Terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos: cómo funciona. Especialistas en Información:

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1 Información sobre a terapia de céuas T con receptores de antígenos quiméricos N.º 27-S de una serie que ofrece a información más reciente para pacientes, sus cuidadores y os profesionaes médicos Especiaistas en Información: Introducción La cirugía, a quimioterapia y a radioterapia han sido a base de tratamiento para e cáncer. Los avances en e campo de a inmunoogía (una rama de a ciencia que estudia todos os aspectos de sistema inmunitario) han producido un mayor entendimiento de as maneras en que se pueden empear as propias defensas de cuerpo para mejorar os resutados y disminuir agunos de os efectos secundarios tóxicos de tratamiento para pacientes con cáncer de a sangre. Los investigadores de cáncer actuamente están estudiando maneras de utiizar e sistema inmunitario para destruir as céuas de cáncer. E sistema inmunitario es a defensa de cuerpo contra as infecciones y e cáncer. Está formado por mies de miones de céuas de diferentes tipos. Los infocitos, un tipo de góbuo banco, comprenden una gran parte de sistema inmunitario. Existen tres tipos de infocitos: os infocitos B (céuas B), os infocitos T (céuas T) y as céuas citoíticas naturaes (NK, por sus sigas en ingés). Las céuas B forman anticuerpos para combatir as infecciones; as céuas T y as céuas citoíticas naturaes matan directamente as céuas infectadas o cancerosas y también se comunican con otras céuas en e sistema inmunitario mediante sustancias químicas conocidas como citocinas. Los infomas y eucemias de céuas B se presentan cuando as céuas B normaes mutan (cambian) y se vueven cancerosas. Luego, estas céuas B cancerosas se mutipican y despazan a as céuas B normaes. La inmunoterapia mejora a capacidad de cuerpo para detectar y matar as céuas de cáncer. Este enfoque de tratamiento se basa en e concepto de que as céuas inmunitarias o anticuerpos pueden reconocer y destruir as céuas de cáncer. Las céuas inmunitarias o anticuerpos pueden producirse en e aboratorio o en una empresa fabricante de medicamentos en condiciones de contro estricto según as reguaciones de a Administración de Aimentos y Medicamentos (FDA, por sus sigas en ingés) de os Estados Unidos, a fin de administraras uego a os pacientes como tratamiento para e cáncer. Existen varios tipos de inmunoterapia, agunos actuamente aprobados y otros en fase de estudio en ensayos cínicos para determinar su eficacia en e tratamiento de varios tipos de cáncer. Un tipo de inmunoterapia consiste en a apicación de ingeniería genética para modificar as propias céuas T de paciente, a fin de que reconozcan y ataquen as céuas de cáncer. E receptor que se produce en as céuas T se ama receptor de antígenos quiméricos (CAR, por sus sigas en ingés). Este tratamiento se conoce como terapia de céuas T con receptores de antígenos quiméricos. Esta pubicación fue apoyada por En a terapia de céuas T con receptores de antígenos quiméricos, se extrae sangre de paciente y se envía a un aboratorio donde se separan as céuas T. Luego, se modifican estas céuas T para que expresen un receptor específico, uno que permita as céuas modificadas por ingeniería genética a encontrar y matar a céua de cáncer. Posteriormente, se cutivan estas céuas para que se mutipiquen en e aboratorio, y finamente se e devueven as céuas a paciente por vía intravenosa. E antígeno que es e objetivo más frecuente de a terapia de céuas T con receptores de antígenos quiméricos en ensayos cínicos para a eucemia y e infoma se ama cúmuo de diferenciación 19, o CD19 por su abreviatura. (Un antígeno es cuaquier sustancia que ocasiona a producción de anticuerpos por parte de sistema inmunitario). También se están reaizando ensayos de esta terapia con e objetivo de destruir otros antígenos (e BCMA, e CD22, e CD123, e ROR-1 y os igandos NKG2D). E CD19 se expresa en a superficie de casi todas as céuas B sanas y cancerosas, incuidas as céuas B en e infoma y a eucemia. Puesto que e CD19 no se expresa en as céuas sanas aparte de as céuas B, es un objetivo idea para a inmunoterapia de céuas T con receptores de antígenos quiméricos. Terapia de céuas T con receptores de antígenos quiméricos: cómo funciona Genes de receptores de antígenos quiméricos Utiizada con e permiso de a Fundación Stiiyan Petrov (SPF, por sus sigas en ingés) con referencia bibiográfica a Departamento de Hematoogía de University Coege London, Reino Unido. FS27S Información sobre a terapia de céuas T con receptores de antígenos quiméricos I página 1 Revisada en febrero de 2016

