ANGÉLICA LUCÍA VELOZA NARANJO TRABAJO DE GRADO. Presentado como requisito parcial para optar al título de

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1 PUEDE EL BOLO DUAL SER MAS EFECTIVO QUE EL BOLO NORMAL EN EL CONTROL DE LA GLICEMIA POSPRANDIAL SEGUN GLUCOSA VENOSA, 1,5 ANHIDROGLUCITOL Y MONITOREO CONTINUO DE GLUCOSA EN PACIENTES EN TERAPIA CON BOMBA PARADIGM 722 ANGÉLICA LUCÍA VELOZA NARANJO TRABAJO DE GRADO Presentado como requisito parcial para optar al título de Maestría en Ciencias Biológicas con énfasis en Bioquímica. Magíster en Ciencias Biológicas ANA MARIA GÓMEZ MEDINA Directora ISMAEL SAMUDIO Codirector PONTIFICIA UNIVERSIDAD JAVERIANA FACULTAD DE CIENCIAS MAESTRÍA EN CIENCIAS BIOLÓGICAS Bogotá, D. C. 1 de Junio de 2012

2 NOTA DE ADVERTENCIA Artículo 23 de la Resolución N 13 de Julio de 1946 La Universidad no se hace responsable por los conceptos emitidos por sus alumnos en sus trabajos de tesis. Solo velará por que no se publique nada contrario al dogma y a la moral católica y por que las tesis no contengan ataques personales contra persona alguna, antes bien se vea en ellas el anhelo de buscar la verdad y la justicia. i

3 PUEDE EL BOLO DUAL SER MAS EFECTIVO QUE EL BOLO NORMAL EN EL CONTROL DE LA GLICEMIA POSPRANDIAL SEGUN GLUCOSA VENOSA, 1,5 ANHIDROGLUCITOL Y MONITOREO CONTINUO DE GLUCOSA EN PACIENTES EN TERAPIA CON BOMBA PARADIGM 722 ANGELICA LUCIA VELOZA NARANJO APROBADO Dra. Ana María Gómez Medina Endocrinóloga Director Dr. Ismael Samudio Bioquímico y Genetista Codirector Dra. Claudia Milena Gómez Endocrinóloga Jurado Dr. Armando Sanchez Médico-Fisiólogo Jurado Dra. Ludis Morales Bioquímica Jurado ii

4 PUEDE EL BOLO DUAL SER MAS EFECTIVO QUE EL BOLO NORMAL EN EL CONTROL DE LA GLICEMIA POSPRANDIAL SEGUN GLUCOSA VENOSA, 1,5 ANHIDROGLUCITOL Y MONITOREO CONTINUO DE GLUCOSA EN PACIENTES EN TERAPIA CON BOMBA PARADIGM 722 ANGELICA LUCIA VELOZA NARANJO APROBADO Dra. Ingrid Schuler Decana Facultad de Ciencias Básicas Decano Académico Dr. Manuel Franco Director de Posgrados Facultad de Ciencias iii

