Vacunas para la prevención de la influenza en adultos sanos

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1 Demicheli V, Rivetti D, Deeks JJ, Jefferson TO Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2005, Número 2 Producido por Si desea suscribirse a "La Biblioteca Cochrane Plus", contacte con: Update Software Ltd, Summertown Pavilion, Middle Way, Oxford OX2 7LG, UK Tel: +44 (0) Fax: +44 (0) info@update.co.uk Sitio web: Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. John Wiley & Sons, Ltd. Ningún apartado de esta revisión puede ser reproducido o publicado sin la autorización de Update Software Ltd. Ni la Colaboración Cochrane, ni los autores, ni John Wiley & Sons, Ltd. son responsables de los errores generados a partir de la traducción, ni de ninguna consecuencia derivada de la aplicación de la información de esta Revisión, ni dan grantía alguna, implícita o explícitamente, respecto al contenido de esta publicación. El copyright de las Revisiones Cochrane es de John Wiley & Sons, Ltd. El texto original de cada Revisión (en inglés) está disponible en

2 ÍNDICE DE MATERIAS RESUMEN...1 ANTECEDENTES...2 OBJETIVOS...4 CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN...4 ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS...4 MÉTODOS DE LA REVISIÓN...5 DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS...7 CALIDAD METODOLÓGICA...18 RESULTADOS...18 DISCUSIÓN...19 CONCLUSIONES DE LOS AUTORES...20 AGRADECIMIENTOS...20 POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...20 FUENTES DE FINANCIACIÓN...21 SINOPSIS...21 REFERENCIAS...21 TABLAS...26 Characteristics of included studies...26 Characteristics of excluded studies...47 CARÁTULA...51 RESUMEN DEL METANÁLISIS...52 GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS Vacuna versus placebo Casos de influenza (clínicamente definidos) Casos de influenza (confirmados mediante serología) Días de trabajo perdidos Complicaciones Ingresos en el hospital Efectos adversos de las vacunas para virus vivos en aerosol Efectos adversos de las vacunas inactivadas parenterales Al menos una vacuna recomendada para ese año versus placebo u otra vacuna Casos de influenza (clínicamente definidos) Casos de influenza (confirmados mediante serología) Días de trabajo perdidos Vacuna compatible con la cepa circulante versus placebo u otra vacuna Casos de influenza (clínicamente definidos) Casos de influenza (confirmados mediante serología) Días de trabajo perdidos...65 Vacunas para la prevención de la influenza en adultos sanos i

3 Demicheli V, Rivetti D, Deeks JJ, Jefferson TO Esta revisión debería citarse como: Demicheli V, Rivetti D, Deeks JJ, Jefferson TO. Vacunas para la prevención de la influenza en adultos sanos (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2005 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible a: (Traducida de The Cochrane Library, 2005 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Fecha de la modificación más reciente: 01 de abril de 2004 Fecha de la modificación significativa más reciente: 21 de mayo de 2004 RESUMEN Antecedentes En la actualidad se realizan tres tipos diferentes de vacunas contra la influenza en todo el mundo. Ninguna está orientado tradicionalmente a los adultos sanos. A pesar de la publicación de un gran número de ensayos clínicos, todavía existe una incertidumbre apreciable acerca de la efectividad clínica de las vacunas contra la influenza y esto tiene un impacto negativo en la aceptación y el uso de vacunas. Objetivos Evaluar la efectividad de vacunas para prevenir la influenza en adultos sanos. Evaluar la efectividad de vacunas para prevenir los casos de influenza en adultos sanos. Estimar la frecuencia de los efectos adversos asociados con la vacunación contra la influenza en adultos sanos. Estrategia de búsqueda Se realizaron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) en la Cochrane Library (Número 1 de 2004) que contiene el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Infecciones Respiratorias Agudas (Cochrane Acute Respiratory Infections Group); MEDLINE (enero de 1966 a diciembre de 2003); y EMBASE (1990 a diciembre de 2003). Se estableció contacto por escrito con fabricantes de vacunas y con los primeros autores, o los autores correspondientes de los estudios incluidos en la revisión. Criterios de selección Cualquier estudio aleatorio o cuasialeatorio que compare vacunas contra la influenza en humanos con placebo, vacunas de control o ninguna intervención, o que comparen tipos, dosis o esquemas de vacunas contra la influenza. Se tuvieron en cuenta las vacunas para virus vivos, atenuados o inactivados o sus fracciones de éstos administradas por cualquiera vía, independientemente de la configuración antigénica. Sólo se consideraron los estudios que evaluaron la protección de la exposición a la influenza de aparición natural en individuos sanos de 14 a 60 años de edad (independientemente del estado de inmunidad a la influenza). Recopilación y análisis de datos Dos revisores de forma independiente evaluaron la calidad de los ensayos y extrajeron los datos. Resultados principales Se incluyeron 25 informes de estudios que incluían personas. Las vacunas para virus vivos en aerosol recomendadas redujeron el número de casos de influenza confirmados mediante serología en un 48% (intervalo de confianza (IC) del 95%: 24% a 64%), mientras que las vacunas inactivadas parenterales recomendadas tuvieron una eficacia de la vacuna del 70% (IC del 95%: 56% al 80%). Las vacunas recomendadas anuales tuvieron una efectividad baja contra los casos clínicos de influenza: 15%(IC del 95%: 8% a 21%) y 25% (IC del 95%: 13% a 35%) respectivamente. En general, el porcentaje de participantes que presentaba influenza clínica disminuyó en un 6%. El uso de la vacuna redujo significativamente el tiempo de trabajo perdido, pero tan sólo en 0,16 días por cada episodio de influenza (IC del 95%: 0,04 a 0,29 días). El análisis de las vacunas que eran compatibles con la cepa circulante proporcionó mayores estimaciones de la eficacia, aunque la inclusión de todas las otras vacunas redujo la eficacia. Página 1

4 Conclusiones de los autores Las vacunas contra la influenza son eficaces para reducir los casos de influenza confirmados mediante serología. Sin embargo, no son tan eficaces para reducir los casos de influenza clínica ni la cantidad de días de trabajo perdidos. Los resultados de esta revisión no apoyan la inmunización universal de adultos sanos. ANTECEDENTES La influenza es una infección respiratoria aguda causada por un virus de la familia Orthomyxoviridae. Se conocen tres serotipos (A, B y C). La influenza provoca un cuadro agudo febril con mialgia, cefalea y tos. A pesar de que la duración media del cuadro agudo es de tres días, la tos y el malestar pueden persistir durante semanas. Las complicaciones de la influenza incluyen otitis media, neumonía, neumonía bacteriana secundaria, exacerbaciones de la enfermedad respiratoria crónica y bronquiolitis en niños. Estos cuadros pueden requerir tratamiento en un hospital y pueden ser potencialmente mortales especialmente en las personas "de alto riesgo" p.ej. los ancianos y las personas que padecen cardiopatía crónica. Además, la influenza puede provocar una variedad de complicaciones no respiratorias que incluyen convulsiones febriles, síndrome de Reye y miocarditis (Wiselka 1994). El virus influenza está compuesto de una cubierta proteica que rodea al núcleo del ARN. En la cubierta se encuentran dos antígenos: neuraminidasa (antígeno N) y la hemaglutinina (antígeno H). La hemaglutinina es una enzima que facilita el ingreso del virus en las células del epitelio respiratorio, mientras que la neuraminidasa favorece la liberación de partículas virales recién elaboradas en las células infectadas. El virus influenza tiene una propensión marcada a mutar su composición antigénica externa para escapar de las defensas inmunitarias del huésped. Debido a esta mutabilidad extrema, se ha introducido una clasificación del subtipo viral A en base a la tipificación H y N. Además, las cepas se clasifican en base al tipo antigénico del núcleo de la nucleoproteína (A, B), la ubicación geográfica del primer aislamiento, el número de serie de la cepa y el año de aislamiento. Cada elemento se separa con una barra inclinada (p.ej. A/Wuhan/359/95 (H3N2)). A menos que se especifique lo contrario los cepas son de origen humano. En el siglo pasado han habido tres pandemias causadas por distintos subtipos de virus influenza A: Subtipo anual de influenza A H1N H2N H3N2 Las pandemias se producen cuando no hay inmunidad natural en toda la población o en un segmento significativo de la población. Las pandemias son causadas por un denominado cambio antigénico (un cambio importante en la configuración H con o sin un cambio concomitante en N y quizás alteración viral del tropismo tisular) que produce la aparición de un nuevo subtipo contra el que hay poca inmunidad natural circulante. Se cree que las pandemias se originan en el sur de China donde los patos (el reservorio animal y el sitio de incubación de cepas nuevas), los cerdos (que se cree son el huésped biológico intermediario o "recipiente de mezcla") y los seres humanos viven en muy cercana proximidad (Bonn 1997). Los cerdos son considerados posibles huéspedes intermedios, debido a que las células del epitelio respiratorio poseen receptores para la hemaglutinina viral aviar (es decir, los patos) y humana (Bonn 1997). Los cambios menores en las configuraciones antigénicas virales, denominadas "deriva" causan epidemias locales o más circunscritas. La infección por influenza también puede aparecer como una zoonosis con propagación directa del virus aviar a los seres humanos. En abril de 2003, hubo 87 personas resultaron infectadas por el virus aviar H7N7 en los Países Bajos. La mayoría de ellas sólo presentaba conjuntivitis, pero un veterinario de 57 años de edad, a cargo de intervenciones de salud pública veterinaria, murió por dificultad respiratoria. Además, se transmitió un virus aviar (H5N1) a una familia de Hong Kong durante febrero de 2003: el hijo de nueve años de edad fue hospitalizado y se recuperó, sin embargo su hermana de ocho años de edad y su padre murieron. La adaptación de los virus aviares de influenza a los seres humanos podría ser la explicación de la alta virulencia de la pandemia de 1918 a 1919, e implica que en la actual era de viajes globales, nuevos virus influenza podrían causar epidemias y pandemias con poca advertencia. Las pandemias de influenza son causadas por virus que poseen la habilidad de reproducirse y propagarse rápidamente entre los humanos, y contra los cuales no hay antivirus en la población humana. (Claas 1998). Las pandemias, por definición, producen una gran carga de morbilidad y mortalidad (Jefferson 1998a). Se considera que la pandemia de 1918 a 1919 ha causado una estimación de 20 millones de muertes en todo el mundo. Los esfuerzos para prevenir y tratar la influenza han tenido sus pilares en dos abordajes separados: las vacunas y los antivirales (principalmente la amantadina y la rimantadina: inhibidores de la neuraminidasa). Los efectos de los antivirales son el tema de otras revisiones. Las vacunas actuales contra la influenza son de tres tipos: (1) vacunas de virión entero que constan de virus completos que han sido inactivados, de manera que no son infecciosos pero conservan sus propiedades antigénicas específicas de la cepa; Página 2