2 Información sobre a terapia de céuas T con receptores de antígenos quiméricos Las céuas T se extraen de paciente. Se extraen as céuas T mediante aféresis, un proceso por e cua se extrae sangre de paciente y se quita uno o más de sus componentes (como e pasma, as paquetas o os góbuos bancos). Luego, se e devueve e resto de a sangre a paciente. Las céuas T se modifican por ingeniería genética en un aboratorio. Se envían as céuas T a un aboratorio o a una fábrica de medicamentos donde se modifican genéticamente para producir receptores de antígenos quiméricos en su superficie. Luego de esta modificación, as céuas T se denominan céuas T con receptores de antígenos quiméricos. Los receptores de antígenos quiméricos son proteínas que permiten a as céuas T reconocer a un antígeno en as céuas tumoraes que son e objetivo de a terapia. Posteriormente, se cutivan estas céuas T modificadas con receptores de antígenos quiméricos para que se mutipiquen. Mediante e cutivo de céuas en e aboratorio, se expande a cantidad de as céuas T de paciente que fueron modificadas genéticamente, haciéndoes proiferar hasta que haya miones de eas. Se congean estas céuas T con receptores de antígenos quiméricos y, cuando hay una cantidad suficiente, se envían a hospita o centro donde e paciente recibe tratamiento. En e hospita o centro de tratamiento, se e infunden as céuas a paciente. A muchos pacientes se es administra un curso breve de uno o más agentes quimioterapéuticos antes de que reciban a infusión de as céuas T con receptores de antígenos quiméricos. Las céuas T con receptores de antígenos quiméricos que han reaparecido en e torrente sanguíneo de paciente se mutipican. Estas son as céuas de ataque que reconocerán y matarán as céuas cancerosas que tienen e antígeno objetivo en a superficie. Las céuas T con receptores de antígenos quiméricos protegen de una recidiva. Las céuas T con receptores de antígenos quiméricos permanecen en e cuerpo mucho después de haberse competado a infusión. Protegen de a recidiva de cáncer, y, por eo, a terapia frecuentemente ocasiona una remisión a argo pazo. En este momento, a terapia de céuas T con receptores de antígenos quiméricos soo está disponibe para os pacientes que participan en un ensayo cínico. Los protocoos varían según os diferentes ensayos. Dependiendo de ensayo cínico, a atención se ofrece o bien en un hospita o en un centro de tratamiento. Es posibe que os pacientes deban permanecer internados en e centro de tratamiento, o que deban aojarse cerca de centro antes, durante o después de tratamiento. Agunos protocoos de ensayos cínicos requieren que os pacientes confirmen a disponibiidad de un cuidador antes de que puedan inscribirse en e ensayo. Posibes efectos secundarios de a terapia de céuas T con receptores de antígenos quiméricos Síndrome de iberación de citocinas. Una toxicidad seria asociada con a terapia de céuas T con receptores de antígenos quiméricos es e síndrome de iberación de citocinas (CRS, por sus sigas en ingés). E síndrome de iberación de citocinas es e resutado de a activación de as céuas T, y por eso su presencia en reaidad es un indicador de una respuesta positiva a tratamiento. A encontrar su objetivo, as céuas T con receptores de antígenos quiméricos reinfundidas se activan con rapidez, y se iberan citocinas. (Las citocinas son mensajeros químicos que ayudan a as céuas T en su tarea). Los síntomas que se presentan en agunas personas con infecciones viraes, taes como a gripe, son ejempos de una forma eve de iberación de citocinas. Ante a terapia de céuas T con receptores de antígenos quiméricos, e sistema inmunitario activado produce grandes cantidades de citocinas. En esta situación, e síndrome de iberación de citocinas puede provocar fiebre ata, baja presión arteria u oxigenación deficiente de os pumones (haciendo necesaria a administración tempora de oxígeno a paciente). Agunos pacientes presentan deirio, confusión y convusiones durante e tratamiento. Estos síntomas sueen aparecer dentro de a primera semana de tratamiento. Las causas de síndrome de iberación de citocinas no se comprenden totamente. Una expicación potencia es que as céuas T con receptores de antígenos quiméricos secretan citocinas. Sin embargo, estos síntomas son reversibes. En un pequeño estudio con 40 