5 DEDICATORIA A Ramiro, Nicolás y Juan Camilo, Mis tres amores. iv

6 AGRADECIMIENTOS A la Dra. Ana María Gómez, Jefe de la Unidad de Endocrinología del Hospital Universitario San Ignacio, por estos años de trabajo conjunto en la clínica de diabetes, por compartir conmigo sus conocimientos y confiar en mi trabajo y criterio profesional. Al Dr. Ismael Samudio PhD. Profesor de la facultad de ciencias de la Universidad Javeriana, por todo el apoyo y asesoría constante brindados durante el desarrollo de esta investigación. Al Dr. Manuel Franco, Director de posgrados de la facultad de ciencias, por su gestión en la autorización de compra e importación del kit de 1,5 anhydroglucitol. A la Dra. Claudia Cardozo, Directora del laboratorio Clínico del Hospital San Ignacio, por poner a disponibilidad de este estudio las instalaciones del laboratorio del hospital san Ignacio y gestionar el ajuste y calibración de los equipos requeridos para realizar las pruebas de laboratorio. Al Dr. Julio Cesar Castellanos, Director del Hospital Universitario San Ignacio, por donar los desayunos de los pacientes que participaron en este estudio. Al Ingeniero Ramiro Dangond, mi esposo y estadístico, por el análisis estadístico de los datos y por aterrizar a un lenguaje sencillo el lenguaje de los números. A las bacteriólogas Liliana Espinosa y Claudia Angarita del laboratorio clínico del Hospital San Ignacio, por el análisis y almacenamiento de las muestras de laboratorio y por su colaboración desinteresada y pertinente en el desarrollo de esta investigación. A los auxiliares de laboratorio Alejandro y Ana Rosa por su ayuda en la toma de muestras. A laboratorios ABBOTT por la donación de las tiras de glucometría. A Hiro Ishibashi, Director de negocios internacionales de GlycoMark, Inc. Por darnos un descuento del 50% en la venta del kit de 1,5AG y asumir los costos de envío del mismo. A Guillermo Augusto Riveros, coordinador de importaciones de la Universidad Javeriana. Por su constancia, gestión y apoyo en la importación del kit 1,5 anhydroglucitol. Y sobre todo agradezco a todos los pacientes que participaron en este estudio de manera desinteresada y sacrificaron su tiempo de trabajo y familia para contribuir con la ciencia. v

7 TABLA DE CONTENIDO 1 INTRODUCCIÓN MARCO TEORICO PROBLEMA Y JUSTIFICACION OBJETIVOS HIPÓTESIS MATERIALES Y MÉTODOS Diseño de la investigación Población de estudio y muestra Variables del estudio: Métodos: Recolección de la información: Análisis de información: RESULTADOS Características de la Población Comportamiento de la Glucemia por hora ,5 Anhydroglucitol Área Bajo la Curva (AUC) Glucosa Posprandial Máxima Correlación entre 1,5-AG y AUC Hipoglucemia DISCUSIÓN DE RESULTADOS CONCLUSIONES RECOMENDACIONES REFERENCIAS ANEXOS

8 ÍNDICE DE TABLAS TABLA 1. Variables del estudio..23 TABLA 2. Características de la población. 27 TABLA 3. Comportamiento de la glucemia por hora TABLA 4. Comportamiento del 1,5-anhydroglucitol TABLA 5. Área Bajo la Curva mayor de 180mg/dl..29 TABLA 6. Glucosa Posprandial Máxima según MCG.30 TABLA 7. Coeficiente de correlación de pearson entre 1,5-anhydroglucitol y AUC..31 TABLA 8. Eventos de hipoglucemia posprandial según glucosa venosa.32 2

9 ÍNDICE DE FIGURAS FIGURA 1. Mecanismo de acción del sistema de MCG FIGURA 2. Gráficas del programa carelink pro...14 FIGURA 3. Secreción normal de insulina en el periodo posprandial FIGURA 4. Comportamiento de la glucemia por hora...27 FIGURA 5. Comportamiento del 1,5-anhydroglucitol 28 FIGURA 6. Comportamiento del AUC mayor de 180mg/dl...29 FIGURA 7. Comportamiento de la glucosa posprandial máxima..30 FIGURA 8. Correlación del 1,5-anhydroglucitol y el AUC mayor de 180mg/dl al usar bolo dual.31 FIGURA 9. Correlación del 1,5-anhydroglucitol y el AUC mayor de 180mg/dl al usar bolo normal FIGURA 10. Hipoglucemias según glucosa venosa

10 ÍNDICE DE ANEXOS ANEXO 1. CARTA DE INVITACION A PARTICIPAR EN EL ESTUDIO ANEXO 2. CONSENTIMIENTO INFORMADO ANEXO 3. FLUJOGRAMA DEL ENSAYO CLINICO ANEXO 4. ANALISIS QUIMICO DE DESAYUNO A SUMINISTRAR ANEXO 5. FORMULARIO DE RECOLECCION DE DATOS ANEXO 6. FACULTAD DE CIENCIAS 4