5 (2) vacunas de subunidades de virión que se elaboran sólo de antígenos superficiales (H y N); (3) vacunas de virión fraccionado, en las que se fracciona una estructura viral mediante un agente separador. Estas vacunas contienen antígenos tanto superficiales como internos. Además, varios fabricantes no europeos producen vacunas a virus vivos atenuados. Tradicionalmente, se cree que las vacunas de virión entero no son tan bien toleradas debido a la presencia de un estrato lipídico en la superficie de las partículas virales (un residuo de la membrana celular huésped que recubre el virión, cuando se reproducen de la célula huésped). Las vacunas contra la influenza se fabrican en todo el mundo. Las variaciones antigénicas menores y los cambios antigénicos periódicos plantean problemas para la producción y la adquisición de vacunas, ya que se debe producir y adquirir una vacuna nueva que sea estrechamente compatible con la configuración antigénica circulante para el comienzo de cada nueva "estación" de influenza. Para lograr esto, la OMS ha establecido un sistema de vigilancia mundial que permite la identificación y el aislamiento de las cepas virales que circulan en las diferentes regiones del mundo. Las prácticas centinelas recuperan las partículas virales de la nasofaringe de los pacientes con síntomas asociados a la influenza y las muestras se envían rápidamente a los laboratorios de los centros nacionales de influenza (110 laboratorios en 79 países). Cuando se detectan cepas nuevas, se envían las muestras a uno de los cuatro centros de referencia de la OMS (Londres, Atlanta, Tokio y Melbourne) para realizarles un análisis antigénico. Posteriormente, la información sobre la cepa circulante se envía a la OMS, que en febrero de cada año recomienda, a través de un comité, las cepas que se deben incluir en la vacuna para la próxima "estación". Los gobiernos individuales pueden o no seguir las recomendaciones de la OMS. Australia, Nueva Zelanda y más recientemente Sudáfrica, siguen sus propias recomendaciones para el contenido de vacuna. Por lo tanto, la vigilancia y la identificación temprana desempeñan un papel central en la composición de la vacuna. Tradicionalmente, las vacunas contra la influenza se han orientado a los ancianos y a aquellos individuos con un riesgo grave de padecer complicaciones. A pesar de las ventajas teóricas claras en el uso de vacunas, su aceptación ha sido irregular. El bajo nivel actual de aceptación de la vacuna contra la influenza en las poblaciones a la que está dirigida puede reflejar la incertidumbre de los médicos de salud pública y atención primaria y de los encargados de tomar decisiones de políticas sanitarias con respecto a la efectividad de la vacuna. Un posible problema puede ser el de la diversidad de las normas para el financiamiento y el reembolso de las vacunas. Otras de las razones pueden incluir la baja eficacia percibida, debido a la configuración viral mutable, la percepción de la enfermedad como un cuadro común, que puede subestimar y, extrañamente, generar una percepción errónea de la carga que impone la enfermedad en la sociedad. Ésto es más notable en el caso de los adultos sanos que trabajan, una población que se beneficiaría de la protección contra la influenza. Las epidemias en contextos tales como escuelas, cuarteles, prisiones, oficinas, hospitales y complejos industriales causan grandes pérdidas, pero rara vez se previenen mediante la vacunación del personal. A pesar de la publicación de un gran número de informes de ensayos clínicos controlados durante más de cinco décadas, aún persiste una notable incertidumbre acerca de la efectividad clínica de la vacuna contra la influenza. Esta incertidumbre se manifiesta en estimaciones muy variadas de la efectividad de la vacuna en la literatura actual de asistencia sanitaria. Por ejemplo, la revista Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR) declara: "la efectividad de la vacuna contra la influenza para prevenir o atenuar la enfermedad varía principalmente según la edad y la inmunocompetencia del vacunado, y del grado de semejanza entre las cepas de virus incluidas en la vacuna y aquellas que circulan durante la estación de influenza. Cuando existe una buena compatibilidad entre la vacuna y los virus circulantes, se ha demostrado que la vacuna contra la influenza previene la enfermedad en aproximadamente el 70% al 90% de las personas sanas menores de 65 años de edad" (MMWR 1998). No se tiene conocimiento de que existan revisiones sistemáticas sobre los efectos de la vacunación en adultos sanos, aunque hay varios ejemplos en ancianos, como los citados por Vu, Gross y Strassburg (Gross 1995; Strassburg 1986; Vu 2002). Las deficiencias de las revisiones actuales y anteriores de la efectividad de vacuna contra la influenza pueden resumirse del siguiente modo: (1) falta de exhaustividad en la identificación de estudios primarios; (2) falta de evaluación metodológica de los estudios primarios; (3) falta de una explicación satisfactoria (o en algunos casos, el reconocimiento) de la variabilidad marcada en la efectividad de la vacuna entre los estudios controlados; (4) ausencia de estimaciones de la efectividad de la vacuna en condiciones de compatibilidad antigénica imperfecta entre las vacunas y los virus prevalentes (es decir, cuando las vacunas contienen una cepa o un subtipo de virus influenza que difiere del virus prevalente); (5) falta de estimaciones creíbles de la efectividad de la vacuna en poblaciones específicas a las que actualmente se dirige la vacunación contra la influenza (p.ej. ancianos hospitalizados, ancianos que viven en la comunidad y personas con trastornos médicos subyacentes asociados con un alto riesgo de complicaciones) (MMWR 1998; NACI 1988). Estas deficiencias ayudan a explicar las discrepancias en la efectividad descrita de la vacuna en la bibliografía existente. Además, puede esperarse que generen incertidumbre entre los médicos y los responsables de la política sanitaria con respecto a la efectividad esperada de la vacuna contra la influenza. En este escenario, se necesita una revisión sistemática de los efectos de las vacunas contra la influenza de aparición natural, para permitir a los encargados de tomar decisiones diseñar estrategias para tratar la influenza en base a pruebas. Página 3

6 OBJETIVOS Identificar, recuperar y evaluar todos los estudios que evalúen los efectos de las vacunas sobre la influenza en adultos sanos. Evaluar la efectividad de vacunas para prevenir los casos de influenza en adultos sanos. Estimar la frecuencia de los efectos adversos asociados con la vacunación contra la influenza en adultos sanos. Se comprobaron las siguientes hipótesis: En las comparaciones entre grupos destinados a la vacunación, comparados con grupos control / placebo: No existen diferencias en el número de casos de influenza y su gravedad (expresada, p.ej. como cantidad de días de reposo en cama, inactividad, ausentismo laboral o escolar, muertes e ingresos en el hospital). No existen diferencias en el número ni en la gravedad de los efectos adversos (tanto sistémicos como localizados). CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN Tipos de estudios Estudios aleatorios o cuasialeatorios* que comparen vacunas contra la influenza en humanos con placebo, vacunas control o ninguna intervención, o que comparen diferentes tipos, dosis o esquemas de administración de la vacuna contra la influenza. Solamente se considerarán los estudios que evalúen la protección de la exposición a la influenza de aparición natural. (* Un estudio se considera aleatorio cuando al parecer los individuos [u otras unidades experimentales] han sido definitiva o posiblemente asignados al azar de forma prospectiva a una de dos [o más] alternativas de asistencia sanitaria mediante asignación al azar. Un estudio es cuasialeatorio cuando al parecer los individuos [u otras unidades experimentales] del estudio han sido definitiva o posiblemente asignados de forma prospectiva a una de dos [o más] alternativas de asistencia sanitaria mediante un método cuasialeatorio de asignación (como la alternancia, la fecha de nacimiento o el número de historia clínica). Tipos de participantes Individuos sanos de 14 a 60 años de edad independientemente de la inmunidad a la influenza. Se excluirán de la revisión aquellos estudios que incluyan a más del 25 por ciento de individuos fuera de este rango de edad. Tipos de intervención Vacunas para virus vivos, atenuados o inactivados o fracciones de los mismos administradas por cualquier vía, independientemente de la configuración antigénica. Tipos de medidas de resultado Clínica: Cantidad y gravedad de los casos de influenza (sin importar su definición) que aparezcan en el grupo de vacuna y el grupo de placebo. Efectos adversos: Número y gravedad de los efectos adversos (clasificados como locales y sistémicos). Los efectos adversos sistémicos incluyen casos de malestar, náuseas, fiebre, artralgias, erupción cutánea, cefalea y signos más generalizados y graves. Los efectos adversos locales incluyen induración, sensibilidad y enrojecimiento en el lugar de la inoculación. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS Se realizaron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL) la Cochrane Library (Número 1 de 2004), que contiene el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Infecciones Respiratorias Agudas; MEDLINE (enero de 1966 a diciembre de 2003); y EMBASE (1990 a diciembre de 2003). No hubo restricciones de idioma. Se buscaron los siguientes términos para identificar informes de ensayos: MEDLINE #1 ("Influenza Vaccine/administration and dosage"[mesh] OR "Influenza Vaccine/adverse effects"[mesh] OR "Influenza Vaccine/contraindications"[MeSH] OR "Influenza Vaccine/immunology"[MeSH] OR "Influenza Vaccine/metabolism"[MeSH] OR "Influenza Vaccine/radiation effects"[mesh] OR "Influenza Vaccine/therapeutic use"[mesh] OR "Influenza Vaccine/toxicity"[MeSH]) OR ("Influenza/epidemiology"[MeSH] OR "Influenza/immunology"[MeSH] OR "Influenza/mortality"[MeSH] OR "Influenza/prevention and control"[mesh] OR "Influenza/transmission"[MeSH]) #2 (influenza vaccin*[title/abstract]) OR ((influenza [Title/Abstract] OR flu[title/abstract]) AND (vaccin*[title/abstract] OR immuni*[title/abstract] OR inoculati*[title/abstract] OR efficacy[title/abstract] OR effectiveness[title/abstract]) #3 #1 OR #2 # 4 "Randomized Controlled Trial"[Publication Type] OR "Randomized Controlled Trials"[MeSH] OR "Controlled Clinical Trial"[Publication Type] OR "Controlled Clinical Trials"[MeSH] OR "Random Allocation"[MeSH] OR "Double-Blind Method"[MeSH] OR "Single-Blind Method"[MeSH] #5 controlled clinical trial*[title/abstract] OR randomised controlled trial*[title/abstract] OR clinical trial*[title/abstract] OR random allocation[title/abstract] OR random*[title/abstract] OR placebo[title/abstract] OR double - blind[title/abstract] OR single - blind[title/abstract] OR RCT[Title/Abstract] OR CCT[Title/Abstract] OR allocation[title/abstract] OR follow - up[title/abstract] Página 4

7 #6 #4 OR #5 #7 #3 AND #6 La estrategia de búsqueda mencionada se modificó y repitió en las bases de datos CENTRAL y EMBASE. No hubo restricciones de idioma. Para identificar ensayos adicionales, se leyó la bibliografía de los artículos recuperados, y se realizaron búsquedas manuales en la revista Vaccine desde el primer número hasta fines de Los resultados de las búsquedas manuales se incluyen en CENTRAL. Para localizar ensayos no publicados, para la primera edición de esta revisión, se estableció contacto por escrito con: fabricantes; los autores principales o los autores correspondientes de los estudios en la revisión. MÉTODOS DE LA REVISIÓN Procedimiento de inclusión Dos autores (VD y TOJ) leyeron todos los ensayos recuperados por la búsqueda y aplicaron los criterios de inclusión. Evaluación de la calidad de los ensayos VD y TOJ evaluaron la calidad y analizaron los resultados de los ensayos que cumplieron con los criterios de inclusión de la revisión. La evaluación de la calidad de los ensayos se determinó de acuerdo con los siguientes criterios: (1) generación del esquema de asignación (definido como los métodos de generación de la secuencia que asegura una asignación al azar); (2) medida/s implementada/s para ocultar la asignación al tratamiento (definidas como métodos para la prevención del sesgo de selección, es decir, para asegurar que todos los participantes tengan la misma posibilidad de ser asignados a uno de los brazos del ensayo. Estos métodos protegen la secuencia de la asignación antes y durante la misma); (3) el número de abandonos de los participantes, trabajadores de asistencia sanitaria, asignados a partir del análisis del ensayo (definido como la exclusión de cualquier participante por cualquier motivo: desviación del protocolo, pérdidas durante el seguimiento, retiro, descubrimiento de la inelegibilidad de los participantes, mientras que el enfoque no sesgado analiza a todos los participantes asignados al azar en los grupos originalmente asignados independientemente del cumplimiento con el protocolo, denominado análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis)); (4) medidas tomadas para implementar el método de doble cegamiento (un estudio simple ciego es aquel en donde el/los observador/es o los sujetos ignoran a qué grupo se han asignado a los sujetos, como en el caso de un estudio experimental, o a qué población pertenecen los sujetos, como en el caso de un estudio no experimental. Cuando el observador y los participantes ignoran la asignación, el ensayo se denomina doble ciego. A diferencia del encubrimiento de la asignación, el doble cegamiento intenta prevenir el sesgo de evaluación y protege la secuencia luego de la asignación). Para los criterios dos, tres y cuatro existen pruebas empíricas de que la baja calidad en su implementación se asocia con resultados de ensayo exagerados (Schulz 1995) y es razonable inferir una conexión de la calidad entre los cuatro elementos. Procedimiento de arbitraje JJD arbitró en los casos en los que había desacuerdos entre TOJ y VD sobre la calidad de un ensayo. Recogida de datos Se extrajeron, verificaron y registraron los siguientes datos: Características de los ensayos: - Fecha del ensayo - Ubicación geográfica del ensayo; - Ámbito - Definiciones utilizadas de los casos (clínicas, serológicas, virológicas). - Sistema de vigilancia utilizado - Tipo y duración de la epidemia (definición utilizada, características del virus circulante que describan la nomenclatura del virus utilizada en el momento del ensayo) Características de los participantes: - Número de participantes - Edad, sexo, grupo étnico, categoría de riesgo - Ocupación Características de las intervenciones: - Tipo de vacuna, tipo de placebo, dosis, esquema de tratamiento o profilaxis, duración del seguimiento (en días) - Vía de administración Características de las medidas de resultado: - Número y gravedad de casos de influenza (independientemente de su definición) que aparezcan en los grupos de vacuna y de placebo. Otras medidas de resultado utilizadas en los ensayos para evaluar los efectos a incluir: - Efectos adversos: presencia y tipo Patrocinador del ensayo (específico, conocido o desconocido). Estado de la publicación Los estudios individuales se describen del siguiente modo: Tipo de ensayo Ámbito Año del ensayo Tipo de vacuna Comparador Tipo de población Tamaño de la población Tamaño del brazo Duración del seguimiento Duración de la epidemia Definición de la epidemia Resultados utilizados Definición de casos utilizada Vacuna recomendada para ese año Virus circulante Se encontraron cuatro definiciones diferentes de "período epidémico". Página 5

