompetentes, con una tendencia actual a iniciar tratamiento con resultados óptimos 68. El tratamiento se basa en la asociación de, al menos, tres fármacos: claritromicina o azitromicina, rifabutina o rifampicina y etambutol. En pacientes con enfermedad extensa se asocia la estreptomicina en los primeros 2-3 meses, en pauta intermitente (dependiendo la dosis de la edad y peso). El tiempo óptimo de tratamiento no está establecido, pero en general se acepta hasta 12 meses después de la negativización de los cultivos 69,70. Se suele observar una mejoría clínica a los 3-6 meses de iniciado el tratamiento, ya que, en caso contrario, se debe sospechar una resistencia o mala tolerancia. En pacientes con fracasos en el tratamiento (por intolerancia o resistencia) se puede intentar un tratamiento de asociación de 4 fármacos 71 : isoniacida (300 mg/día), rifampicina (600 mg/día), etambutol (25 mg/kg/día los primeros 2 meses y posteriormente 15 mg/kg/día), con estreptomicina en los primeros 3-6 meses de tratamiento. Otro régimen alternativo para pacientes que no toleran estos fármacos podría asociar también ciprofloxacino (750 mg/dos veces al día) u ofloxacino (400 mg/dos veces al día), clofazimina (100 mg/día), etionamida (250 mg/dos veces al día) y estreptomicina o amikacina. En la forma de afección pulmonar localizada por M. avium complex, en pacientes con pobre respuesta al tratamiento o cuyos cultivos se han hecho resistentes a éste, se puede intentar la intervención quirúrgica. Sin embargo, la naturaleza bilateral de la enfermedad, la existencia de enfermedades predisponentes, la edad avanzada y la elevada morbimortalidad hacen que este tratamiento sea poco recomendable 72. Sí puede estar recomendada la escisión quirúrgica en niños con linfadenitis cervicofacial o mediastínica por esta micobacteria, con o sin necesidad de tratamiento adicional 19,73. En pacientes con elevado riesgo quirúrgico se puede intentar un régimen similar a la forma localizada pulmonar. M. kansasii es la segunda causa de enfermedad pulmonar por micobacterias ambientales y ésta es su manifestación clínica más frecuente. Aunque es un patógeno menos virulento que M. tuberculosis, es la micobacteria ambiental que produce el cuadro clínico y radiológico más parecido a la tuberculosis. La mayoría de los pacientes presentan una enfermedad pulmonar u otra enfermedad de base, y afecta predominantemente a varones adultos. Los resultados de las pruebas de sensibilidad in vitro pueden ser engañosos y generar confusión, sobre todo a la isoniacida. Aunque la mayoría de los cultivos pueden ser resistentes a la isoniacida a concentraciones de 1 µg/ml, son sensibles a 5 µg/ml, lo que se correlaciona con la actividad de la isoniacida in vivo. Las pruebas de sensibilidad de la rifampicina, el agente más efectivo frente a M. kansasii, aportan más confianza y pueden ser de más ayuda. Por este motivo, como ya se ha comentado, es un tema controvertido por el distinto comportamiento in vitro (frecuentes resistencias) e in vivo de los fármacos (eficaces si se administran conjuntamente) si deben realizarse estas pruebas de sensibilidad al inicio del tratamiento. Probablemente no sean necesarias en los enfermos inmunocompetentes aunque, en cualquier caso, los resultados de las mismas deben ser interpretados por per- 627

8 MEDICINA CLÍNICA. VOL NÚM sonal experto. Se ha apreciado un aumento de cepas de M. kansasii resistentes a rifampicina, en parte debido a la epidemia del sida, y en parte a pautas de tratamiento inadecuadas, con el uso de sólo uno o 2 fármacos efectivos. En los casos de cultivos con resistencia a rifampicina se puede probar la sensibilidad a los nuevos macrólidos, quinolonas, amikacina, etambutol y sulfonamida 52,53 aunque, como se ha expuesto, la información que se obtenga debe ser convenientemente valorada. Antes de la introducción de la rifampicina 74,75 la enfermedad producida por M. kansasii era tratada con isoniacida y etambutol durante 18 meses, con la frecuente recomendación de tratamiento quirúrgico para un mejor control y para prevenir recaídas, aunque nunca se llegó a demostrar los beneficios de la cirugía 76. Sin embargo, la experiencia posterior demostró la sensibilidad de la rifampicina y la transformó en fármaco de primera elección, cambiando considerablemente los resultados, con una conversión del esputo del 100% a los 4 meses del tratamiento, un índice de fracasos del 1,1% (relacionado con la aparición de resistencia adquirida a rifampicina) y una tasa de recaídas a largo plazo del 0,8% 74,75. En este contexto, la cirugía no debe considerarse como tratamiento de rutina. En el momento actual no hay acuerdo entre la American Thoracic Society y la British Thoracic Society en cuanto a la pauta de tratamiento y duración. Así, mientras la primera defiende la asociación de isoniacida (300 mg), rifampicina (600 mg) y etambutol (25 mg/día los primeros 2 meses, seguidos de 15 mg/día) diariamente