11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 35/ Inventor/es: Ueck, Henning. 74 Agente: Carvajal y Urquijo, Isabel

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 3/78 A61P 31/00 A61P 11/00 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Composición farmacéutica, que comprende un aceite de eucalipto y de naranja. Prioridad: DE U 73 Titular/es: AKH Arzneimittelkontor GmbH Hauptstrasse Bekmünde, DE 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Ueck, Henning 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Carvajal y Urquijo, Isabel ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 ES T3 DESCRIPCIÓN Composición farmacéutica, que comprende un aceite de eucalipto y de naranja. 1 2 La invención se refiere a una composición farmacéutica para la administración oral en forma de una cápsula de gelatina dura o de gelatina blanda o de un líquido que comprende aceite de eucalipto y aceite de naranja en forma combinada, que puede emplearse preferentemente para el tratamiento de enfermedades del tracto respiratorio, que están provocadas por microorganismos. Se define una bronquitis sin complicaciones como enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias inferiores y representa una de las enfermedades diagnosticadas más frecuentemente en la práctica médica. El enfriamiento y el mojado en las épocas frías del año son frecuentemente el origen de la bronquitis. La transmisión de ser humano a ser humano se verifica mediante infección mediante gotículas, verificándose, correspondientemente, con frecuencia la aparición de epidemias. Como iniciadores entra en consideración, en primer lugar, una serie de virus, tales como por ejemplo los virus de la influenza, virus de la parainfluenza, rino-virus, REO-virus; Coxackie-virus, ECHO-virus y adeno-virus. Es muy rara una génesis bacteriana primaria. Sin embargo las infecciones víricas pueden provocar una superinfección bacteriana con Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, raramente también con estafilococos. Al inicio de la enfermedad está enrojecida la membrana mucosa de las vías respiratorias centrales y está inflamada de manera edomatosa. La membrana mucosa está infiltrada por granulocitos y por linfocitos polimorfonucleares. En la luz bronquial se encuentra secreto muco-seroso acrecentado. Tras inmigración de los granulocitos en la mucosa esta se transforma rápidamente: en el transcurso ulterior se destruyen grandes áreas del epitelio vibrátil bronquial y son expulsadas hasta la luz bronquial. Este estadio de la bronquitis ulcerosa está predispuesto para la superinfección bacteriana. Como síntomas clínicos de la bronquitis aguda se presenta, en primer lugar, durante algunos días, una tos seca unida con dolores por detrás del esternón, a continuación la tos se vuelve productiva La expectoración es de color gris-amarillo, los dolores durante la tos desaparecen, la tos y las expectoraciones pueden durar de 2 a 3 semanas. Una terapia causal de la infección vírica no es posible, una superinfección bacteriana puede ser tratada con antibióticos. Sí existe la sospecha, en el transcurso de la bronquitis aguda, de una superinfección bacteriana, será adecuada, en cualquier caso, una terapia con antibióticos con cefalosporinas de la segunda y de la tercera generación o con antibióticos de tipo macrólido de la nueva generación. Debido a la génesis vírica primaria del cuadro patológico agudo, se discute vivamente el valor de la terapia con antibióticos como terapia inmediata de la bronquitis aguda, especialmente cuando se tiene en consideración el cuadro avanzado de resistencia de las bacterias así como el punto de vista económico. Mediante estudios controlados mediante placebo, estadísticos, con antibióticos en la indicación bronquitis aguda no ha podido demostrarse esta importancia de los antibióticos. A pesar de esta controversia se calcula que se prescriben antibióticos en la práctica, a más de un 6% de los pacientes con diagnosis de bronquitis aguda. Sin embargo, en condiciones prácticas no se produce, frecuentemente, un diagnosticado exacto. de manera que se emplean antibióticos sin necesidad terapéutica. El empleo indiscriminado de antibióticos ha conducido a un aumento de la resistencia de cada vez mayor número de bacterias en función de la frecuencia de utilización. Mediante los antibióticos se forma una presión de selección, que favorece la propagación de las cepas resistentes de las bacterias. De manera ejemplificativa se presentan actualmente incluso cepas de estafilococos con resistencia disminuida a la bancomicina, lo cual es dramático puesto que este antibiótico se ha empleado, hasta ahora, como último medio contra las cepas bacterianas que son resistentes contra los antibióticos empleados usualmente. En esta situación existe la necesidad de una alternativa para el tratamiento. La tarea de la presente invención consiste, por lo tanto, en proporcionar una composición farmacéutica, que sea terapéuticamente equivalente a los antibióticos empleados hasta ahora y que sea pobre en efectos secundarios y que no favorezca el desarrollo de resistencia. Esta tarea se resuelve por medio de las características de la reivindicación independiente. Las reivindicaciones dependientes definen formas de realización ventajosas de la invención. 