8 - intervalo entre el primer y el último aislamiento del virus en la comunidad - intervalo durante el que se recuperó el virus influenza de un porcentaje mayor de sujetos enfermos que el determinado - período durante el que se registró un aumento de enfermedades respiratorias de un % mayor que el determinado - período invernal tomado como sustituto del período epidémico Los datos se incluyeron independientemente de la definición de período epidémico utilizada en el estudio primario. Cuando se presentaron datos para el período epidémico y el período de seguimiento completo, se tuvieron en cuenta los primeros. En las comparaciones se incluyeron los siguientes resultados: - casos de influenza clínicamente definidos - casos de influenza clínicamente definidos en base a una lista específica de signos y síntomas - casos de influenza confirmados mediante pruebas de laboratorio - ingresos hospitalarios - complicaciones - días de trabajo perdidos - eventos adversos locales - eventos adversos sistémicos Se presupuso que un caso clínicamente definido sería: - cualquier definición de casos basada en los síntomas sin mayores especificaciones Se presupuso que un caso clínicamente definido (definición específica) sería: - un "síndrome pseudogripal" según unas listas predefinidas de síntomas (que incluían la definición de casos de los Centres for Disease Control (CDC) para la vigilancia) - "enfermedad de las vías respiratorias superiores" según unas listas predefinidas de los síntomas Cuando se proporcionó más de una definición para el mismo ensayo, se incluyeron los datos relacionados con la definición más específica. La confirmación de laboratorio de los casos encontrados fueron: - aislamiento del virus en el cultivo - aumento cuatro veces mayor de anticuerpos (hemaglutinina) en los niveles séricos de la fase aguda o de convalecencia - un aumento cuatro veces mayor de anticuerpos (hemaglutinina) en los niveles séricos postvacunación o postepidemia Cuando se proporcionó más de una definición para el mismo ensayo, se incluyeron los datos relacionados con la definición más sensible (seroconversión). Las tasas de ingresos en el hospital se calcularon como la proporción de casos hospitalizados por causas respiratorias. Las complicaciones se consideraron la proporción de casos complicados por bronquitis, neumonía u otitis. También se tuvieron en cuenta los días de trabajo perdidos en los episodios de ausencia de enfermedad independientemente de la causa Sólo cinco estudios utilizaron los días de trabajo perdidos como una medida de resultado. Cuatro de ellos midieron el ausentismo laboral como la diferencia del número promedio de días perdidos en los dos brazos del ensayo. Estos estudios presentaron un valor del error estándar medido. En Nichol (Nichol 1999) se expresa el ausentismo laboral como la proporción de la tasa, hecho que no permite volver a calcular la estimación correcta del error estándar. Por lo tanto, se excluyó este estudio del análisis combinado. Los síntomas locales se presentan por separado de los síntomas sistémicos. En el análisis se han considerado los efectos adversos individuales, así como una variable principal de evaluación combinada (cualquier síntoma o el de mayor puntuación). Todos los datos incluidos en el análisis se utilizaron tal como los presentaron los autores en el estudio primario independientemente del número de abandonos. Se decidió adoptar este enfoque debido a que la mayoría de los estudios no trató de utilizar un análisis por intención de tratar, no mencionó los motivos de las pérdidas durante el seguimiento, y no contenía información detallada para permitir estimar el número real de participantes. Las tablas de comparaciones se construyeron según los siguientes criterios: (1) Vacuna contra la influenza versus placebo. En este grupo se incluyeron todos los estudios que compararon cualquier vacuna contra la influenza con un placebo (sustancias inertes o vacunas no influenza). Se realizó un análisis de subgrupos para el siguiente tipo de vacuna: - vacuna para virus vivos en aerosol - vacuna inactivada parenteral - vacuna inactivada en aerosol La vía parenteral comprendía tanto la vía intramuscular como la subcutánea. No se compararon diferentes dosificaciones y esquemas de la vacuna ni la presencia de diferentes coadyuvantes, y se combinaron en el análisis los datos de los brazos de los ensayos que comparaban sólo la composición o la dosificación de las vacunas. (2) Al menos una vacuna recomendada para ese año versus placebo u otras vacunas. En este grupo de comparación se incluyeron todos los ensayos en los que la vacuna del estudio contenía al menos una de las cepas A recomendadas para ese año por la OMS o gobiernos individuales, independientemente de las sustancias utilizadas en el brazo de control (las recomendaciones de la OMS sobre el contenido de las vacunas se han publicado desde 1973). El análisis de subgrupos se realizó según el grupo control (tres estratos: vacuna recomendada versus placebo, vacuna recomendada versus vacuna contra la influenza B, vacuna recomendada versus otras cepas A no recomendadas). Las vacunas que contenían sólo una cepa recomendada contra la influenza B se excluyeron de esta comparación específica ya que algunos autores utilizaron la vacuna B monovalente como placebo en el brazo control y esto podía generar cierta Página 6

9 confusión. El cumplimiento de la vacuna de estudio con las recomendaciones oficiales se comprobó mediante la consulta de los registros de la OMS, cuando fue posible. En el caso de incertidumbre debido a la ambigüedad de los términos utilizados (en los ensayos más antiguos), se tuvo en cuenta la opinión de los autores. El cumplimiento de una vacuna a virus vivos atenuados con la recomendación se ha decidido según la comparabilidad antigénica de las cepas salvajes. (3) Vacuna compatible con la cepa circulante versus placebo u otras vacunas. En este grupo de comparación se incluyeron todos los ensayos en los que la vacuna utilizada en el estudio contenía la cepa compatible con el virus circulante (o al menos uno de varios virus circulantes), independientemente de las sustancias utilizadas en el brazo control. El análisis de subgrupos se realizó según el grupo control (tres estratos: vacuna compatible versus placebo, vacuna compatible versus vacuna contra la influenza B, vacuna compatible versus otras cepas A no recomendadas). En el caso de incertidumbre debido a una compatibilidad incompleta o a la ambigüedad de los términos utilizados, también se tuvo en cuenta la opinión de los autores. Se presupuso que cuando se mencionaban claramente variaciones antigénicas menores del virus, la vacuna no era compatible. Síntesis de los datos Se realizaron análisis separados para las vacunas para virus vivos en aerosol, las vacunas inactivadas parenterales y las vacunas inactivadas en aerosol. Los resultados clínicos de influenza se especificaron según si se habían utilizado o no criterios específicos, para los que se produjeron estimaciones por separado, que se combinaron. Puesto que en los ensayos de vacunas contra la influenza se espera encontrar heterogeneidad entre los estudios debido a las impredecibles diferencias sistemáticas de los ensayos con respecto a las cepas circulantes y a los niveles de inmunidad que presentan diferentes poblaciones en diferentes contextos, se aplicó el método de DerSimonian y Laird (modelo de efectos aleatorios) para todas las comparaciones y los resultados presentados. Una vez que se había obtenido el riesgo relativo (RR), la eficacia de la vacuna (EV) se calculó como EV = 1-RR y se expresó como porcentaje. También se realizaron análisis similares para otros eventos, tales como las complicaciones, los ingresos en el hospital y los efectos adversos. Además de la estimación tradicional de la eficacia de la vacuna, se estimó el efecto de la vacunación sobre el número de casos clínicos al calcular la media de las diferencias de riesgos (la tasa de influenza en el grupo vacunado menos la tasa de influenza en el grupo control). En los caos en los que el número total de casos clínicos de influenza depende más del número de otras enfermedades similares a la influenza que de las enfermedades de influenza A verdaderas, es más probable que una intervención parezca reducir el número total de casos en una cantidad absoluta (es decir, una diferencia de riesgo constante) que en una cantidad relativa (es decir, un efecto relativo constante). Dado que los datos sobre el tiempo promedio de trabajo perdido se describieron como una medición continua, estos resultados se expresaron como diferencias de medias, y se combinaron mediante el método de diferencia de medias ponderada (DMP). Estos resultados deben interpretarse con cautela, ya que los datos son muy asimétricos. Varios ensayos incluyeron más de un brazo de vacuna activa. En los casos en que se incluyeron en el mismo análisis varios brazos activos del mismo ensayo, el grupo de placebo se dividió equitativamente entre los diferentes brazos, de manera que el número total de participantes de cualquier análisis no excediera el número real en los ensayos. DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS La primera versión de la revisión de la Cochrane Library, Número 4 de 1999, contiene 20 estudios. Esta actualización realizó búsquedas desde 1997 hasta diciembre de 2003 que ofrecieron 1046 títulos. A partir de la revisión de los títulos y los resúmenes, se recuperaron 29 informes de estudios, de éstos, cinco cumplieron con los criterios de inclusión. Los motivos de la exclusión se enumeran en la "Tabla de los estudios excluidos". En total, se identificaron 25 informes de estudios. Algunos de ellos tenían más de dos brazos, que comparaban diferentes vacunas, vías de administración, esquemas o dosificaciones y describieron datos de diferentes ámbitos y estaciones epidémicas. Se dividió a estos estudios en subestudios hasta un total de 47 ensayos. Para los estudios restantes de esta revisión, las palabras "informe de estudio" identificarán el informe original del estudio. La palabra "ensayo" identificará el subestudio. Los detalles de la división de los informes de los estudios en ensayos se presentan en la "Tabla de los estudios incluidos". Algunos informes de estudios tuvieron en cuenta los antecedentes de inmunizaciones anteriores naturales o con vacunas. Los ensayos incluidos evaluaron tres tipos de vacuna: para virus vivos atenuados en aerosol, inactivada en aerosol e inactivada parenteral. Se incluyeron ocho ensayos de vacunas para virus vivos atenuados. Cuatro de éstos fueron controlados con placebo. Incluyeron participantes, en brazos de tratamiento y en grupos control. Se incluyeron dos estudios que evaluaron la vacuna inactivada en aerosol. Ambos fueron controlados con placebo e incluyeron 1507 sujetos, 1339 en el brazo de tratamiento y 168 en el grupo control. La mayoría de los estudios evaluaron la eficacia de las vacunas inactivadas parenterales con placebo u otras vacunas contra la influenza (algunos de ellos utilizaron una vacuna monovalente contra la influenza B como placebo). Incluyeron sujetos, en el brazo de tratamiento y en el grupo control. Los métodos de vigilancia fueron prospectivos o retrospectivos, activos (mediante entrevista telefónica o compilación de Página 7