11 RESUMEN Las bombas de insulina son dispositivos médicos que permiten mantener una infusión constante de insulina, configurada de manera personalizada dependiendo de los requerimientos de cada paciente. Adicionalmente estos dispositivos cuentan con un ayudante de bolo que calcula la dosis de insulina de cada tiempo de comida dependiendo del contenido de carbohidratos de la misma y de la glucemia preprandial. La bomba permite configurar el tiempo de infusión de estos bolos. Dentro de los tipos de bolo se destacan dos, el normal, que suministra la insulina en un solo tiempo y el dual que la suministra en dos tiempos, una parte rápida y otra parte lenta. El bolo dual se conoce como bolo fisiológico porque imita la liberación posprandial de insulina de un páncreas sano, en donde hay un pico en los primeros minutos y luego una liberación lenta en las siguientes 3 a 4 horas posprandiales. Este estudio pretende evaluar cual de los dos tipos de bolo es más efectivo en el control de la glucemia posprandial según glucosa venosa, monitoreo continuo de glucosa y 1,5-anhydroglucitol. Participaron 26 pacientes a los que se les suministró en dos ocasiones un desayuno de aproximadamente 500 calorías, con una distribución de macronutrientes del 50% carbohidratos, 30% grasa y 20% proteína. De manera aleatorizada se enviaron un bolo dual con distribución 50% al inicio y 50% en 4 horas y uno normal con la misma cantidad de insulina para verificar posteriormente la efectividad de cada uno. Para la muestra estudiada, no se encontró una diferencia significativa en el control de la glucemia posprandial al comparar ambos tipos de bolo. Según glucosa venosa el bolo normal presenta menor tendencia a la hiperglucemia posprandial, pero también mayor tendencia a la hipoglucemia en las dos primeras horas posprandiales. Con el bolo dual se presento un pico de hiperglucemia en las primeras dos horas posprandiales sin eventos de hipoglucemia en estas dos horas. En ese sentido, el bolo dual tiene un comportamiento más predecible que el normal. La medición de 1,5 anhydroglucitol fue baja en todos los pacientes lo cual podría indicar tanto mal control de la glucemia posprandial como ata variabilidad glucémica. Se requiere de posteriores estudios y análisis que permitan determinar si esto es una característica poblacional o si es una condición clínica de este grupo de pacientes que han requerido una terapia con bomba de infusión insulina debido al difícil manejo de su enfermedad. 5

12 Se concluye que no hay diferencia estadísticamente significativa entre ambos bolos. Sin embargo, el bolo dual podría ser de utilidad en aquellos pacientes cuya indicación para la terapia con bomba haya sido hipoglucemia. Es necesario estudiar si al modificar las proporciones del bolo dual aumentando la dosis inicial y disminuyendo la final se puede corregir el pico de hiperglucemia posprandial de las dos primeras horas y disminuir los eventos tardíos de hipoglucemia. Se requieren tanto estudios que determinen el 1,5 anhydroglucitol en población Colombiana sana y en pacientes con diferentes tipos de diabetes como estudios que lo asocien con otros marcadores de estrés oxidativo para determinar si las bajas concentraciones plasmáticas encontradas en este estudio son consecuencia de un mal control glucémico o son características de nuestra población. 6