6 Sorprendentemente, se ha encontrado que una combinación de aceite de eucalipto y de aceite de naranja en una proporción en peso comprendida entre 1: y :1, preferentemente en una proporción de 2:1, no solamente superó al placebo significativamente en un ensayo clínico sino que también fue equivalente a una terapia con antibióticos. 2

3 ES T En un estudio clínico, doblemente ciego, controlado mediante placebo, estadístico, con pacientes con bronquitis aguda se ensayó la actividad y la compatibilidad de un tratamiento de 14 días con aceite de eucalipto / aceite de naranja. Como grupo paralelo sirvió un grupo de pacientes que se habían tratado durante 14 días de manera correspondiente con placebo o con cefuroxima. Los grupos para el tratamiento abarcaban 170 pacientes con aceite de eucalipto / aceite de naranja, 172 con placebo y 171 con cefuroxima. La superioridad del aceite de eucalipto / aceite de naranja frente al placebo pudo demostrarse por medio de la interrupción del estudio debido a un empeoramiento de la bronquitis aguda al cabo de 7 ± 2 días de tratamiento con significado estadístico. Porcentualmente el empeoramiento con aceite de eucalipto / aceite de naranja fue del 7,1%, con placebo, por el contrario, fue del 22,7% y del 7,6% en el caso de los pacientes tratados con cefuroxima. También al cabo de 14 ± 2 días de tratamiento se produjo también un empeoramiento de la bronquitis aguda. En el grupo de aceite de eucalipto / aceite de naranja esto correspondió solo al 1,8% de los pacientes, lo cual se diferencia de nuevo, claramente, del grupo tratado con placebo con un 36,6%. En el grupo tratado con cefuroxima quedó afectado el 16,4% de los pacientes, es decir aproximadamente veces más de pacientes que en el grupo tratado con aceite de eucalipto / aceite de naranja. Como otro indicio para el éxito del tratamiento se observó al cabo de 7 ± 2 días de tratamiento todavía un diagnóstico patológico por auscultación en el 27,1% de los pacientes tratados con aceite de eucalipto / aceite de naranja en comparación con el 48,3% de los pacientes tratados con placebo. En el grupo tratado con cefuroxima, presentó todavía el 26,3% un diagnóstico patológico por auscultación. Al cabo de 14 ± 2 días se redujo la proporción en porcentaje de pacientes en el grupo tratado con aceite de eucalipto / aceite de naranja hasta el 2,9%, en el grupo tratado con placebo presentó todavía el 14,% de los pacientes un ruido respiratorio patológico. En el caso de los pacientes tratados con cefuroxima la proporción en porcentaje, con un 7,6%, era igualmente mayor que en el grupo tratado con aceite de eucalipto / aceite de naranja. La hiperreacción observada del sistema bronquial, que se observó aproximadamente en el 0% de todos los pacientes en una primera visita, fue en el caso de los pacientes tratados con aceite de eucalipto / aceite de naranja, al cabo de 7 ± 2 días de tratamiento, claramente menor que en el grupo tratado con placebo. Con relación a los ataques de tos nocturnos, que perjudican al descanso nocturno, se observó al cabo del º día de la terapia en ambos grupos de tratamiento, en comparación con el placebo, una clara disminución. La ausencia de ataques de tos durante el día fue clara entre los tres grupos y el placebo solo al cabo de un tiempo de terapia de 9 días. Al cabo de un tratamiento de 14 días la mitad de todos los pacientes tratados con aceite de eucalipto / aceite de naranja estaba libre de tos, en el caso del placebo sin embargo únicamente lo estaba el %. La actividad del aceite de eucalipto / aceite de naranja al cabo de 7 ± 2 días o bien al cabo de 14 ± 2 días se evaluó por parte de los médicos y de los pacientes sensiblemente mejor que el placebo y se encontraba incluso por encima de la de la cefuroxima. Del mismo modo se observó a partir del 4º día de tratamiento ya un estado general claramente mejor en el caso de los pacientes tratados con aceite de eucalipto / aceite de naranja en comparación con el grupo tratado con placebo. En la evaluación del estado general no se observó ninguna diferencia digna de consideración entre el grupo tratado con