10 cuestionarios) o pasivos (presentación espontánea de participantes enfermos). La duración media del seguimiento fue de 87 días (mediana: 79 días; percentilo 25: 61 días; percentilo 75: 119 días). Diecisiete ensayos especificaron la duración de la epidemia. La duración media del período epidémico fue de 62 días (mediana: 63 días; percentilo 25: 42 días; percentilo 75: 77 días). Los ensayos identificados se enumeran a continuación de acuerdo con el nombre del primer autor y el año de publicación. Keitel 1988 Keitel es un ECA realizado en los EE.UU. en voluntarios sanos, de 30 a 60 años de edad, que trabajaban en el Texas Medical Center en Houston, Texas, o en empresas industriales vecinas. Los voluntarios fueron asignados al azar a recibir una vacuna o placebo mediante una tabla de números aleatorios según la experiencia de vacunación previa. Los grupos se evaluaron a doble ciego. Keitel 1988 compara una vacuna trivalente, para virus vivos enteros, administrada por vía intramuscular, con placebo. Cada dosis de la vacuna comercial para el otoño de 1983 contenía 15 mg de hemaglutinina de cada una de las siguientes cepas de influenza: A/Filipinas/2/82 (H3N2), A/Brasil/11/78 (H1N1) y B/Singapur/222/79. Cada dosis de la vacuna comercial para el otoño de 1984 contenía 15 mg de hemaglutinina de cada una de las siguientes cepas de influenza: A/Filipinas/2/82 (H3N2), A/Chile/1/83 (H1N1) y B/URSS/100/83. El placebo era una solución salina estéril inyectable. La eficacia protectora de la vacuna contra la influenza se evaluó durante el brote de 1983 a 1984 (Keitel 1988a) y el brote de 1984 a 1985 (Keitel 1988b). Se detectaron casos confirmados clínicamente y mediante pruebas de laboratorio en tres grupos: primera vacunación, multivacunaciones y placebo. Cada brazo incluyó, respectivamente, 162, 138 y 298 participantes en el ensayo Keitel 1988a y 171, 285 y 241 en el ensayo Keitel 1988b. No se tuvieron en cuenta los efectos adversos. Los resultados se detectaron durante el período epidémico completo, definido como el intervalo durante el que la vigilancia comunitaria recuperó virus influenza en el 10% o más de personas con enfermedad respiratoria febril por semana del calendario. El período epidémico fue desde el 8 de enero hasta el 17 de marzo de 1984 y desde el 6 de enero hasta el 9 de marzo de Las enfermedades fueron clasificadas com "cualquiera", "síndrome pseudogripal" (enfermedad de las vías respiratorias inferiores o enfermedad sistémica) y "febril" (temperatura oral de 37,8 o mayor) según los hallazgos del examen inicial en 1983 a 1984, y según una combinación de hallazgos en el momento del examen, y en el momento en que se obtuvo la muestra de sangre en la fase de convalecencia en 1984 a Los síntomas y signos de enfermedades de la tráquea, los bronquios o los pulmones se denominaron enfermedad de las vías respiratorias inferiores. La definición de enfermedad sistémica se basó en la aparición de mialgia, malestar general, fatiga, letargia, escalofríos, sudoración y anorexia. En esta revisión se utilizó la denominación "cualquier" enfermedad como "caso clínicamente definido", y "asociada a la influenza" se utilizó como la "definición clínica específica del caso". La confirmación de laboratorio se basó en el cultivo o en un aumento cuatro veces mayor del título de anticuerpos producido entre los niveles séricos de la fase aguda, convaleciente, postvacunación (preepidemia), o de primavera (postepidemia). El resultado confirmado mediante laboratorio se describió por separado para la influenza A o la influenza B y para la positividad serológica o de cultivo. Los autores no especifican cuándo se obtuvo confirmación mediante serología y cultivo en el mismo participante. En esta revisión se utilizó el aumento de anticuerpos como medida de resultado para los casos confirmados mediante laboratorio y se agregaron los casos A y B. Las cepas virales aisladas de los casos fueron A/Victoria/7/83 (H1N1) y B/URSS/100/83 en el invierno de 1983 a 1984 y tipo A/Filipinas/2/82 (H3N2) en el invierno de 1984 a Los autores destacaron la compatibilidad antigénica imperfecta entre la vacuna y los virus epidémicos para la influenza A/H1N1-B combinada del brote en 1983 a La fórmula recomendada por la OMS fue: 1983 hasta 1984: A/Filipinas/2/82 (H3N2), A/Brasil/11/78 (H1N1), B/Singapur/222/ hasta 1985: A/Filipinas/2/82 (H3N2), A/Chile/1/83 (H1N1) y B/URSS/100/83. Keitel 1988a se incluyó entre los estudios que compararon las vacunas recomendadas versus placebo u otras vacunas Keitel 1988b se incluyó entre los estudios que compararon las vacunas recomendadas versus placebo u otras vacunas, y entre los estudios que compararon las vacunas compatibles con el virus circulante versus placebo u otras vacunas. Mair 1974 Mair es un ensayo clínico controlado (ECC) realizado en el Reino Unido en 507 pacientes voluntarios de la práctica general. La asignación de las vacunas se realizó según la fecha de nacimiento. El encubrimiento de la identidad de cada vacuna se realizó mediante un número de código que sólo conocía el laboratorio. Se obtuvo el seguimiento completo de 465 voluntarios, 186 hombres y 279 mujeres. Se compararon dos vacunas monovalentes, inactivadas, contra la influenza A, administradas por vía intramuscular versus una vacuna monovalente, inactivada, contra la influenza B utilizada como placebo. Las cepas de la vacuna fueron, respectivamente: A/Hong Kong/1/68 (H3N2) (X31 recombinante, 600 UI), A/Inglaterra/42/72 (H3N2) (XPR8 recombinante, 600 UI), B/Victoria/98926/70 (400 UI). Cada brazo incluyó, respectivamente, 141, 169 y 155 participantes. Los datos se extrajeron y se registraron del siguiente modo: Mair 1974a: monovalente contra la influenza A compatible con la cepa circulante (n = 85) versus monovalente B (n = 155). Mair 1974b: monovalente contra la influenza A compatible con la cepa circulante (n = 84) versus monovalente A (n = 141). Página 8

11 Mair 1974c: cepa de influenza A monovalente recomendada (n = 71) versus monovalente B (n = 155). Mair 1974e: cepa de influenza A monovalente recomendada (n = 70) versus monovalente A (n = 169). Las variables de resultado fueron los efectos adversos y los casos confirmados clínicamente y mediante pruebas de laboratorio. La enfermedad se definió como "cualquier síntoma de influenza". Los casos se confirmaban mediante laboratorio cuando se aislaba un virus influenza de los hisopados faríngeos, o se producía un aumento de cuatro veces o más del título de anticuerpos entre los niveles séricos de la fase aguda y de convalecencia. Los efectos adversos locales se clasificaron como leves (tumefacción leve, dolor) y severos (brazo tumefacto, enrojecido y dolorido). Los efectos adversos sistémicos se clasificaron como leves (febrícula, dolor leve de espalda y extremidades) y graves (síntomas asociados a la influenza). Los datos sobre los efectos adversos no se describieron por separado para cada brazo de estudio. Mair se realizó durante la estación de influenza de 1972 a El periodo de seguimiento duró 13 semanas. Los autores no especifican la duración del período epidémico. La cepa viral aislada de los casos fue A/Inglaterra. La fórmula recomendada para ese año en los EE.UU. fue A2/Aichi/2/68, B/Massachusetts/1/72. Hammond 1978 Hammond 1978 es un ECC, doble ciego, realizado en Australia en 225 voluntarios: estudiantes de medicina o miembros del personal de la Monash University. Se administraron secuencialmente viales codificados idénticos a los participantes reclutados; Se comparó una vacuna trivalente, de subunidades que contenía 200 UI de A/Victoria/3/75, 250 UI de A/Escocia/840/74 y 300 UI de B/Hong Kong/8/73 (según la recomendación local), con "placebo" (toxoide tetánico y toxoide de difteria). Las vacunas se administraron por vía subcutánea. El tamaño del brazo fue: 116 en el grupo de vacuna y 109 participantes en el grupo de placebo. Los resultados fueron casos confirmados clínicamente y mediante pruebas de laboratorio. Se consideró que los participantes presentaban influenza cuando padecían una enfermedad respiratoria que se asociaba con el aislamiento del virus influenza, un aumento cuatro veces mayor del título de anticuerpos producido entre los niveles séricos postvacunación y postepidemia, o ambos. No se consideraron los efectos adversos. La influenza epidémica se definió mediante el aislamiento del virus y pruebas serológicas y duró desde mediados de abril a mediados de agosto de Las variables de resultado se detectaron durante todo el período epidémico. Se aisló el virus tipo A/Vic/3/75 de los pacientes. La fórmula recomendada para ese año fue: A/Victoria/3/75, A/Escocia/840/74 y de B/Hong Kong/8/73. Edmonson 1970 Edmonson 1970 es un ensayo aleatorio, doble ciego, no controlado con placebo, realizado en Australia en 1983 voluntarios sanos (1284 hombres y 699 mujeres) entre funcionarios públicos de Canberra. Un empleado administrativo numeró los frascos de las vacunas de manera no aleatoria consecutiva y fue la única persona que conocía el código. Los viales codificados se administraron secuencialmente a los participantes reclutados. Se comparó una vacuna bivalente (influenza A y B), idéntica a la vacuna comercial utilizada ese año, con una vacuna monovalente contra la influenza B. La vacuna bivalente de subunidades contenía un virus del tipo de Hong Kong (A2/N.T./60/68, de 8000 unidades HA) y la cepa B/Victoria/2/65 (3000 unidades HA), mientras la vacuna B monovalente tenía una cepa B/Victoria/2/65 (3000 unidades HA). Las vacunas se administraron en dos dosis por vía inyectable (la segunda 20 días después de la primera). Los resultados son los casos clínicamente definidos, los días de trabajo perdidos y los efectos adversos. Cada brazo incluyó 975 y 878 participantes para los efectos adversos y 933 y 841 participantes para los casos definidos mediante síntomas. Se utilizaron los registros de licencia por enfermedad para dividir los diagnósticos en grupos: influenza, otras enfermedades respiratorias, lesiones y cualquier otra enfermedad. Los efectos adversos locales se clasificaron como mínimos (cuando no afectaban a las actividades), leves (malestar al utilizar el brazo; enrojecimiento, tumefacción pero sin ausentismo laboral) y severos (que causaban ausentismo laboral). Los efectos adversos sistémicos se clasificaron como mínimos (sin limitaciones en las actividades normales), leves (limitaciones en las actividades normales pero sin ausentismo laboral) y severos (ausentismo laboral). El ensayo se realizó durante el invierno de Se desconoce cuál fue la duración del período epidémico pero podría ser el período de seguimiento completo. El virus circulante, que se aisló de los participantes, fue A2/H.K./68. La vacuna monovalente recomendada para ese año en los EE.UU. fue A2/Aichi/2/68. Se consideró que la cepa de la vacuna era la recomendada y era compatible con la cepa circulante. Weingarten 1985 Weingarten 1985 es un ECA realizado en EE.UU. en 179 voluntarios sanos que eran empleados del hospital, de 21 a 65 años de edad. Los participantes fueron asignados al azar mediante un generador de números aleatorios a recibir la vacuna contra la influenza (una vacuna trivalente fraccionada que contenía 15 mg de cada una de las siguientes cepas: A/Chile/1/83 (H1N1), A/Filipinas/2/82 (H3N2) y los antígenos de hemaglutinina B/URSS/100/83) o bien, placebo (solución salina). Cada brazo incluyó 91 y 88 participantes respectivamente. Todas las inyecciones se administraron por vía intramuscular. La administración de las inyecciones y la recopilación de los datos se realizaron a doble ciego. Los resultados fueron los casos clínicos definidos mediante síntomas, los días de trabajo perdidos y los efectos adversos. La enfermedad de influenza se definió mediante la definición de casos de los CDC: una temperatura documentada mayor que 37,8 C (100 F) y al menos la presencia de los síntomas de tos o dolor de garganta. Los datos relacionados con los días de trabajo perdidos y los efectos adversos no estaban completos Página 9

12 y por lo tanto, no se tuvieron en cuenta. El ensayo se realizó durante la estación de influenza de 1985 a La influenza epidémica se definió según los datos de vigilancia poblacional (sin mayor explicación), comenzada en diciembre de 1985 y concluida en febrero de El seguimiento comprendió el período epidémico y duró 67 días. La mayoría de las infecciones por influenza fueron causadas por el tipo B. Según la opinión de los autores hubo poca compatibilidad entre el virus de la vacuna y el virus circulante. La fórmula recomendada para ese año fue A/Chile/1/83 (H1N1), A/Filipinas/2/82 (H3N2) y B/URSS/100/83. Waldman 1972 Waldman es un ECA realizado en un recinto universitario de los EE.UU., en 864 voluntarios que eran estudiantes y miembros del personal. Los voluntarios fueron asignados al azar a grupos de estudio y fueron inmunizados a doble ciego. Se compararon dos vacunas inactivadas (monovalente A y bivalente AB) y dos vías diferentes de administración (subcutánea y aerosol) con el placebo (solución salina). Los datos se extrajeron y se registraron del siguiente modo: Waldman 1972a: monovalente A (A2/Aichi/1/68) 200 CCA (aglutinación de células aviares) en aerosol versus placebo. 195 tratamiento, 25 placebo. Waldman 1972b: monovalente A (A2/Aichi/1/68) 200 CCA subcutánea versus placebo. 190 tratamiento, 25 placebo. Waldman 1972c: bivalente AB (A2/Japón/170/ CCA, A2/Taiwán/1/ CCA y B/Massachusetts/3/ CCA) en aerosol versus placebo. 194 tratamiento, 25 placebo. Waldman 1972d: bivalente AB (A2/Japón/170/ CCA, A2/Taiwán/1/ CCA y B/Massachusetts/3/ CCA) subcutánea versus placebo. 187 tratamiento y 23 placebo. Las variables de resultado descritas fueron los efectos adversos y casos clínicos. Los casos clínicos se definieron como una enfermedad respiratoria febril con temperatura oral mayor a 37,5 C (99,5 F). Los efectos adversos locales se definieron como dolor o sensibilidad, y enrojecimiento o tumefacción. Los efectos adversos sistémicos se definieron como generales (fiebre, dolores musculares, náuseas o vómitos, diarrea y malestar general) o respiratorios (rinorrea u obstrucción nasal, dolor de garganta, tos, disnea). La eficacia protectora de las vacunas contra la influenza se evaluó durante el brote de 1968 a El seguimiento del estudio duró 88 días y probablemente haya abarcado el período epidémico completo. La cepa viral circulante fue el virus A2/Hong Kong y fue compatible con la vacuna monovalente pero no con la vacuna polivalente. La vacuna monovalente recomendada para ese año en los EE.UU. fue A2/Aichi/2/68. La fórmula polivalente recomendada para ese año en los EE.UU. fue: A/PR/8/34, A1/AA/1/57, A2/Japón/170/62, A2/Taiwán/1/64, B/Mass/3/66 Los virus utilizados en las vacunas eran compatibles con las cepas recomendadas. Edwards 1994 Edwards es un ECA realizado en los EE.UU. en niños y adultos sanos de la zona metropolitana de Nashville y tenían entre uno y 65 años de edad. Los participantes fueron reclutados en siete organizaciones y asignados a uno de los grupos de estudio mediante una técnica de asignación al azar en bloques permutados que se estratificó por centro de tratamiento y grupo de edad. El estudio fue doble ciego. Los participantes y el personal médico ignoraban el grupo de vacuna asignado. Este encubrimiento se realizó mediante el uso de sobres sellados de asignación al azar que contenían los códigos de las vacunas. Un total de 5210 sujetos participaron en el ensayo. Se compararon dos tipos de vacuna (una vacuna bivalente, para virus vivos, adaptada al frío, contra la influenza A administrada en aerosol, y la vacuna comercial inactivada contra la influenza administrada por vía intramuscular) con el placebo. Se incluyeron proporciones iguales de participantes en los tres brazos de vacunas. El estudio duró cinco años (desde 1985 a 1989). Los participantes fueron inmunizados cada otoño y permanecieron en el mismo grupo de vacuna asignado. Cada año las cepas virales utilizadas en las vacunas fueron diferentes. En los cuatro años del estudio, la vacuna comercial inactivada incluyó virus influenza A y B. Puesto que las vacunas contra la influenza B adaptadas al frío no se describieron lo suficiente como para incluirlas en el estudio, en esos años los autores utilizaron la vacuna inactivada monovalente contra la influenza B como placebo intramuscular. De lo contrario, el placebo consistía en solución salina que se utilizaba para las inyecciones. El líquido alantoico era el placebo para la administración en aerosol. Las cepas virales de influenza A utilizadas en las vacunas fueron: - invierno 1985 a 1986: adaptadas al frío: Dunedin/6/83 H1N1 y Corea/1/82 H3N2 (107 a 107,6 unidades formadoras de placa por ml (ufp/ml)); inactivadas: Chile/1/83 H1N1 y Filipinas/2/82 H3N2 (15 mg cada cepa) - invierno 1986 a 1987: adaptadas al frío: Texas/1/85 H1N1 y Bethesda/1/85 H3N2 (107 a 107,6 ufp/ml); inactivadas: Chile/1/83 H1N1 y Mississippi/1/85 H3N2 (15 mg cada cepa). - invierno 1987 a 1988: adaptadas al frío: Kawasaki/9/86 H1N1 y Bethesda/1/85 H3N2 (107 a 107,6 ufp/ml); inactivadas: Taiwán/1/86 H1N1 y Leningrado/360/86 H3N2 (15 mg cada cepa). - invierno 1988 a 1989: adaptadas al frío: Kawasaki/9/86 H1N1 y Los Angeles/2/87 H3N2 (107 a 107,6 ufp/ml); inactivadas: Taiwán/1/86 H1N1 y Sichuan/2/87 H3N2 (15 mg cada cepa). - invierno 1989 a 1990: adaptadas al frío: Kawasaki/9/86 H1N1 y Los Angeles/2/87 H3N2 (107 a 107,6 ufp/ml); inactivadas: Taiwán/1/86 H1N1 y Shangai/11/87 H3N2 (15 mg cada cepa). No se describió la cepa de influenza B que contenían las vacunas monovalentes y comerciales. Las cepas utilizadas anualmente para desarrollar vacunas inactivadas y adaptadas al frío fueron antigénicamente comparables. Los casos se detectaron cada año en base a la cantidad de participantes reclutados hasta la fecha, independientemente del número de inyecciones recibidas y la duración de la participación en el estudio de cinco años. Durante la estación de 1985 a 1986 no se detectaron casos de influenza A. Se produjo un brote de influenza B/Ann Arbor/1/86, pero no se incluyen datos en relación con este brote Página 10