13 ABSTRACT Insulin pumps are medical devices that maintain a constant infusion of insulin, configured in a personalized manner depending on the requirements of each patient. Additionally, these devices have a helper that calculates bolus insulin dose of each meal depending on the carbohydrate content of it and preprandial blood glucose. The pump can set the time of infusion of these boluses. Among the types of boluses two stand out: normal bolus which infuses insulin at one time; and dual which infuses insulin in two stages, one part quickly and the other slowly. The dual bolus is called physiological bolus because it mimics the physiological postprandial insulin release of a healthy pancreas, where there is a peak in the first minutes and then a slow release in the next 3 to 4 postprandial hours. This study aims to evaluate which of the two types of bolus is more effective in controlling postprandial glycemic by venous glucose, continuous monitoring of glucose and 1.5-anhydroglucitol. 26 patients were included, who were given twice a breakfast of approximately 500 calories with a macronutrient distribution of 50% carbohydrate, 30% fat and 20% protein. Were sent randomly to a dual bolus distribution of 50% to start and 50% after 4 hours; and a normal bolus with the same amount of insulin to further verify the effectiveness of each type of bolus. For the sample studied, there was no significant difference in postprandial glycemic control when comparing both types of boluses. Intravenous glucose showed that normal bolus has less tendency to postprandial hyperglycemia, but is also more prone to hypoglycemia in the first two postprandial hours. With the dual bolus, a peak of hyperglycemia was presented in the first two postprandial hours and no hypoglycemia events in this segment. In that sense, the dual bolus has a more predictable behavior than normal bolus. 1.5 anhydroglucitol measurement was low in all patients which could indicate either poor control of postprandial glycemia or high glycemia variability as attached. Further studies are required in order to determine if this is a population characteristic or it is a clinical condition of this group of patients, who require therapy with insulin infusion pump because of the difficult management of their disease. It is concluded that no significant statistically difference was found between the two boluses. However, dual bolus may be useful in patients whose indication for pump therapy was hypoglycemia. Further investigation is necessary to determine if by modifying the proportions 7

14 of dual bolus, increasing the starting dose and decreasing the final one, it is possible to correct the first two hours postprandial hyperglycemia peak and reduce late events of hypoglycemia. Studies are required to determine both the 1.5 anhydroglucitol in healthy Colombian population and in patients with different types of diabetes and studies that are associated with other markers of oxidative stress, to determine whether the low plasma concentrations found in this study are the result of poor glycemic control or are characteristic of our population. 8

15 1 INTRODUCCIÓN Existen diferentes indicadores de control glucémico y metabólico, entre estos se encuentra la glucosa venosa, la cual es considerada el gold estándar para la medición de glucosa sanguínea y suministra información de un momento específico. La hemoglobina glucosilada, que muestra el promedio de la glucemia en los últimos 3 meses y ha demostrado tener una relación lineal con el riesgo de aparición de complicaciones de la diabetes (32). Entre los métodos más recientes se encuentran el monitoreo continuo de glucosa que permite identificar el comportamiento diario de la glucemia y la intensidad de las excursiones glucémicas a través de mediciones estadísticas como el área bajo la curva por encima de 180mg/dl y por debajo de 70mg/dl y la glucosa posprandial máxima. (22) También se usa el 1,5 anhydroglucitol que permite detectar excursiones de hiperglucemia posprandial siendo un complemento ideal para la hemoglobina glucosilada que muestra un promedio global (6). Se debe determinar la relación de un bolo dual y uno normal con todos los indicadores de control glucémico posprandial mencionados previamente (glucosa venosa, 1,5AG, AUC>180 y Glucosa posprandial máxima) después de consumir alimentos colombianos porque aunque existen estudios (10) que determinan la superioridad del bolo dual sobre el normal ninguno de estos los ha correlacionado con el 1,5AG ni con alimentos diferentes a los norteamericanos. Este indicador de glicemia posprandial no se ha correlacionado con el control de la glicemia posprandial en pacientes en terapia con bomba de infusión de insulina. En este estudio, la eficacia del bolo dual vs el bolo normal será determinada de acuerdo a los diferentes indicadores de control glucémico posprandial. Será más efectivo el bolo con el que se presente menor glucosa venosa posprandial, aquel en el que la medición de 1,5 AG sea mayor, el que presente menor porcentaje de tiempo de área bajo la curva mayor de 180mg/dl y cuya glucosa posprandial máxima sea menor. Este estudio pretende evaluar la efectividad del bolo dual sobre el bolo normal en el control de la glicemia posprandial para determinar el beneficio clínico de su uso. El control de la glicemia posprandial será medido a través de glucosa venosa, sistema de monitoreo continuo de glucosa y la concentración de 1,5AG tras el consumo de un desayuno de características nutricionales conocidas. Estos bolos serán suministrados a través de una bomba de infusión de insulina paradigm 722 con sistema de monitoreo continuo de glucosa incluido. 9