aceite de eucalipto / aceite de naranja y el grupo tratado con cefuroxima. Con relación a la seguridad y a la compatibilidad de la medicación del estudio, el ensayo corporal así como la determinación de los parámetros de laboratorio y vitales durante la visita final no mostró ninguna diferencia relevante entre los grupos tratados en comparación con la primera visita. Esto se refiere tanto al número y a la evaluación de los resultados obtenidos indeseados y, por lo tanto, subraya la buena compatibilidad del aceite de eucalipto / aceite de naranja. La administración del aceite de eucalipto / aceite de naranja en la bronquitis aguda en comparación con el placebo impide, en el 93% de los pacientes un empeoramiento del cuadro patológico y por lo tanto conduce a una curación más rápida. Una administración inmediata de antibióticos en el caso de la bronquitis aguda, como la que se aplica frecuentemente, no mejoró de manera demostrable un tratamiento con aceite de eucalipto / aceite de naranja. Así pues debería considerarse cuidadosamente el empleo prematuro de antibióticos en esta indicación tanto por motivos económicos cuanto también debido al peligro de la formación de resistencia. Los estudios clínicos anteriores mostraron que la combinación de aceite de eucalipto / aceite de naranja es adecuada de una manera excelente para el tratamiento de enfermedades infecciosas y de inflamaciones de las vías respiratorias. Las combinaciones según la invención de aceite de eucalipto / aceite de naranja se administran por vía oral. Según la invención se utiliza el aceite de eucalipto / aceite de naranja en forma de cápsulas de gelatina blanda o de cápsulas de gelatina dura o en formas de administración líquidas. El aceite puede emplearse en forma pura o también en combinación con otros productos biológicos activos, tal como por ejemplo mentol y productos auxiliares usuales. Además puede combinarse con productos activos usuales para el tratamiento de una enfermedad causante presente, por ejemplo con nitratos en el caso del tratamiento de enfermedades cardíacas. Los productos auxiliares preferentes son disolventes. Como tales pueden emplearse disolventes orgánicos, preferentemente etanol, tensioactivos, preferentemente dodecilsulfato de sodio, o desoxicolato de sodio, hidratos de carbono, preferentemente glucosa o dextrosa o lípidos, preferentemente fosfatidilcolina, así como mezclas de estos productos. Los solubilizantes se emplean, usualmente, en cantidades desde 0,1 hasta % en peso, preferentemente 3

4 ES T3 desde 0,2 hasta 1% en peso, referido a la cantidad del aceite de eucalipto / aceite de naranja De manera ejemplificativa, en el caso de las cápsulas de gelatina dura o de las cápsulas de gelatina blanda, el contenido en aceite de eucalipto / aceite de naranja de una cápsula se encuentra comprendido preferentemente en el intervalo desde un 1 hasta un 80% en peso, de forma especialmente preferente en el intervalo desde un 16 hasta un % en peso y de una manera muy especialmente preferente en el intervalo desde hasta 3% en peso. Una cápsula contiene, preferentemente, desde hasta mg, de forma especialmente preferente desde 0 hasta 0 mg de aceite de eucalipto / aceite de naranja. La dosis diaria está comprendida entre 0,01 y 0,2 g de aceite de eucalipto / aceite de naranja por kg de peso corporal. El caso de las formas líquidas de administración, el contenido en aceite de eucalipto / aceite de naranja se encuentra en el intervalo desde 0,1 a, preferentemente desde 0,3 a 7, de forma especialmente preferente desde 0, a 3% en peso. El aceite de naranja, empleado según la invención, contiene preferentemente de manera preponderante limoneno, de forma especialmente preferente (+)-limoneno, es decir al menos un 90% en peso, preferentemente al menos un 93% en peso y de una forma muy especialmente preferente entre un 93 y un 98% en peso de la cantidad total del aceite de naranja. El aceite de eucalipto se empleará, preferentemente, en forma de un aceite etérico refinado, que presente preferentemente un contenido en 1,8-cineol mayor que el 70%, así como un contenido en α-pineno, preferentemente (+)-α-pineno. El aceite se empleará, preferentemente, en forma de solución en un aceite neutro o en un aceite graso natural. Como aceites neutros son adecuados aceite de semillas de coco, aceite de colza y aceite de maíz. Los aceites neutros preferentes son triglicéridos de cadena media (de 6 hasta 12 átomos de carbono), especialmente triglicéridos del ácido capril-caprínico, tal como Miglyol 8 (peso molecular aproximado ; composición por cromatografía gaseosa: C6- max 2%. C8 6-7%; C 2-3%; C12 max, 2%) y Miglyol 812 (peso molecular aproximado ; composición por cromatografía