13 en el informe. El período epidémico en cualquier año de estudio comenzaba el día que se obtenía el aislamiento del primer virus de influenza A en Nashville y concluía el día que se obtenía el último aislamiento. Los datos se extrajeron y se registraron del siguiente modo: Edwards 1994a: brote 1986 a 1987; para virus vivos, adaptadas al frío versus placebo (líquido alantoico); 872 tratamiento, 439 placebo; virus circulante Taiwán/1/86 (variaciones antigénicas menores de la cepa de la vacuna); período epidémico: 56 días. Edwards 1994b: brote 1986 a 1987; la vacuna comercial inactivada trivalente en comparación con la vacuna inactivada contra la influenza B; 878 tratamiento, 439 placebo; virus circulante Taiwán/1/86 (variaciones antigénicas menores de la cepa de la vacuna), período epidémico de 56 días. La fórmula recomendada por la OMS para ese año fue: A/Chile/1/83, A Singapur/6/86, A/Mississippi/1/85, B/Ann Arbor/1/86. Estos ensayos se incluyeron entre los estudios que compararon las vacunas recomendadas con placebo u otras vacunas. Edwards 1994c: brote 1987 a 1988; para virus vivos, adaptadas al frío versus placebo (líquido alantoico); 1029 tratamiento, 532 placebo; virus circulantes Sichuan/2/87 (H3N2) (variaciones antigénicas menores de la cepa de la vacuna) y B/Victoria/2/87; período epidémico: 101 días. Edwards 1994d: brote 1987 a 1988; la vacuna comercial inactivada trivalente en comparación con la vacuna inactivada contra la influenza B; 1060 tratamiento, 532 placebo; virus circulantes Sichuan/2/87 (H3N2) (variaciones antigénicas menores de la cepa de la vacuna) y B/Victoria/2/87; período epidémico: 101 días. La fórmula recomendada por la OMS para ese año fue: A Singapur/6/86, A/Leningrado/360/86, B/Ann Arbor/1/86. Estos ensayos se incluyeron entre los estudios que compararon las vacunas recomendadas con placebo u otras vacunas. Edwards 1994e: brote 1988 a 1989; para virus vivos, adaptadas al frío versus placebo (líquido alantoico); 1114 tratamiento, 562 placebo; virus circulantes Taiwán/1/86 (H1N1) y B/Yamata/16/88; período epidémico: 78 días. Edwards 1994f: brote 1988 a 1989; la vacuna comercial inactivada trivalente en comparación con la vacuna inactivada contra la influenza B; 1126 tratamiento, 562 placebo; virus circulantes Taiwán/1/86 (H1N1) y B/Yamata/16/88; período epidémico: 78 días. La fórmula recomendada por la OMS para ese año fue: A Singapur/6/86, A/Sichuan/2/87, B/Pekín/1/87. Estos ensayos se incluyeron entre los estudios que compararon las vacunas recomendadas con placebo u otras vacunas y los que compararon las vacunas compatibles con el virus circulante versus placebo u otras vacunas. Edwards 1994g: brote 1989 a 1990; para virus vivos, adaptadas al frío versus placebo (líquido alantoico); 999 tratamiento, 508 placebo; virus circulante Shangai/11/87 (H3N2); período epidémico: 80 días. Edwards 1994h: brote 1989 a 1990; la vacuna comercial inactivada trivalente en comparación con la vacuna inactivada contra la influenza B; 1016 tratamiento, 508 placebo; virus circulante Shangai/11/87 (H3N2); período epidémico: 80 días. La fórmula recomendada por la OMS para ese año fue: A Singapur/6/86, A/Shangai/11/87, B/Yamagata/16/88. Estos ensayos se incluyeron entre los estudios que compararon las vacunas recomendadas con placebo u otras vacunas y los que compararon las vacunas compatibles con el virus circulante versus placebo u otras vacunas. Los resultados fueron clínicamente específicos, con efectos adversos y casos confirmados mediante pruebas de laboratorio. Los participantes presentaban síndrome asociados a la influenza en los caso en que presentaban fiebre de aparición repentina con al menos uno de los siguientes síntomas: escalofríos, cefalea, malestar general, mialgia, tos, faringitis u otras molestias respiratorias y que se presentaban para el cultivo de exudado faríngeo. Presentaban una enfermedad con cultivo positivo si el cultivo revelaba un virus influenza. Habían informado retrospectivamente la enfermedad si declaraban al momento del muestreo de sangre de primavera que presentaron un síndrome símil influenza durante el invierno anterior. Eran participantes seroconvertidos si presentaban un aumento cuatro veces mayor en el título desde los niveles séricos postvacunación hasta los de primavera para el virus influenza A que circuló durante esa estación. Los efectos adversos fueron los que presentaron todos los participantes vacunados en el estudio de cinco años. Los efectos adversos locales fueron enrojecimiento, induración y sensibilidad. Los efectos adversos sistémicos fueron fiebre, dolor de garganta, coriza, letargia, escalofríos, náuseas, cefalea, dolores musculares y tos. Nichol 1995 Nichol 1995 es un ECA realizado en los EE.UU. en voluntarios sanos que eran empleados de tiempo completo, de 18 a 64 años de edad. La asignación al azar se realizó según un esquema de asignación al azar creado por ordenador. El doble cegamiento se realizó mediante jeringas precargadas, codificadas de apariencia idéntica. Se comparó una vacuna trivalente, de subviriones, parenteral, contra la influenza A y B versus placebo (diluyente de vacuna). Las cepas de la vacuna fueron A/Texas/36/91, A/Shangdong/9/93, B/Panamá/45/90, de 15 mg cada una. Se reclutaron 849 pacientes. Se realizaron entrevistas de seguimiento para evaluar los efectos secundarios en 841 participantes. Se obtuvieron datos completos de seguimiento para 416 de 422 participantes que recibieron placebo y 409 de 419 participantes vacunados. Las variables de resultado fueron los casos clínicos definidos mediante síntomas, los días de trabajo perdidos y los efectos adversos. Los pacientes se definieron como casos si presentaban al menos una enfermedad de las vías respiratorias superiores (dolor de garganta asociado con fiebre o tos que duraba menos de 24 horas). Los efectos adversos locales se definieron como dolor en el brazo. Los efectos adversos sistémicos se definieron como fiebre, cansancio, "sensación de estar enfermo", dolores musculares, cefalea. El ensayo se realizó durante la estación de Página 11

14 influenza de 1994 a El período de seguimiento se definió como el 1 de diciembre de 1994 hasta el 31 de marzo de 1995 (estación de influenza). La fórmula recomendada por la OMS para ese año fue: A/Texas/36/91, A/Shangdong/9/93, B/Panamá/45/90. Rytel 1977 Rytel 1977 es un ECA simple ciego, realizado en los EE.UU. en 143 voluntarias que eran enfermeras estudiantes adultas jóvenes con un nivel bajo de anticuerpos contra el virus influenza A o B. Se probó la eficacia de dosis únicas o dobles de vacunas bivalentes, intranasales para virus vivos atenuados contra la influenza A (que contenían 107,2 EID50) y B (que contenían 107,8 EID50) versus placebo (sacarosa al 5%). Las cepas de los virus de la vacuna fueron A/Inglaterra/42/72 (H3N2) y B/Hong Kong/5/72. Los participantes del estudio fueron asignados al azar en tres subgrupos para recibir dos dosis de la vacuna (n = 47), una dosis de la vacuna y una dosis de placebo (n = 48) o bien, dos dosis de placebo (n = 48) con 14 días de diferencia. Los resultados fueron los efectos adversos y los casos confirmados mediante pruebas de laboratorio. Un caso confirmado mediante laboratorio se definió como la presencia de un síndrome pseudogripal (tres o más síntomas de enfermedad respiratoria aguda y temperatura mayor a 37,2 ) y el aislamiento del virus o un aumento cuatro veces mayor del título de anticuerpos en sueros obtenidos a los 30 días y seis meses después de la inmunización. Los efectos adversos locales fueron los síntomas de infecciones de las vías respiratorias superiores y tos, y se subdividieron en moderados y graves. No se proporcionó una definición de efectos adversos generales (nuevamente se hizo la distinción entre moderados y graves). El ensayo se realizó durante la estación de influenza de 1974 a 1975 en el que los autores describen un período epidémico de dos meses, sin referencia a una definición. El período de seguimiento del estudio se definió de manera genérica como "invierno y primavera", duró seis meses y abarcó el período epidémico. La cepa circulante fue A/PortChalmers/1/73 (H3N2) y presentó leves variaciones antigénicas menores comparada con la cepa de vacuna. Powers 1995 Power es un ECA que se realizó en la universidad de St. Louis, EE.UU., en 127 voluntarios sanos de 18 a 45 años de edad. Los participantes fueron asignados al azar para recibir una de las siguientes preparaciones de cinco vacunas a doble ciego: 15 mg de rha0, 15 mg de rha0 más alumbre, 90 mg de subviriones rha0, vacuna trivalente autorizada de subviriones AB y placebo (solución salina). La vacuna recombinante contra HA contenía glucoproteína de hemaglutinina (HA0) completa no fraccionada del virus influenza A/Pekín/32/92 (H3N2). La vacuna autorizada contenía 15 mg/dosis de cada HA de los virus influenza A/Texas/36/91 (H1N1), A/Pekín/32/92 (H3N2) y B/Panamá/45/90. Todas las vacunas fueron administradas por vía intramuscular. Los datos se extrajeron y se regsitraron del siguiente modo: Powers 1995a: HA0 recombinante (n = 77) versus placebo (n = 12) Powers 1995b: trivalente autorizada (n = 26) versus placebo (n = 12) Las variables de resultado fueron los efectos adversos y los casos confirmados clínicamente y mediante pruebas de laboratorio. Un "síndrome asociado a la influenza" se definió como la presencia de cualquier síntoma respiratorio que persista durante dos días o más, acompañado de fiebre o síntomas sistémicos de mialgias o escalofríos. La prueba de laboratorio de infección por el virus influenza A (H3N2) se definió como cualquiera o ambos de los siguientes: aislamiento del virus de la secreción nasofaríngea y un aumento igual o mayor a cuatro veces del título sérico de anticuerpos HAI entre la muestra postvacunación a las tres semanas (preestación) y la muestra correspondiente al período posterior a la estación recogida en la primavera siguiente. Los efectos adversos se definieron del siguiente modo: efectos adversos locales: eritema, dolor, sensibilidad, induración, dureza en el brazo. Efectos adversos sistémicos: cefalea, mialgia generalizada, diarrea, náuseas, febrícula, temperatura > 37,8 C. La eficacia protectora de las vacunas contra la influenza se evaluó durante la estación de influenza de 1993 a Las vacunaciones se realizaron durante el último noviembre y el primer diciembre e los que duró el estudio. El estudio concluyó en la primavera siguiente, al menos entre dos a tres semanas después de que los virus influenza dejaron de circular en las comunidades locales. La cepa circulante fue una A (H3N2). La fórmula recomendada por los EE.UU. para ese año fue: A/Texas/36/91, A/Pekín/32/92, B/Panamá/45/90. Las vacunas eran compatibles con las cepas recomendadas. Eddy 1970 Eddy 1970 es un ECC realizado en Sudáfrica entre 1758 empleados africanos masculinos sanos de 18 a 65 años de edad que trabajaban en una fábrica grande ubicada en el Cabo occidental. De éstos, 91 no asistieron a la vacunación y por lo tanto, fueron excluidos del experimento. El 75% de los participantes (1254) recibió la vacuna inactivada monovalente contra la influenza A2/Aichi/2/68 (variante de Hong Kong) (administrada por vía subcutánea) y el 25% (413) recibió un placebo (agua estéril). La selección de los participantes de control se realizó mediante la extracción de una muestra sistemática de uno en cuatro de una lista clasificada de los números del personal. No se utilizó la palabra "doble ciego", pero el grupo control recibió una inyección de "vacuna simulada" que consistía en agua estéril. Los resultados fueron los casos clínicos de "influenza" (sin mayor definición) y los días de hospitalización. El primer caso clínico de influenza apareció el 21 de mayo de 1969 y el último seis semanas después. Todas las personas enfermas fueron ingresadas en el hospital; no se proporcionó definición alguna de síndrome asociado a la influenza. El brote se debió a un virus A2/Hong Kong/68. La vacuna monovalente recomendada para ese año en los EE.UU. fue A2/Aichi/2/68. Se consideró que la cepa de Página 12