16 2 MARCO TEORICO La Diabetes es considerada una epidemia, según la Federación Internacional de Diabetes (IDF) en 2000 había 171 millones de personas con diabetes (35), actualmente cerca de 366 millones y se espera que para el 2030 sean 552 millones. El 80% de las personas con diabtes viven en países subdesarrollados o en vías de desrrollo. 183 millones no han sido diagnósticados, la mayoría son adultos entre 40 y 59 años dde edad. En el 2011 la diabetes causó 4,6 millones de muertes. A nivel global la diabetes le costó en el 2011 al menos 465 billones de dólares al sistema de salud. Cada año son diagnosticados niños con diabetes tipo 1 (37). En Colombia la situación no es más alentadora ya que para el 2025 se estima que habrá personas con diabetes y que esta alcanzará una prevalencia del 5,9%. (11) La diabetes es una enfermedad crónica, metabólica, progresiva, caracterizada por hiperglucemia. La enfermedad no es completamente entendida y representa una compleja condición metabólica. Se caracteriza por hiperglucemia, resistencia a la insulina, disminución del número de las células beta, aumento de la secreción de glucagón y por ende de la glucosa hepática, anormalidades en el metabolismo lipídico, disminución del efecto incretina, aumento del apetito, inflamación sistémica, elevación de las citoquinas, hipercoagulación y disfución de la célula endotelial. (12) La diabetes produce complicaciones agudas y crónicas. Las complicaciones crónicas pueden ser microvasculares como retinopatía, nefropatía y neuropatía; y macrovasculares, las cuales causan enfermedades a nivel cardiovascular como infarto Agudo del Miocardio, Evento Cerebro Vascular, Cardiopatía Isquémica y Enfermedad Vascular Periférica. La Diabetes esta asociada con disminución en la expectativa de vida, aumento de la morbimortalidad y disminución de la calidad de vida. La hiperglucemia ocasiona efectos dañinos sobre un subgrupo particular de células, las células endoteliales en el sistema vascular, las células capilares de la retina, células mesangiales del glomérulo renal, neuronas y células de Schwann en los nervios periféricos. El factor que predispone a este grupo de células a los efectos deletéreos de la hiperglucemia esta dado por una incapacidad de estas de controlar el transporte interno de glucosa. (14)(9) La evidencia demuestra que el estrés oxidativo inducido por la hiperglucemia podría ser la base del mecanismo fisiopatológico de las complicaciones de la diabetes. La producción de radicales libres a nivel mitocondrial durante la hiperglucemia contribuye a la aparición, progresión y consecuencias patológicas de la diabetes. La producción de Sustancias reactivas de Oxígeno (ROS) causa daño del DNA y bloquean vías de glucólisis. Este proceso está 10