durante 18 meses, que incluyan al menos 12 meses de cultivos negativos 41, la segunda 77 aconseja un tratamiento de 9 meses con rifampicina y etambutol en los pacientes inmunocompetentes, que debe prolongarse hasta los meses en los pacientes con defensas comprometidas (tratamientos con esteroides, con grave desnutrición o con bronquiectasias generalizadas). La British Thoracic Society desestima el uso de isoniacida por sus resultados engañosos en las pruebas de sensibilidad y por la comparación de la tasa de recaídas entre el régimen que recomiendan y el que asocia isoniacida, que no demostraba diferencias significativas (el 8,3 y el 8,7%, respectivamente). La claritromicina tiene una actividad excelente in vitro frente a M. kansasii, y debe considerarse en caso de intolerancia a cualquiera de los fármacos previamente expuestos. Nunca se debe usar pirazinamida por su probada resistencia. A pesar de estas recomendaciones oficiales, diversos estudios han demostrado la eficacia de regímenes de corta duración. Así, Ahn et al 75 asocian isoniacida, rifampicina y etambutol durante 12 meses, añadiendo como cuarto fármaco la estreptomicina (dos veces a la semana durante los primeros 3 meses), consiguiendo una negativización del esputo en el 100% de los casos a las 10 semanas de tratamiento y una tasa de recaídas del 2,5% a los 6 meses de finalizado el mismo. En este mismo sentido, Sauret et al 78 demuestran una eficacia similar con la asociación de isoniacida, rifampicina y etambutol durante 12 y 18 meses. La mayoría de los pacientes con infección por M. kansasii resistente a la rifampicina e isoniacida, incluyendo a los pacientes infectados por el VIH, responde a un régimen de cuatro fármacos con isoniacida a altas dosis (900 mg), etambutol (25 mg/kg), sulfametoxazol (1 g/tres veces al día) y un aminoglucósido diferente a estreptomicina o amikacina, hasta obtener 12 meses de cultivos negativos 52. El tratamiento de la enfermedad extrapulmonar en adultos es el mismo, aunque en el caso de la linfadenitis en niños, el tratamiento de elección es la escisión quirúrgica. Por todo lo expuesto previamente, en esta enfermedad también es necesario destacar cómo se complica el tratamiento en pacientes con sida y tratamiento concomitante con fármacos inhibidores de las proteasas, en cuyos casos se recomienda el cambio de rifampicina por rifabutina o claritromicina. Respecto a las micobacterias ambientales de crecimiento rápido, la mayoría de los casos clínicos son esporádicos y adquiridos en la comunidad, aunque también se han descrito epidemias nosocomiales y la asociación con infecciones de heridas quirúrgicas (mamoplastia y cardíaca). La mayoría de las infecciones clínicas (> 90%) se deben a tres especies: M. fortuitum, M. abscessus y M. chelonae. Estas especies son resistentes a todos los fármacos antituberculosos, aunque son sensibles a una serie de antibióticos tradicionales. No existen ensayos clínicos que comparen distintos regímenes terapéuticos, pero debido a la variabilidad de la sensibilidad entre las distintas especies y subgrupos, es necesario realizar pruebas de sensibilidad in vitro (incluyendo la gran mayoría de los antibióticos tradicionales) a todas las muestras significativas para seleccionar un tratamiento correcto. Éste variará según la forma de presentación. Las infecciones cutáneas suelen ser secundarias a un trauma o una infección quirúrgica, y muchas de ellas se resuelven espontáneamente o tras desbridamiento quirúrgico. Para infecciones importantes provocadas por M. fortuitum y M. abscessus se recomienda tratamiento intravenoso con amikacina (10-15 mg/kg, dividido en dos dosis) y cefoxitina durante un mínimo de 2 semanas. El imipenem es una alternativa razonable a cefoxitina si los cultivos de M. smegmatis y M. chelonae son resistentes a este fármaco. Para M. chelonae la tobramicina es más eficaz in vitro que la amikacina, que también deberá administrarse asociada a cefoxitina o imipenem. En infecciones graves se recomienda un mínimo de 4 meses de tratamiento y para las infecciones óseas éste debe ser de 6 meses. La intervención quirúrgica está indicada en caso de infección extensa, formación de abscesos o cuando el tratamiento resulta difícil. En el caso de infecciones pulmonares provocadas por estas micobacterias ambientales de crecimiento rápido, M. abscessus es responsable del 85% de los aislamientos, aunque en pacientes con alteraciones gastroesofágicas M. abscessus y M. fortuitum se aíslan con la misma frecuencia. En el tratamiento de estas dos micobacterias ambientales también resultan esenciales las pruebas de sensibilidad, y 6-12 meses de tratamiento son suficientes. La historia natural de la enfermedad depende del proceso de base. En el caso de M. abscessus, la mayoría de los pacientes sin enfermedad de base presentan un curso indolente y lentamente progresivo, pero en enfermos con trastornos gastroesofágicos el curso puede ser rápidamente progresivo