15 la vacuna era la recomendada y era compatible con la cepa circulante. Hoskins 1973 Hoskins 1973 es un ensayo cuasialeatorio, doble ciego, no controlado con placebo realizado en un internado del Reino Unido en 800 niños de 11 a nueve años de edad. Compara una vacuna inactivada monovalente contra la influenza A que contenía la cepa A/Hong Kong/68 con una vacuna inactivada monovalente contra la influenza B. Los niños fueron asignados a los dos brazos del estudio según su fecha de nacimiento. Las vacunas se rotularon según un código. El estudio duró tres años, desde 1970 a 1972: se volvió a vacunar a los niños, que permanecieron en el mismo grupo de vacuna, y los nuevos participantes fueron asignados como se mencionó anteriormente. La cepa viral utilizada en las vacunas varió durante el período del siguiente modo: - invierno 1970 a 1971: A2/Hong Kong/X31/68 (H3N2) 200 UI y B/Inglaterra/5/66 de 200 UI - invierno 1971 a 1972: A2/Hong Kong/X31/68 (H3N2) 200 UI y B/Inglaterra/5/66 de 200 UI - invierno 1972 a 1973: A2/Hong Kong/1/68X (H3N2) 200 UI y B/Victoria/98926/ UI Cada vacuna se administró por vía subcutánea. Las variables de resultado fueron los efectos adversos y los casos confirmados clínicamente y mediante pruebas de laboratorio. Los casos clínicos se definieron como "infección respiratoria febril". Los casos se confirmaban mediante laboratorio cuando se aislaba un virus influenza de los hisopados faríngeos, o se producía un aumento de cuatro veces o más del título de anticuerpos entre los niveles séricos de la fase aguda y de convalecencia. La definición de las reacciones a la vacunación fue insuficiente como para ser extraido. La eficacia protectora de las vacunas contra la influenza se evaluó durante un brote de influenza debido a A/Inglaterra/42/72, una cepa que había experimentado un cambio antigénico reciente. El grupo que recibió la vacuna contra la influenza A incluyó 384 participantes. El grupo que recibió la vacuna contra la influenza B incluyó 340 participantes. El período epidémico duró 11 días, desde el 5 de diciembre hasta el 15 de diciembre de Los autores discuten la protección conferida mediante las inoculaciones repetidas y las de anticuerpos naturales. La fórmula recomendada para esos años en los EE.UU. fue A2/Aichi/2/68, B/Massachusetts/1/72. Se consideró que la vacuna era compatible con una de las cepas recomendadas. Mogabgab 1970 Mogabgab es un ensayo aleatorio, que no hace mención alguna de cegamiento, realizado en una Base de las Fuerzas Aéreas de los EE.UU., en 3000 pilotos, de 18 a 21 años de edad, que no habían recibido vacunación anteriormente. Se comparó una vacuna inactivada monovalente contra la influenza A y una vacuna polivalente contra la influenza A y B (la fórmula militar de 1967) con placebo (solución salina tratada con solución de formaldehído). Todas las vacunas se administraron por vía subcutánea. Los datos se extrajeron y se registraron del siguiente modo: - Mogabgab 1970a: monovalente A2/Aichi 2/ CCA (n = 881) versus placebo (n = 521). - Mogabgab 1970b: polivalente A/Swine/ CCA, A/PR8/ CCA, A1/AA/1/ CCA, A2/Taiwán 1/ CCA, B/Lee/ CCA, B/Mass 3/ CCA (n = 1030) versus placebo (n = 521). Las variables de resultado fueron las complicaciones, los ingresos y los casos confirmados clínicamente y mediante pruebas de laboratorio. No se consideraron los efectos adversos. Todas las enfermedades respiratorias se clasificaron como febriles (38,3 C o más), afebriles, faringitis, bronquitis o neumonía (complicación). La confirmación de laboratorio se obtuvo (mediante cultivo o un aumento cuatro veces mayor del título de anticuerpos en los niveles séricos de la fase aguda o convaleciente) en 20 hombres seleccionados al azar cada semana entre los enfermos. La eficacia protectora de las vacunas contra la influenza se evaluó durante el brote de influenza de 1968 a 1969, que duró desde el 9 de diciembre hasta el 3 de febrero. El virus que se aisló de los pacientes fue un A2/Hong Kong y era compatible con la cepa de la vacuna monovalente pero no con la cepa de la vacuna polivalente. La vacuna monovalente recomendada para ese año en los EE.UU. fue A2/Aichi/2/68. La fórmula polivalente recomendada para ese año en los EE.UU. fue: A/PR/8/34, A1/AA/1/57, A2/Japón/170/62, A2/Taiwán/1/64, B/Mass/3/66. Los virus utilizados en las vacunas eran compatibles con las cepas recomendadas. Monto 1982 Monto 1982 es un ensayo aleatorio, simple ciego, controlado con placebo que se realizó en los EE.UU. en 306 estudiantes universitarios voluntarios para comparar una vacuna monovalente, para virus vivos atenuados, intranasal contra la influenza B versus placebo (diluyente de vacuna). A cada sujeto se le proporcionó un número de serie que había sido asignado al azar previamente mediante un código al grupo de vacuna o al grupo de placebo. El virus de la vacuna, frío recombinante se produjo mediante la recombinación de la cepa atenuada B/Ann Arbor/1/66 con una cepa salvaje B/Hong Kong/8/73. Hubo 154 participantes en el brazo de vacuna y 152 en el brazo de placebo. El número de participantes que completaron el estudio fueron 144 y 140 respectivamente. Las variables de resultado fueron los efectos adversos y los casos confirmados clínicamente y mediante pruebas de laboratorio. Los pacientes padecían de una enfermedad respiratoria si presentaban al menos dos síntomas respiratorios. Los casos se confirmaron mediante pruebas de laboratorio si presentaban un aumento del título de anticuerpos contra tres antígenos virales de influenza B, es decir, si había un aumento cuatro veces mayor de una muestra inicial. Los efectos adversos se definieron como dolor de garganta, coriza, ronquera, tos, dolores musculares, temperatura >37,8 C (100 F) durante los tres primeros días después de la vacunación. La eficacia protectora de la vacuna contra la influenza se evaluó durante el brote de 1979 a El período Página 13

16 epidémico se definió mediante el primero y el último aislamiento (11 de febrero hasta la 18 de marzo). Las cepas del virus circulante fueron tipo B/Singapur/79 y tipo B/Buenos Aires/79, antigénicamente diferentes de las que contenía la vacuna. La fórmula recomendada por la OMS para ese año fue: A/URSS/90/77 o A/Brasil/11/78, A/Texas/1/77, B/Hong Kong/5/72 y no era compatible con las cepas utilizadas para producir el virus recombinante. Maynard 1968 Mainard es un ensayo aleatorio, no controlado con placebo, sin mención alguna sobre el cegamiento, que se realizó en Alaska entre 502 estudiantes voluntarios de 14 a 18 años de edad, no inmunizados anteriormente. Cuatrocientos ochenta ocho individuos completaron el estudio. El ensayo compara una vacuna inactivada monovalente contra la influenza A y una vacuna inactivada monovalente contra la influenza B con la fórmula comercial estándar polivalente AB. Todas las vacunas se administraron por vía subcutánea. Los brazos del estudio fueron los siguientes: - monovalente A2/Taiwán/1/ CCA participantes - monovalente B/Maryland/1/ CCA participantes - polivalente A/PR8 100 CCA, A1/Ann Arbor/1/ CCA, A2/Jap/170/ CCA, A2/Taiwán/1/ CCA, B/Maryland/1/ CCA, 159 participantes. Las variables de resultado fueron los casos confirmados clínicamente y mediante pruebas de laboratorio. No se consideraron los efectos adversos. Un caso se definía como "asociado a la influenza" si presentaba tres o más de los siguientes síntomas: fiebre, tos, cefalea, mialgia, y dolor de garganta. La sangre para los estudios serológicos se obtuvo en un tercio de una muestra aleatoria de cada uno de los tres grupos de vacuna. Un caso se confirmaba mediante pruebas de laboratorio si se observaba un aumento cuatro veces mayor del título de anticuerpos entre los niveles séricos postvacunación y postepidemia. Se recogieron hisopados faríngeos y sueros de la fase aguda convaleciente de un número pequeño de individuos enfermos para confirmar el virus influenza circulante. Las tasas de ataque por grupos de vacuna se describieron sólo para la enfermedad clínica durante el período epidémico entero y durante el período seleccionado (tres días) que representaba los dos puntos máximos de enfermedad por influenza A y B. La eficacia protectora de las vacunas contra la influenza se evaluó durante un brote producido simultáneamente por cepas de virus influenza A e influenza B que alcanzaron el punto máximo en febrero y marzo de 1966 respectivamente. El período epidémico comenzó el 17 de febrero y concluyó el 18 de marzo: se definió según el aumento del ausentismo. Las cepas circulantes fueron B/Alaska/1/66 y un virus A2; ambas sólo tenían una variación antigénica menor de B/Maryland y A2/Taiwán que contenían las vacunas. La fórmula recomendada para ese año en los EE.UU. fue: A/PR8, A1/Ann Arbor/1/57, A2/Jap/170/62, A2/Taiwán/1/64, B/Maryland/1/59 y era completamente compatible con la vacuna polivalente. Hobson 1970 Hobson 1970 es un ECA realizado en el Reino Unido en 1601 voluntarios, trabajadores industriales de 16 a 64 años de edad. El ensayo comparó una vacuna inactivada monovalente de la cepa de Hong Kong del virus influenza A con una vacuna polivalente que sólo contenía virus asiáticos anteriores a Los voluntarios fueron asignados a uno de los tres grupos mediante números aleatorios. Durante todo el ensayo se mantuvo un procedimiento doble ciego, que se garantizó mediante la preparación codificada. En dos grupos, las vacunas se administraron por vía intramuscular y el placebo (solución salina) se administró por vía intranasal. El tercer grupo recibió ambas vacunas: la monovalente intranasal y la polivalente intramuscular. Los brazos del estudio fueron los siguientes: - polivalente (A2/Ing/12/64 de 3000 unidades HA, A2/Ing/76/66 de 6000 unidades HA, B/Ing/5/66 de 3000 unidades HA, B/Suiza/265/67 de 3000 unidades HA) por vía intramuscular y solución salina intranasal participantes; - polivalente por vía intramuscular y monovalente intranasal participantes; - monovalente (A2/Ing/344/68 de 7000 unidades HA) por vía intramuscular y solución salina intranasal participantes. Las variables de resultado fueron los casos clínicos y los días de trabajo perdidos. Los casos clínicos se definieron como "enfermedad respiratoria" o "influenza clínica" según los síndromes clínicos descritos por Stuart-Harris (1965). La eficacia de la vacuna se evaluó durante toda la estación de influenza de 1968 a 1969 (23 semanas) y en una fracción más pequeña del período epidémico que representaba el punto máximo de la incidencia de enfermedad respiratoria. El período epidémico duró diez semanas. La cepa viral aislada de los participantes fue antigénicamente idéntica a A2/Ing/344/68. La vacuna monovalente recomendada para ese año en los EE.UU. fue A2/Aichi/2/68 (un virus de Hong Kong). Se consideró que la vacuna monovalente A era la que se debía recomendar y era compatible con la cepa circulante. Waldman 1969 Waldman es un ECA realizado en los EE.UU. en 2100 maestros de escuela. Se dividió a los voluntarios al azar en nueve grupos. La vacuna y el placebo se administraron a doble ciego en dos ocasiones con tres semanas de diferencia. El 99% de los voluntarios completó el estudio. El ensayo comparó dos vacunas inactivadas (monovalente A y la comercial polivalente AB), administradas de acuerdo con diferentes esquemas (una o dos dosis) y vías de administración (intramuscular y en aerosol), con el placebo (solución salina). Los datos se extrajeron y se registraron del siguiente modo: Waldman 1969a: monovalente (A/Hong Kong/68) administrada por vía intramuscular (n = 465) versus placebo (n = 59); Waldman 1969b: polivalente (A2/Japón/170/ CCA, A2/Taiwán/1/ CCA, B/Massachusetts/3/ CCA) administrada por vía intramuscular (n = 471) versus placebo (n = 59); Waldman 1969c: monovalente A/Hong Kong/68 administrado en aerosol (n = 479) versus placebo (n = 59); Página 14