pacientes, poco más de a mitad presentaron e síndrome de iberación de citocinas. En 10 por ciento de os pacientes e síndrome fue de grado 1 (eve), en 17 por ciento fue de grado 2 (moderado), en 15 por ciento fue de grado 3 (más grave), y en 15 por ciento fue de grado 4 (potenciamente morta). E síndrome de iberación de citocinas de grado 1 era eve y se trató, por ejempo, con medicación para bajar a fiebre; e de grado 4 era potenciamente morta y, en ocasiones, exigió e uso de un respirador artificia. Los pacientes en os que se ve a enfermedad más extendida antes de a infusión de céuas T con receptores de antígenos quiméricos tienen más probabiidades de presentar os casos más graves de este síndrome. Los investigadores descubrieron que os pacientes que presentaban as reacciones más fuertes tenían nivees atos de intereucina-6 (IL-6), una citocina secretada por as céuas T en respuesta a a infamación. Los médicos han desarroado panes de tratamiento para manejar estos casos más graves. En su manejo, se han usado dos medicamentos que están aprobados para e tratamiento de afecciones infamatorias: e etanercept (Enbre ), que boquea e factor de necrosis tumora (TNF, por sus sigas en ingés) y e tociizumab FS27S Información sobre a terapia de céuas T con receptores de antígenos quiméricos I página 2

3 Información sobre a terapia de céuas T con receptores de antígenos quiméricos (Actemra ), que boquea a actividad de a IL-6. A veces, se utiizan medicamentos que inhiben e sistema inmunitario, taes como os corticoesteroides. Se están estudiando otros métodos para disminuir a frecuencia de os casos graves de síndrome de iberación de citocinas, entre eos a terapia de céuas T con receptores de antígenos quiméricos que utiiza dosis mútipes y medidas para disminuir a carga de enfermedad antes de a infusión de a terapia. Apasia de céuas B. La terapia de céuas T con receptores de antígenos quiméricos dirigida a os antígenos que se encuentran en a superficie de as céuas B no soo destruye as céuas B cancerosas, sino también as normaes. Por o tanto, un efecto secundario previsto es a apasia de céuas B (que es una baja cantidad o a ausencia de céuas B). Esta ausencia de céuas B disminuye a capacidad de organismo de generar anticuerpos que o protejan contra as infecciones. Se empea un procedimiento de reempazo de inmunogobuinas por vía intravenosa para prevenir as infecciones. No se sabe por cuánto tiempo persiste a cantidad disminuida de céuas B, pero no se han observado efectos secundarios a argo pazo. Síndrome de isis tumora. Otro efecto secundario conocido de a terapia de céuas T con receptores de antígenos quiméricos es e síndrome de isis tumora, un conjunto de compicaciones metabóicas causadas por a descomposición de as céuas muertas, generamente a inicio de tratamientos para e cáncer que son tóxicos. Sin embargo, este síndrome puede presentarse un mes o más después de a terapia de céuas T con receptores de antígenos quiméricos. E síndrome de isis tumora puede ser una compicación potenciamente morta de cuaquier tratamiento que ocasione a descomposición de as céuas de cáncer, incuida a terapia de céuas T con receptores de antígenos quiméricos. Se ha utiizado una terapia de apoyo estándar para manejar esta compicación. Resutados, imitaciones y e futuro de a terapia de céuas T con receptores de antígenos quiméricos Los resutados iniciaes de os ensayos de a terapia de céuas T con receptores de antígenos quiméricos han sido impresionantes y considerabemente prometedores en pacientes con cáncer de a sangre. Esta terapia puede representar una opción de tratamiento para os pacientes con eucemia infobástica aguda (ALL, por sus sigas en ingés) que han presentado una recaída uego de recibir quimioterapia intensiva o un traspante de céuas madre. En agunos estudios, hasta un 90 por ciento de os niños y adutos con eucemia infobástica aguda que habían presentado mútipes recaídas, o que no habían respondido a os tratamientos estándares, ograron una remisión después de recibir a terapia de céuas T con receptores de antígenos quiméricos. Asimismo, hay estudios prometedores de esta terapia en otros tipos de cáncer, entre eos a eucemia infocítica crónica (CLL, por sus sigas en ingés), agunos tipos de infoma no Hodgkin (NHL, por sus sigas en ingés), incuidos e infoma difuso de céuas B grandes (DLBCL, por sus sigas en ingés) y e infoma foicuar, así como e mieoma mútipe. Si bien os datos reacionados con as respuestas iniciaes de os