gaseosa: C6- max. 3%; C8 0-6%; C -4%; C12 max. %). La concentración en aceite de eucalipto / aceite de naranja en una solución para ser ingerida oralmente se encuentra preferentemente en el intervalo desde hasta g/litro, de forma especialmente preferente en el intervalo desde hasta g/l y de forma muy especialmente preferente en el intervalo desde 12 hasta 18 g/l. Las formas líquidas de administración preferentes son jugos y emulsiones, que pueden estar compuestas según los ejemplos 1 y 2 siguientes: Ejemplo 1 Jugo que contiene aceite de eucalipto y aceite de naranja Componente Contenido [% en peso] Ejemplo 2 Hidroxiestearato de macrogolglicerol 6-8 Aceite de eucalipto/aceite de naranja 0, - 3,0 Xilita Algas marinas 0,4-0,6 Dihidrato de citrato trisódico 0,0-0,1 Sorbato de potasio 01-0,2 Macrogol Aroma de miel 0,1-0,2 Ácido cítrico 0,1-0,2 Agua purificada hasta 0% Emulsión que contiene aceite de eucalipto y aceite de naranja Componente Contenido [% en peso] Hidroxiestearato de macrogolglicerol 6-8 Aceite de eucalipto / aceite de naranja 0, - 3,0 Miglyol Goma xantano

5 ES T3 (Continuación) Componente Contenido [% en peso] Aroma de limón 0,0-0,2 Sorbato de potasio 0,1-0,2 Sacarina sódica 0,04-0,08 Ácido cítrico 1, 2, Agua purificada hasta 0% 1 2 Ejemplo 3 Puesto que el aceite de eucalipto es conocido por su potencial toxicológico, se investigó en un ensayo in vitro la compatibilidad del aceite de eucalipto y la combinación según la invención constituida por aceite de eucalipto y aceite de naranja. Para ello se combinaron cultivos de células L-929 con cantidades variables (0,1-0,006% en volumen) de aceite de eucalipto solo y de la combinación según la invención constituida por aceite de eucalipto y aceite de naranja y se dejaron reposar durante 48 horas. Una vez transcurrido este período de tiempo se determinaron los números de células vivas en los cultivos combinados con los aceites. Los resultados obtenidos están reunidos en las tablas 1 y 2 y se han contrastado con número de las células vivas en los cultivos no tratados ( controles celulares ). TABLA

6 ES T3 TABLA Mientras que el aceite de eucalipto únicamente fue compatible hasta un 0,008% (v/v) [tabla 1], fueron compatibles para la combinación de ambos aceites hasta en un 0,02% (v/v) sin efectos citotóxicos [tabla 2]. Esto se expresa por un número mayor de células vivas. Si se comparan las concentraciones correspondientes (0,012%), sobrevive el 37,92% bajo aceite de eucalipto y el 98,6% bajo la combinación. Este resultado apoya la buena compatibilidad clínica observada

7 ES T3 REIVINDICACIONES Composición farmacéutica para la administración oral en forma de una cápsula de gelatina dura o de una cápsula de gelatina blanda que comprende aceite de eucalipto y aceite de naranja. 2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la proporción en peso entre el aceite de eucalipto y el aceite de naranja está comprendida entre 1: y :1. 3. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que la proporción en peso entre el aceite de eucalipto y el aceite de naranja es de 2:1. 4. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el contenido en aceite de eucalipto y aceite de naranja supone desde un 1 hasta un 80% en peso, preferentemente desde un hasta un 7% en peso, de forma especialmente preferente desde un hasta un 70% en peso.. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la composición abarca además productos auxiliares farmacéuticamente aceptables tales como solubilizantes y/o cargas. 6. Composición farmacéutica para una administración oral en forma de un líquido que comprende aceite de eucalipto y aceite de naranja. 7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que la proporción en peso entre el aceite de eucalipto y el aceite de naranja está comprendida entre 1: y :1. 8. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 6 ó 7, en la que la proporción en peso entre el aceite de eucalipto y el aceite de naranja es de 2:1. 9. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 6 a 8, en la que el contenido en aceite de eucalipto y en aceite de naranja supone desde un 0,1 hasta un % en peso, preferentemente desde un 0,3 hasta un 7% en peso, de forma especialmente preferente desde un 0, hasta un 3% en peso.. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 6 a 9, en la que la composición abarca además productos auxiliares farmacéuticamente aceptables. 11. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 6 a, en la que la composición es un jugo o una emulsión. 12. Empleo de una composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 11, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades infecciosas e inflamación de las vías respiratorias