17 Waldman 1969d: polivalente (A2/Japón/170/ CCA, A2/Taiwán/1/ CCA, B/Massachusetts/3/ CCA) administrada en aerosol (n = 471) versus placebo (n = 59); Las variables de resultado fueron los casos clínicos y los efectos secundarios. La definición de los casos clínicos se basó en la presencia de una "temperatura > 37,8 C (100 F) o febrícula, más dos de los siguientes síntomas: dolor de garganta, dolores musculares o articulares, tos, rinorrea u obstrucción nasal". Los datos sobre los efectos adversos sólo se describieron parcialmente mediante un gráfico. La eficacia protectora de las vacunas contra la influenza se evaluó durante la estación de influenza de 1968 a El período de seguimiento duró diez semanas y comprendió el período epidémico. El brote fue causado por un virus influenza A2/Hong Kong/68, que era compatible con la vacuna monovalente pero no con la vacuna polivalente. La vacuna monovalente recomendada para ese año en los EE.UU. fue A2/Aichi/2/68. La fórmula polivalente recomendada para ese año en los EE.UU. fue: A/PR/8/34, A1/AA/1/57, A2/Japón/170/62, A2/Taiwán/1/64, B/Mass/3/66. Los virus utilizados en las vacunas eran compatibles con las cepas recomendadas. Williams 1973 Williams presenta los resultados de tres ensayos de campo aleatorios doble ciego realizados en diferentes bases militares canadienses, en reclutas militares voluntarios sanos. Los detalles de los voluntarios se registraron, en orden de asistencia, en registros de vacunación que indicaban mediante una letra de código la vacuna a administrar. La asignación del código de vacuna fue al azar. Los viales se codificaron de tal manera que el vacunador no sabía qué tipo de vacuna se utilizaba. Todas las vacunas se administraron por vía subcutánea. Todos los estudios se realizaron durante la estación de influenza de 1968 a Los datos se extrajeron del siguiente modo: Williams 1973b: una vacuna monovalente acuosa a virus inactivados contra la influenza A (A/Hong Kong/ CCA) comparada con una vacuna monovalente acuosa a virus inactivados contra la influenza B (B/Mass CCA); los participantes de los dos brazos fueron 2214 y 2231 respectivamente. En las bases que participaron en el ensayo no se produjeron brotes de influenza, pero se habían observado síndromes asociados a la influenza durante un período de cinco semanas (enero de 1969). El periodo de seguimiento duró 18 semanas. La aparición de enfermedades respiratorias se informó tanto para el período de seguimiento como para el período epidémico. Se excluyó el estudio de la revisión porque no era controlado con placebo, las dos vacunas contenían una cepa recomendada y no se identificó el virus circulante. Williams 1973: el ensayo comparó tres vacunas "estándar" a virus inactivados acuosas del Institute of Microbiology and Hygiene (IMH): una vacuna monovalente contra la influenza A (A2/HK/68), una vacuna monovalente contra la influenza B (B/Mass/66) y una bivalente (A2/Mtl/68, B/Mass/66). En los tres brazos había 1947, 1955 y 1961 participantes respectivamente. En una de las bases que participaron en el ensayo se produjo un brote de influenza durante la última semana de diciembre de 1968 y enero de Se aislaron tres cepas virales, identificadas como A2/Hong Kong, de hombres enfermos y se consideró que eran compatibles con la vacuna monovalente A. El periodo de seguimiento duró 16 semanas. La aparición de enfermedades respiratorias se informó tanto para el período de seguimiento como para el período epidémico. Sólo se consideraron los casos que aparecieron durante el período epidémico. Sólo se tuvo en cuenta la comparación entre las vacunas monovalentes A y B, debido a la compatibilidad incierta entre la vacuna bivalente y los virus circulantes. Williams 1973c: el ensayo comparó tres vacunas "estándar" a virus inactivados acuosas del IMH: una vacuna monovalente contra la influenza A (A2/HK/68), una vacuna monovalente contra la influenza B (B/Mass/66) y una bivalente (A2/Mtl/68, B/Mass/66). En los tres brazos había 987, 988 y 996 participantes respectivamente. En las bases que participaron en el ensayo no se produjeron brotes de influenza. La aparición de enfermedades respiratorias se informó sólo durante el período de seguimiento (13 semanas). El estudio se excluyó de la revisión porqué no era controlado con placebo, todas las vacunas contenían una cepa recomendada y no se identificaron los virus circulantes. Las variables de resultado fueron los casos clínicos y los efectos secundarios. Los casos clínicos se clasificaron como "enfermedad respiratoria" o "enfermedad no respiratoria", sin especificación adicional. No se incluyeron los datos relacionados con los efectos adversos porque tenían definiciones inciertas. Tannock 1984 Tannock 1984 es un ECC doble ciego, controlado con placebo, realizado en Australia en 88 empleados voluntarios, de 16 a 64 años de edad, del Newcastle Hospital y la Commonwealth Steel Corporation. Los voluntarios fueron asignados mediante alternancia a recibir una o dos dosis de una vacuna trivalente de subunidades (A/Brasil/11/78, A/Bangkok/1/79, B/Singapur/222/79 de 7 mg cada una) o placebo (solución salina estéril). La vacuna o el placebo se administraron por vía subcutánea. Inicialmente, 46 voluntarios fueron asignados a cada tratamiento, pero sólo se consideró como parte del estudio (29, 27 y 32 para cada grupo descrito anteriormente) a los individuos que recibieron las dosis esperadas de la vacuna. Se obtuvieron datos completos del seguimiento para 18, 19 y 20 participantes respectivamente. Las resultados fueron los efectos adversos y los casos confirmados mediante pruebas de laboratorio. Un caso se confirmaba mediante laboratorio si una enfermedad respiratoria, informada retrospectivamente, se asociaba con un aumento cuatro veces mayor del título de anticuerpos entre los niveles séricos postvacunación y postepidemia. Las reacciones a la vacunación se clasificaron del siguiente modo: reacción local: enrojecimiento, tumefacción, calor o irritación; dolor local: dolor con el contacto, dolor con presión, dolor continuo o restricción del movimiento del brazo; reacción sistémica: fiebre, escalofríos, sudoración, somnolencia o insomnio. El período de seguimiento duró 20 semanas, durante Página 15

18 el invierno de 1981 y comprendió el período epidémico. La cepa viral aislada de los pacientes fue A/Bangkok/1/79. La fórmula recomendada para ese año fue: A/Brasil/11/78, A/Bangkok/1/79, B/Singapur/222/79. Sumarokow 1971 Sumarokow 1971 es un ensayo de campo realizado en Rusia entre personas. Un primer grupo de estudio incluyó niños de tres a 12 años de edad. Un segundo grupo de estudio incluyó 3945 participantes de 13 a 25 años de edad. Sólo se extrajeron y registraron los datos sobre el último grupo. El ensayo comparó dos vacunas para virus vivos con placebo. Las vacunaciones se realizaron mediante la preparación codificada. No se describieron las cepas utilizadas en las vacunas. Los brazos del estudio fueron los siguientes: - vacuna intranasal alantoica; n = 9,945 - placebo; n = 9,942 - vacuna tisular para administración oral; n = 9,817 - placebo; n = 9,781 Las variables de resultado fueron muerte, la gravedad de la enfermedad y los casos confirmados clínicamente y mediante pruebas de laboratorio. Los resultados clínicos fueron todas las infecciones respiratorias agudas. Se obtuvo la confirmación de laboratorio sobre una muestra de participantes enfermos mediante el aislamiento del virus o la demostración de la seroconversión. La bronquitis, la otitis y la neumonía se consideraron complicaciones. Los resultados se detectaron durante todo el período del brote de influenza. El período epidémico se definió como el período de mayor morbilidad por influenza y duró 11 semanas desde los últimos diez días de enero a los diez primeros días de abril. El virus circulante fue A2/Hong Kong/68, que no era compatible con las cepas de la vacuna. Nichol 1999 Nichol 1999 es un ECA realizado en los EE.UU. en adultos trabajadores sanos de 18 a 64 años de edad. Los participantes fueron asignados al azar 2:1 según un esquema de asignación al azar predeterminado creado por ordenador. Para asegurar el doble cegamiento, se utilizaron viales prerrotulados, codificados de apariencia idéntica. El placebo no podía diferenciarse en apariencia ni olor. Se comparó una vacuna trivalente, a virus vivos atenuados, contra la influenza A y B con un placebo (p.ej. líquido alantoico). Las cepas de la vacuna fueron A/Shenzhen/227/95, A/Wuhan/395/95, tipo B/Harbin/7/94. En total, se reclutaron 4561 participantes: 3041 recibieron vacunas y 1520 placebo. Las entrevistas de seguimiento para evaluar los efectos secundarios estuvieron disponibles para el 98,2% de los participantes vacunados y el 98,0% de los participantes que recibieron placebo. Se obtuvieron datos completos de seguimiento para 2874 participantes en el brazo de tratamiento y para 1433 participantes en el brazo de placebo. Las variables de resultado fueron los casos clínicos definidos mediante síntomas, los días de trabajo perdidos y los efectos adversos. La definición de casos tenía tres especificaciones: cuadro febril (fiebre durante al menos un día y dos o más síntomas durante al menos dos días: fiebre, escalofríos, cefalea, tos, rinorrea, dolor de garganta, dolores musculares, cansancio); cuadro febril grave (tres días de síntomas y un día de fiebre); cuadro febril de las vías respiratorias superiores (tres días de síntomas de las vías respiratorias superiores y un día de fiebre). Para el análisis, se eligió la definición de enfermedad de las vías respiratorias superiores. El resultado de días de trabajo perdidos se presenta como proporción de la tasa, incluso si los datos se presentan de manera que permitiera hacer cálculos sobre la diferencia en la media de días perdidos pero no cálculos sobre el error estándar. Los efectos adversos locales se definieron como rinorrea, dolor de garganta y tos. Los efectos adversos sistémicos se definieron como cefalea, dolores musculares, escalofríos, cansancio y fiebre. El ensayo se realizó durante la estación de influenza de 1997 a El período de seguimiento se definió como el período epidémico entero (14 de diciembre de 1997 hasta el 21 de marzo de 1998). Las cepas virales fueron antigénicamente equivalentes a aquellas recomendadas para la estación de 1997 a 1998, pero no eran compatibles con la cepa circulante. Bridges 2000 Bridges es un ECA realizado en EE.UU. en empleados de fábrica sanos de 18 a 64 años de edad. Los voluntarios fueron asignados al azar para recibir una vacuna o placebo mediante una tabla de números aleatorios. La evaluación de los grupos se realizó a doble ciego. El estudio compara una vacuna trivalente, inactivada, administrada por vía intramuscular versus placebo. La eficacia protectora de la vacuna contra la influenza se evaluó durante el brote de 1997 a 1998 (Bridges 2000a) y el brote de 1998 a 1999 (Bridges 2000b). Durante el otoño de 1997, las cepas de la vacuna contra la influenza fueron: A/Johanesburgo/82/96, A/Nanchang/933/95 y B/Harbin/7/94. Para el otoño de 1998, las cepas de la vacuna contra la influenza fueron: A/Pekín/262/95, A/Sydney/5/97 y B/Harbin/7/94. El placebo era solución salina estéril inyectable. Las variables de resultado fueron: casos confirmados clínicamente y mediante pruebas de laboratorio, días de trabajo perdidos, ingresos y efectos adversos. El brazo de tratamiento y el brazo de placebo incluyeron, respectivamente, 595 y 589 participantes en Bridges 2000a y 587 y 604 en Bridges 2000b. Los resultados se detectaron durante el período de seguimiento completo, desde noviembre a marzo, en cada año de estudio. Las enfermedades se definieron como síndrome asociado a la influenza (fiebre = 37,7 C con tos o dolor de garganta) o enfermedad de las vías respiratorias superiores (tos con dolor de garganta o fiebre = 37,7 C). Para el análisis se eligió la definición de síndrome asociado a la influenza. La confirmación de laboratorio se basó en un aumento cuatro veces mayor del título de anticuerpos producido entre la muestra sérica tomada tres semanas después de la inyección y la muestra del fin de estación. Los efectos adversos locales fueron dolor en el brazo y enrojecimiento. Los efectos adversos sistémicos fueron fiebre, dolor de garganta, coriza, mialgia, cefalea y fatiga, pero los autores no informaron Página 16