pacientes a a terapia de céuas T con receptores de antígenos quiméricos se están informando rápidamente, a mayoría de os pacientes que participan en estos ensayos cínicos soo han recibido seguimiento por un período reativamente corto. Un seguimiento a argo pazo de estos participantes en ensayos cínicos ofrecerá información en cuanto a a duración de a respuesta a tratamiento. Es importante que más pacientes pediátricos y adutos se inscriban en ensayos cínicos. Contar con muestras de estudio más grandes, que se evaúan durante períodos más proongados, ayudará a os investigadores a comprender mejor os resutados de este tipo de terapia, as maneras de reducir su toxicidad y también a manejar mejor os efectos de esta toxicidad. Los investigadores están en as primeras etapas, reativamente, de estudiar esta modaidad de tratamiento. Hay estudios en curso para evauar maneras de mejorar a producción de céuas T con receptores de antígenos quiméricos, identificar objetivos y receptores adicionaes y disminuir os efectos secundarios de esta terapia. Inscripción en un ensayo Habe con su médico para determinar si a participación en un ensayo cínico que ofrece a terapia de céuas T con receptores de antígenos quiméricos es una opción de tratamiento en su caso. También puede resutar de ayuda obtener a opinión de un hematóogo-oncóogo (un especiaista en cáncer de a sangre) para obtener más información sobre os ensayos cínicos. Cuando habe con e médico sobre a terapia de céuas T con receptores de antígenos quiméricos como una posibe opción de tratamiento para usted, puede ser úti: Tener una ista de preguntas referidas a os riesgos frente a os beneficios de esta case de ensayo (visite para obtener guías con preguntas que puede hacere a su médico) Estar con un famiiar, amigo u otra persona que pueda prestare apoyo y tomar notas Además de habar con su médico, os Especiaistas en Información de LLS, disponibes por teéfono a (800) , ofrecen orientación a os pacientes para ayudaros a consutar con sus médicos a fin de determinar si un ensayo cínico específico es una opción adecuada de tratamiento en su caso. Pueden reaizar búsquedas de ensayos cínicos para os pacientes, sus famiiares y os profesionaes médicos. FS27S Información sobre a terapia de céuas T con receptores de antígenos quiméricos I página 3

4 Información sobre a terapia de céuas T con receptores de antígenos quiméricos Agradecimiento Por su revisión de a versión en ingés de esta hoja informativa, Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-Ce Therapy Facts, y sus importantes aportes a materia presentado en esta pubicación, LLS agradece a: Saar Gi, MD, PhD Profesor Adjunto de Medicina The Hospita of the University of Pennsyvania Phiadephia, PA Estamos aquí para ayudar LLS es a organización vountaria de saud más grande de mundo dedicada a financiar as investigaciones, a educación y os servicios a paciente correspondientes a cáncer de a sangre. LLS tiene oficinas ocaes por todos os Estados Unidos y en Canadá. Para ocaizar a oficina que se encuentra más cercana a su comunidad, visite nuestro sitio web en (en ingés) o comuníquese con: La Sociedad de Lucha contra a Leucemia y e Linfoma (The Leukemia & Lymphoma Society) 3 Internationa Drive, Suite 200 Rye Brook, NY Comuníquese con un Especiaista en Información a (800) o por correo eectrónico a infocenter@lls.org (se haba españo) LLS ofrece información y servicios sin costo a os pacientes y as famiias afectados por os distintos tipos de cáncer de a sangre. Use esta información para: Informarse sobre os recursos que están disponibes para usted y sus famiiares y cuidadores Hacer preguntas y recibir a información que necesita de os profesionaes médicos encargados de su atención y tratamiento Aprovechar a máximo e conocimiento y as habiidades de su equipo de profesionaes médicos Consute con un Especiaista en Información. Los Especiaistas en Información son enfermeros, educadores en saud y trabajadores sociaes tituados a nive de maestría y especiaizados en oncoogía. Eos ofrecen información actuaizada sobre as enfermedades, as opciones de tratamiento y os servicios de apoyo reacionados con e cáncer de a sangre. Para obtener más información: Lame a (800) (Lun-Vie, de 9 a.m. a 9 p.m., hora de Este) Agunos Especiaistas en Información haban españo y se ofrecen servicios de interpretación. Envíe un correo eectrónico a infocenter@lls.org Puede enviar correos eectrónicos y recibir respuestas en españo. Visite