17 basado en que la hiperglucemia y la sobreproducción de radicales libres por la cadena transportadora de electrones a nivel mitocondrial disminuyen la actividad de la enzima glicolítica GAPDH. Cuando esta es inhibida los niveles de intermediarios glicolíticos localizados cascada arriba de GAPDH aumentan, entre ellos el gliceraldehído 3 fosfato, el cual activa dos vías patogénicas: 1)activa la vía de la glicación y 2) la vía de la protein kinasa C porque el diacilglicerol, uno de sus activadores también proviene del gliceraldehido 3 fosfato. Además cascada arriba también aumenta el metabolito glicolítico fructosa 6 fosfato, el cual aumenta el flujo a través de la vía de la hexosamina, donde la fructosa 6 fosfato es convertida por la enzima GFAT a UDP-N-acetilglucosamina aumentando las posibilidades de modificación de proteínas. Finalmente la inactivación de GAPDH aumenta la concentración intracelular del primer metabolito glicolítico, la glucosa. Esto aumenta el flujo a través de la vía de los polioles. Estas vías de daño celular sumadas a la activación de PPAR son un importante mecanismo de daño tisular ocasionando también disfunción endotelial en los vasos sanguíneos de pacientes diabéticos, lo cual contribuye de manera importante al desarrollo de varias de las complicaciones de la diabetes (1). La hiperglucemia posprandial (medida después de suministrar alimentos) está relacionada especialmente con el desarrollo de complicaciones macrovasculares. El estudio DECODE (4) mostró mayor aparición de complicaciones cardiovasculares cuando se presenta hiperglucemia posprandial. (8)(17) Se ha establecido que el comportamiento y la variabilidad de la glucosa predicen el riesgo de complicaciones macrovasculares en pacientes diabéticos en una forma diferente que la Hb1Ac. Las complicaciones macrovasculares se asocian con la disfunción endotelial. Las complicaciones que pueden generar disfunción endotelial se desprenden de desórdenes glucémicos que se pueden dar a partir de dos circunstancias: 1. La magnitud y la duración de la hiperglucemia sostenida. 2. Las fluctuaciones agudas de la glucosa durante el transcurso del día. (3) Kilpatrick y cols (18) demostraron que en pacientes diabéticos tipo 1, el promedio de glucosa plasmática en contraste con Hb1Ac fue predictor de eventos cardiovasculares durante el periodo de estudio original del DCCT. Por cada 1 mmol/l de incremento de glucosa sanguínea el riesgo de eventos coronarios aumento en un 11 %. En este estudio se reafirma la utilidad de la medición de la glucosa pre y postprandial como un ajuste a Hb1Ac especialmente en pacientes en que el promedio de glucosa plasmática no es concordante con Hb1Ac. Que el promedio de glucosa plasmática deba ser un mejor predictor de Hb1Ac en el momento de un primer evento cardiovascular en el DCCT permanece incierto. Sin embargo es posible que 11

18 marcadores como Hb1Ac sean superiores en predecir complicaciones microvasculares de la diabetes, mientras la hiperglucemia es mejor para valorar riesgo cardiovascular. (18) Actualmente la evaluación del control metabólico del paciente diabético se hace con la medición de la hemoglobina glucosilada (A1c). La cual se forma cuando una molécula de glucosa se une a grupo amino terminal de la hélice de la globina en un proceso de dos pasos. El primero es reversible y consiste en la unión entre el grupo aldehído libre en la molécula de glucosa y el grupo amino de la proteína para formar la pre A1c. Luego, como resultado del reordenamiento intracelular se produce una ketoamina estable, este es el paso final no reversible. (15) Sin embargo, la A1c tiene limitaciones importantes como indicador de la glicemia posprandial porque es el resultado del promedio general de la glicemia de 3 meses. Se ha establecido que a menor valor de A1c hay mayor variabilidad en los valores de glucosa (25), el valor de la A1c refleja de manera desproporcionada los últimos 30 días de los 3 meses evaluados; esto limita la evaluación del paciente con cambios recientes en su control glucémico. Adicionalmente, la A1c no discrimina entre pacientes con adecuado control glucométrico pero con eventos de hipo e hiperglucemia frecuentes de aquellos que están en metas la mayor parte del tiempo. (5) Algunos estudios clínicos sugieren que el efecto de los niveles de glucosa sobre la A1c varía en un periodo de 120 días. El promedio de la glucemia medido al 1,2 y 3 mes afectan en 50%,40% y 10% respectivamente el resultado de la A1c. (30) En el 2003 la FDA (Food and Drugs administration) aprobó el 1,5 Anhydro Glucytol (1,5-AG) como indicador de control glucémico a corto plazo ante la evidencia de su relación con la hiperglucemia posprandial. El 1,5-AG es un poliol que se encuentra originalmente en la dieta en alimentos como la soya, el arroz, la pasta, la carne, el pescado, frutas, vegetales, te, leche y queso. Este poliol es excretado en la orina y cerca del 99.9% es reabsorbido a nivel tubular (39). La glucosa compite con el 1,5AG por su reabsorción a nivel renal a través del transportador fructosa manosa y siendo la glucosa más afín el 1,5AG se excreta en orina y por lo tanto sus niveles séricos disminuyan cuando el umbral renal de la glucosa de 180mg/dl es superado. Junto con el 1,5AG el Monitoreo Continuo de Glucosa (MCG) es una herramienta muy útil para evaluar la glicemia posprandial. El MCG es un sistema integrado a la bomba de infusión de insulina Paradigm 722 de Medtronic. Está compuesto por un sensor que tiene fijado un filamento impregnado de glucosa oxidasa y que se ubica en el tejido intersticial. La glucosa oxidasa entra en contacto con la glucosa intersticial y a través de un impulso eléctrico el sensor determina la concentración de glucosa y envía esta información a un transmisor. El 12