y fulminante, y llegar a producir la muerte hasta en el 20% de los casos 79,80. Por su parte, el tratamiento de M. marinum puede ir desde la simple observación para pequeñas lesiones, hasta el uso de antituberculosos y otros agentes antibióticos, o incluso la escisión quirúrgica. Un tratamiento adecuado sería el que administrase durante 3 meses claritromicina, aminociclina o doxiciclina, trimetropin sulfometoxazol o rifampicina y etambutol 81. M. malmoense se caracteriza por su lento crecimiento y por producir colonias no pigmentadas, con la mayoría de los cultivos sensibles a etambutol, rifampicina y estreptomicina, recomendándose un régimen de 4 fármacos 82. M. simiae es la única micobacteria ambiental positiva a la niacina, en la que la mayoría de los cultivos son resistentes a los fármacos antituberculosos de primera línea, por lo que se recomienda tratamiento con claritromicina, etambutol, rifabutina y estreptomicina, modificándolo en función de los resultados de las pruebas de sensibilidad 83. Por su parte, M. szulgai es, por lo general, sensible a rifampicina y a altas concentraciones de isoniacida, estreptomicina y 628

9 M.V. MEDINA CRUZ ET AL. ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR MICOBACTERIAS AMBIENTALES etambutol, siendo éste su tratamiento recomendado 84. Por último, el tratamiento recomendado M. xenopi debería incluir etionamida, estreptomicina y etambutol o rifampicina 19. Por tanto, el tratamiento de este grupo de enfermedades varía enormemente dependiendo de la micobacteria ambiental que produce el cuadro clínico y de su sensibilidad antimicrobiana, existiendo aún muchas lagunas sobre cuándo, cómo y durante cuánto tiempo tratar. Lo que sí es evidente es que el tratamiento debe realizarse en centros especializados y por parte de personal experto. Conclusiones Las micobacterias ambientales están ampliamente distribuidas en el medio ambiente, sobre todo en el agua y en la tierra, sus principales reservorios. La transmisión persona-persona es rara, y el mecanismo de transmisión más aceptado es el de la aerosolización de microorganismos del medio ambiente en la afección respiratoria y el de su ingestión por vía digestiva en el caso de la linfadenitis en niños y en las formas diseminadas de los pacientes con sida. Existe una gran variabilidad geográfica (en la prevalencia de la enfermedad y en las especies responsables), y se ha producido un aumento importante en la incidencia en los últimos 15 años, fundamentalmente ligado al sida. Este incremento ha condicionado un aumento paralelo en la investigación y conocimiento de estas micobacterias ambientales, que ha conllevado una estandarización en los criterios diagnósticos y en los ensayos terapéuticos para cada una de ellas. Actualmente se tiende a rechazar el concepto de «colonización», aunque existen múltiples casos clínicos que resultarían de difícil explicación sin este término. Sí se aceptan unánimemente las grandes limitaciones que presentan las pruebas de sensibilidad a fármacos antituberculosos (la gran mayoría de las micobacterias ambientales son resistentes in vitro a estos fármacos), que tan sólo son de ayuda en casos concretos y que en la mayoría de los casos deberán incluir macrólidos y quinolonas. El tratamiento va a depender, por tanto, de la sensibilidad a los diferentes fármacos que tenga cada una de las micobacterias ambientales. En el caso de enfermedad por M. avium complex (la micobacteria ambiental más frecuentemente descrita en la actualidad) se han producido importantes avances, sobre todo con la incorporación de claritromicina y rifabutina, en el tratamiento y profilaxis de la enfermedad. El tratamiento debe incluir al menos 3 fármacos: claritromicina o azitromicina, rifabutina o rifampicina y etambutol, con asociación de la estreptomicina en pacientes con enfermedad extensa. La profilaxis debe realizarse con claritromicina o rifabutina. El resto de enfermedades producidas por micobacterias ambientales va a necesitar diferentes tratamientos, dependiendo de la patogenia de la micobacteria ambiental y de su sensibilidad a los fármacos. En cualquier caso, el tratamiento de estas enfermedades debe realizarse en centros especializados y por parte de personal experto. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Raviglione M, Snider D, Kochi A. Global epidemiology of tuberculosis. Morbidity and mortality of a worldwide epidemic. JAMA 1995; 273: World Health Organization. Tuberculosis Programme. WHO report on the tuberculosis epidemic, Ginebra: World Health Organization, Caminero JA. Medidas básicas para el control de la tuberculosis en una comunidad. Med Clin (Barc) 1994; 102: Timpe A, Runyon EH. The relationship of «atypical» acid-fast bacteria to human disease. A preliminary report. J Lab Clin Med 1954; 44: Ruiz Manzano J, Manterola JM, Ausina V, Sauret J. Nomenclatura y clasificación de las micobacterias. 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