19 datos. Las cepas virales aisladas de los casos fueron tipo A/Sidney/5/97 en 1997 al invierno de 1998 (antigénicamente diferente de los componentes de la vacuna) y tipo A/Sidney/5/97 y tipo B/Pekín/184/93 en 1998 al invierno de 1999 (ambas fueron similares a los componentes de la vacuna). Bridges 2000a se incluyó entre los estudios que compararon las vacunas recomendadas versus placebo u otras vacunas Bridges 2000b se incluyó entre los estudios que compararon las vacunas recomendadas versus placebo u otras vacunas y entre los estudios que compararon las vacunas compatibles con el virus circulante versus placebo u otras vacunas. Mesa Duque 2001 Mesa Duque 2001 es un ECA realizado en Columbia en voluntarios sanos, empleados bancarios de 18 a 60 años de edad. El estudio comparó una vacuna de subunidades inactivada, administrada por vía intramuscular con placebo (vitamina C). Los voluntarios fueron asignados al azar a recibir una vacuna o placebo mediante una tabla de números aleatorios. La evaluación de los grupos se realizó a doble ciego, mediante viales prerrotulados, codificados de apariencia idéntica. La eficacia protectora de la vacuna contra la influenza se evaluó durante la estación de Las cepas de la vacuna contra la influenza fueron: A/Wahan/359/95, A/Texas/36/91 y B/Pekín/184/93, las mismas cepas recomendadas por la OMS para la estación de 1997 a Las variables de resultado fueron: los casos clínicos, los días de trabajo perdidos y los efectos adversos. El brazo de tratamiento incluyó 247 participantes y el brazo de placebo 246. Se realizó un análisis del tipo intención de tratar. La enfermedad se definió como enfermedad de las vías respiratorias superiores (fiebre, dolor de garganta y tos de más de 24 horas de duración) según los códigos ICD IX 381, 382, 460, 466, 480 y de 487 a 490. Los casos clínicos se detectaron desde el 15 de marzo hasta el 31 de agosto; los días de trabajo perdidos se detectaron durante todo el año. Los efectos adversos locales fueron edema, eritema, dolor y tumefacción. Los efectos adversos sistémicos fueron fiebre, cefalea y malestar. Las cepas circulantes no se aislaron de los casos locales sino mediante el sistema de vigilancia de Columbia y la OMS, y eran compatibles con los componentes de la vacuna. Mesa Duque (Mesa Duque 2001) se incluyó entre los estudios que compararon las vacunas recomendadas versus placebo u otras vacunas y entre los estudios que compararon las vacunas compatibles con el virus circulante versus placebo u otras vacunas. Mixéu 2002 Mixéu 2002 es un ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo realizado en Brasil entre el personal de vuelo de una compañía aérea. Los voluntarios tenían entre 18 y 64 años de edad. El estudio comparó una vacuna trivalente fraccionada administrada por vía intramuscular con placebo (que sólo contenía el diluyente de la vacuna). Los autores no describieron los métodos utilizados para asegurar la asignación al azar y el cegamiento. La eficacia protectora de la vacuna contra la influenza se evaluó durante la estación de influenza de 1997 a Las cepas de la vacuna contra la influenza fueron: A/Nanchang/933/95, A/Texas/36/91 y B/Harbin/7/94, según las recomendaciones de la OMS para la estación de 1997 a Las variables de resultado fueron: los casos clínicos, los días de trabajo perdidos y los efectos adversos. El brazo de tratamiento incluyó 405 participantes y el brazo de placebo 408. Se consideró que 294 y 299 participantes respectivamente cumplieron con el protocolo y se incluyeron en el análisis de las variables de resultado. La enfermedad se definió como síndrome asociado a la influenza (fiebre > 37,6 C y tos, cefalea, mialgia, rinorrea y dolor de garganta de al menos 24 horas de duración). Los autores contaron los episodios de la enfermedad independientemente del número de episodios en cada participante. Los efectos adversos locales considerados fueron dolor, induración, enrojecimiento y tumefacción. Los efectos adversos sistémicos fueron fiebre, cefalea, insomnio y mialgia. Los efectos locales y sistémicos se informaron juntos y por consiguiente, no se incluyeron en la revisión. El seguimiento fue mensual y se incluyeron en el análisis a los participantes que devolvieron tres o más registros diarios de seguimiento. Las cepas circulantes eran compatibles con los componentes de la vacuna. Mixéu 2002 se incluyó entre los estudios que compararon las vacunas recomendadas con placebo u otras vacunas y entre los estudios que compararon las vacunas que eran compatibles con el virus circulante, con placebo u otras vacunas. Wilde 1999 Wilde es un ECA realizado en los EE.UU. en profesionales de asistencia sanitaria que no presentaban trastornos médicos crónicos y tenían menos de 50 años. Los voluntarios fueron asignados al azar para recibir una vacuna trivalente, inactivada, administrada por vía intramuscular o un control (vacuna antimeningocócica, vacuna antineumocócica o placebo) mediante una asignación al azar en bloques de cuatro unidades. La evaluación de los grupos se realizó a doble ciego. La eficacia protectora de la vacuna contra la influenza se evaluó durante el brote de 1992 a 1993 (Wilde 1999a), el brote de 1993 a 1994 (Wilde 1999b) y el brote de 1994 a 1995 (Wilde 1999c). Para el otoño de 1992, las cepas de la vacuna contra la influenza fueron: A/Texas/36/91, A/Pekín/353/89 y B/Panamá/45/90 y el control fue una vacuna antimeningocócica; para el otoño de 1993, las cepas de la vacuna contra la influenza fueron: A/Texas/36/91, A/Pekín/32/92 y B/Panamá/45/90 y el control fue una vacuna antineumocócica; para el otoño de 1994, las cepas de la vacuna contra la influenza fueron: A/Texas/36/91, A/Shangdong/9/32 y B/Panamá/45/90 y el control fue una solución salina estéril inyectable. Las variables de resultado fueron: los casos confirmados mediante pruebas de laboratorio y los días de trabajo perdidos. El brazo de tratamiento y el brazo de placebo incluyeron, respectivamente, 52 y 50 participantes en Wilde 1999a, 51 y 52 participantes en Wilde 1999b, 77 y 77 participantes en Wilde 1999c. Los resultados se detectaron durante el período de seguimiento completo, desde octubre a noviembre a marzo a abril, en cada año de estudio. La confirmación de laboratorio se basó en un aumento cuatro veces Página 17

20 mayor del título de anticuerpos producido entre la muestra sérica tomada cuatro semanas después de la inyección y la muestra sérica del fin de estación. Las cepas virales aisladas de los casos fueron las cepas A(H3N2) y B: se logró una buena compatibilidad entre los subtipos de influenza epidémica y los componentes de vacuna durante la estación de influenza de 1993 a 1994; hubo una compatibilidad parcial durante las estaciones de influenza de 1992 a 1993 y 1994 a Wilde 1999c se incluyó entre los estudios que compararon la vacuna contra la influenza con placebo. Los tres ensayos se incluyeron entre los estudios que compararon las vacunas recomendadas con placebo u otras vacunas y entre los estudios que compararon las vacunas compatibles con el virus circulante versus placebo u otras vacunas. CALIDAD METODOLÓGICA Dos revisores (VD y TOJ) evaluaron de forma independiente el método de la asignación, el encubrimiento de la asignación, el cegamiento y la compleción del seguimiento. Hubo 25 informes de estudios, que se dividían en 47 ensayos, 34 de éstos fueron controlados con placebo. Nueve de ellos utilizaron una vacuna contra la influenza B en el brazo de control, a la que se consideró un placebo. Cuatro estudios compararon dos o más vacunas contra la influenza y no consideraron un brazo de control. Dieciséis estudios describieron datos sobre los efectos adversos, pero sólo diez se incluyeron en el análisis: uno no tenía suficiente información y cinco estudios no tenían un brazo de placebo. La calidad global de los ensayos era buena. Entre los 25 documentos evaluados, el encubrimiento de la asignación fue adecuado en 16, inadecuado en siete e incierto en dos. Veinte estudios tuvieron una asignación al azar adecuada, cuatro describieron que el método de la asignación fue cuasialeatorio, y uno no reveló información acerca de la asignación al azar. La evaluación fue doble ciego en 19 estudios. Dos estudios fueron simple ciego y cuatro no mencionaron el cegamiento. Dos estudios eran ensayos de campo. RESULTADOS Efecto de la vacunación en casos clínicos de influenza Los datos de los ensayos para las dos definiciones de influenza (sin definición de casos y con definición de casos específica) se presentan por separado para cada uno de los tres tipos de vacuna: para virus vivos en aerosol (incluso adaptadas al frío), inactivada parenteral e inactivada en aerosol. Se detectó heterogeneidad significativa entre los resultados de los ensayos para la mayoría de las comparaciones, y los resultados comentados se refieren a medidas del efecto promedio del tratamiento estimados a partir de un modelo de efectos aleatorios. Las vacunas para virus vivos en aerosol no fueron eficaces en los estudios que no describieron una definición de casos, y demostraron tener un escaso nivel de eficacia (reducción del 15%; IC del 95%: 5% a 24%) en los estudios que utilizaron una definición de casos específica. Un análisis combinado de datos de los tres estudios estimó que la eficacia total de la vacuna fue del 5% (IC del 95%: -1% a 10%). Las vacunas inactivadas ofrecieron una protección significativa. A partir de los datos de los ocho ensayos que no presentaron una definición de casos, la vacuna parenteral redujo el número de casos en un 31% (IC del 95%: 5% a 51%). Al considerar los diez ensayos que presentaron una definición de casos específica, la vacuna parenteral redujo el número de casos en un 22% (IC del 95%: 9% a 33%). La eficacia de la vacuna inactivada en aerosol fue mayor para la definición de casos no especificada (eficacia de la vacuna (EV) = 65%; IC del 95%: 32% a 82%), pero no para la definición específica de casos de influenza (EV = 27%; IC del 95%: 0% a 47%). Efecto de la vacunación en casos de influenza confirmados mediante serología Los datos de dos ensayos demostraron que las vacunas para virus vivos en aerosol redujeron el número de casos de influenza confirmados mediante serología en un 79% (IC del 95%: 44% a 92%). Nueve ensayos proporcionaron datos para las vacunas inactivadas parenterales, que demostraron una eficacia similar del 67% (IC del 95%: 51% a 78%). Ningún ensayo de vacunas inactivadas en aerosol informó sobre el número de casos confirmados mediante serología. Efecto de la vacunación sobre otras variables de resultado Seis ensayos evaluaron el tiempo de trabajo perdido, y estimaron que la vacunación ahorró un promedio de 0,12 días de trabajo. Este resultado no fue estadísticamente significativo. Todos estos ensayos eran de la vacuna inactivada parenteral. Los ingresos en el hospital (evaluados en cuatro ensayos) también fueron inferiores en los brazos vacunados, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa. Hubo poca diferencia en las tasas de complicaciones entre los grupos vacunados y no vacunados. Sólo un ensayo, que evaluó una vacuna para virus vivos en aerosol, consideró la muerte como variable de resultado, pero no registró ningún evento. Efectos adversos - vacunas para virus vivos en aerosol Un número significativamente mayor de participantes presentó dolores de garganta y coriza después de la administración de la vacuna que la administración de placebo (tasa relativa de dolor de garganta = 1,84; IC del 95%: 1,27 a 2,67; tasa relativa de coriza = 1,56; IC del 95%: 1,26 a 1,94). No se produjeron aumentos significativos de los efectos secundarios sistémicos, aunque las tasas de fiebre y mialgia fueron más altas en el grupo de vacuna que en el grupo de placebo. En general, el 43% de los participantes vacunados informó sobre la misma variable principal de evaluación combinada que la de esta revisión para las reacciones locales, aunque sólo el 8% informó la variable principal de evaluación combinada para los efectos sistémicos. Efectos adversos - vacunas inactivadas Página 18

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