19 transmisor a través de ondas de radiofrecuencia le envía la información a la bomba de insulina, la cual muestra en la pantalla el promedio de glucosa intersticial de cada 5 minutos, esto le permite al paciente conocer durante las 24 horas del día el comportamiento de su glucosa y tomar medidas al respecto en caso de hipo o hiperglucemia. Figura 1. Mecanismo de acción del sistema de Monitoreo Continuo de Glucosa El MCG permite descargar la información de la bomba en el computador gracias al software carelink pro y carelink personal de Medtronic. Con la medición de la glucosa intersticial de cada 5 minutos se establece el área bajo la curva mayor de 180mg/dl (AUC>180) diario. Gracias a la fórmula de Tai (31) y a la teoría de los trapecios (7) se puede establecer el AUC del periodo posprandial y de esa manera evaluar la efectividad de la dosis de insulina suministrada y el efecto de los alimentos sobre la glicemia posprandial. La bomba de insulina Paradigm 722 además de tener integrado un MCG tiene la capacidad de suministrar la insulina necesaria para contrarrestar el efecto de los alimentos sobre la glucemia a través de un bolo fisiológico o dual, el cual consiste básicamente en dividir la dosis total de insulina necesaria para ese tiempo de comida en dos partes; una inicial que suministra la insulina en un tiempo - lo cual se conoce como bolo normal - y una final que suministra la insulina lentamente durante 3 a 4 horas manteniendo una infusión constante este se conoce como bolo cuadrado-. 13

20 BOLO NORMAL BOLO DUAL Figura 2. Gráfica del programa carelink Pro El bolo dual entonces, es la suma de un bolo normal y uno cuadrado. Esta manera de suministrar un bolo de insulina es más similar a la forma en la cual un páncreas sano infunde insulina tras la digestión y absorción de nutrientes y en consecuencia a la elevación de la glicemia, por lo cual el bolo dual se conoce también como bolo fisiológico. En condiciones normales, en el periodo posprandial el páncreas responde a los niveles aumentados de glucemia mediante la secreción de insulina provocando la captación de glucosa en el tejido muscular y adiposo e inhibiendo la producción hepática de glucosa. (33) La liberación de insulina en el periodo posprandial tiene dos fases, la primera es de rápida liberación y ocurre en los primeros 15 minutos posteriores al consumo de alimentos. La segunda fase es más lenta, tiene una duración de una hora y media a tres horas (figura 3). (34) Figura 3. Secreción normal de insulina en el periodo posprandial 14

21 La digestión y absorción de nutrientes son procesos metabólicos y fisiológicos que se pueden ver afectados por múltiples causas como el vaciamiento gástrico de acuerdo a la composición de la dieta, la motilidad intestinal, la presencia o no de alguna patología gastrointestinal, la calidad de la masticación, la producción de enzimas, entre otras. En el paciente diabético aparecen con frecuencia hiperglucemias posprandiales directamente ligadas con la composición de la dieta. Este comportamiento está relacionado generalmente al índice glucémico de los alimentos y a la velocidad de digestión y absorción de los nutrientes de la dieta. Es bien sabido que los alimentos fuente de grasa y proteína enlentecen el vaciamiento gástrico y por lo tanto la velocidad de absorción a nivel intestinal, este fenómeno juega un papel muy importante en el control glucémico del paciente diabético debido a que muchas veces la concentración en sangre de glucosa no va a la par con la concentración de insulina causando hiperglucemia que dura entre 3 y 5 horas posprandiales. Por tal motivo la terapia con bomba de infusión de insulina permite a los pacientes la opción de utilizar un bolo fisiológico o dual. Chase y cols demostraron la eficacia de utilizar un bolo dual o fisiológico sobre un bolo normal o doble, en el cual hay una aplicación de insulina preprandial y otra a los 90 minutos posprandiales. Con el uso del bolo dual la media de la glicemia posprandial fue menor a los 90 y 120 minutos posprandiales tras suministrarle a los sujetos alimentos típicos norteamericanos. (10) El efecto del bolo dual, la concentración de 1,5AG, el MCG y la glicemia posprandial han sido analizados independientemente en diferentes estudios. Entre estos encontramos el estudio de Dungan y cols (6) publicado en 2006, en el cual participaron 34 pacientes adultos entre 18 y 75 años de edad con diabetes tipo 1 y 2, con A1c entre 6,5 y 8%. Durante 6 días se tomaron mediciones cada 72 horas de AUC>180, 1,5AG, fructosamina y Glucosa posprandial Máxima (GPPM) encontrando una mejor correlación entre el AUC-180 y la concentración de 1,5-AG que entre la A1c y la 1,5-AG independientemente del nivel de A1c. Así mismo la 1,5-AG Se correlaciona mejor con la media de glucosa posprandial máxima que la A1c y la FA; (r=-0,50 p=0,008) es decir, la 1,5AG es un predictor independiente de la hiperglucemia posprandial y es más sensible y específico que la A1c. El estudio de Mc.Gill y cols publicado en 2004 (21)participaron 77 pacientes con A1c mayor de 7% en quienes se optimizó la terapia médica nutricional y se evidenció que a la segunda 15

22 semana de mejoría en el control glucémico el 1,5-AG empezó a aumentar a nivel plasmático mientras que la A1c mostró cambios leves hasta la semana 4. En este estudio hubo 89,6% de los datos mostraron correlación entre la 1,5-AG y la A1c. En el 2008 Stettler y cols (28) correlacionaron la glucosa posprandial de 2 horas con la concentración plasmática de 1,5-AG, encontrando al igual que Mc. Gill que la mayor correlación (r=-0,4) se encontró en la segunda semana. En el 2001 Yamanouchi y cols (38) realizaron un estudio transversal con 211 pacientes con intolerancia oral a la glucosa donde correlacionaron la glucosa posprandial de 2 horas con la concentración de 1,5-AG encontrando una correlación mayor del 1,5-AG con la glucosa posprandial (r=-0,824, p>0,0001) que la A1c(r=0,282). Jones y cols (13) en un estudio publicado en 2005 mostraron la eficacia del bolo dual sobre la glicemia posprandial suministrándoles a los pacientes pizza. OConel y cols en 2008 compararon la eficacia del bolo dual de acuerdo al índice glucémico de los alimentos encontrando que el consumo de alimentos de bajo índice glucémico y el uso del bolo dual optimizan la glicemia posprandial de pacientes con diabetes tipo 1 en terapia con bomba de insulina. (23) En pacientes con A1c dentro del rango de 6,5 a 8%, es decir bien o moderadamente controlados, el uso de la 1,5-AG puede determinar las excursiones glucémicas posprandiales. Si la A1c está por encima de la meta y la 1,5-AG es normal la terapia debe basarse en optimizar la glicemia en ayunas. Por otra parte, si la A1c está por encima de la meta y la 1,5-AG es baja, se debe optimizar la glicemia posprandial. (16) En 2009 se publicó un estudio en la Diabetes Research and Clinical Practice (36) correlacionó la 1,5-AG con la glicemia de 120 minutos posprandiales después de someter a los pacientes a una prueba de tolerancia oral a la glucosa (75g), encontrándose correlación entre los valores (r=0,70 p=<0,01). En 2011 Maki Goto (20) y cols también realizaron un estudio que evaluó la correlación entre 1,5-AG y glucosa posprandial tras suministrar una carga de 75g de glucosa en 77 pacientes encontrando que los niveles de 1,5-AG empezaron a mostrar cambios a partir de los 90 minutos posprandiales. Un análisis de regresión lineal mostró una relación inversa entre la glucosa de 2h posprandial y el 1,5-AG (p=0,001, r2=0,13). 16