Esta página web incuye un resumen de os servicios de os Especiaistas en Información y un enace para iniciar una sesión de conversación (chat) en directo por Internet. Mediante este enace puede conversar en españo con un Especiaista en Información por Internet. También puede acceder a información y recursos en e sitio web de LLS en Materiaes informativos gratuitos. LLS ofrece pubicaciones gratuitas en ingés y en españo con fines de educación y apoyo. Puede acceder a estas pubicaciones por Internet en o ame a (800) para habar con un Especiaista en Información. Se e pueden enviar copias impresas por correo sin costo. Programas educativos ofrecidos por teéfono/ Internet. LLS ofrece programas educativos sin costo por teéfono/internet para os pacientes, cuidadores y profesionaes médicos. Para obtener más información, ame a (800) para habar con un especiaista en información, o visite Comunidad de LLS. La Comunidad de LLS es una red socia y un registro en Internet para pacientes, cuidadores y personas que apoyan a os pacientes con cáncer de a sangre. Es un ugar donde puede hacer preguntas, informarse, compartir sus experiencias y ponerse en contacto con otras personas. Para unirse, visite CommunityView.LLS.org (en ingés). Sesiones de conversación (chats) y foros de comunicación por Internet. Los chats y foros de comunicación pueden proporcionar apoyo a os pacientes y ayudaros a ponerse en contacto con otros pacientes que se encuentran en circunstancias simiares con e fin de compartir información. Para obtener más información, ame a (800) para habar con un Especiaista en Información, o visite y (en ingés). Oficinas ocaes de LLS. LLS ofrece apoyo y servicios comunitarios a través de su red de oficinas ocaes en os Estados Unidos y Canadá. Estos servicios incuyen: E Programa Primera Conexión de Patti Robinson Kaufmann A través de este programa, LLS puede ponero en contacto con otro paciente que tiene su enfermedad. Muchas personas se benefician de a oportunidad de compartir experiencias y conocimientos. Grupos de apoyo en persona Los grupos de apoyo es ofrecen oportunidades a os pacientes y cuidadores de reunirse y compartir experiencias e información sobre as enfermedades y os tratamientos, así como beneficiarse de apoyo mutuo. FS27S Información sobre a terapia de céuas T con receptores de antígenos quiméricos I página 4

5 Información sobre a terapia de céuas T con receptores de antígenos quiméricos Para obtener más información sobre estos programas, ame a (800) o visite También puede comunicarse directamente con una oficina oca de LLS para enterarse de as opciones en su comunidad. Si necesita ayuda para ocaizar a oficina de LLS más cercana a su comunidad, ame a (800) para habar con un Especiaista en Información, o visite (en ingés). Ensayos cínicos (estudios de investigación médica). Se están investigando nuevos tratamientos para os pacientes en ensayos cínicos. LLS ayuda a os pacientes a obtener información sobre os ensayos cínicos y acceder a os tratamientos ofrecidos en estos estudios de investigación médica. Para obtener más información: Lame a (800) Un Especiaista en Información de LLS puede ayudaro a reaizar búsquedas de ensayos cínicos según su diagnóstico y necesidades de tratamiento. Visite (en ingés) Haga cic en TriaCheck para acceder a a herramienta de búsqueda en Internet. Otro recurso Instituto Naciona de Cáncer (The Nationa Cancer Institute o NCI) (800) (se haba españo) E Instituto Naciona de Cáncer, que forma parte de os Institutos Nacionaes de a Saud, es un centro naciona de recursos para a información y educación sobre todos os tipos de cáncer y sus tratamientos, incuida a terapia de céuas T con receptores de antígenos quiméricos. E NCI también ofrece un sistema de búsqueda de ensayos cínicos por Internet, e Registro PDQ de Ensayos Cínicos sobre e Cáncer, en (en ingés). Por medio de este sistema, os pacientes pueden buscar ensayos cínicos según su diagnóstico y sus necesidades de tratamiento. Defensa de os derechos de paciente. Con a ayuda de vountarios, LLS aboga por poíticas y eyes que mejoren e acceso a una atención médica de caidad y aceeren e proceso de aprobación de nuevos tratamientos. Para obtener más información, ame a (800) para habar con un Especiaista en Información, o visite FS27S Información sobre a terapia de céuas T con receptores de antígenos quiméricos I página 5

6 Información sobre a terapia de céuas T con receptores de antígenos quiméricos Referencias bibiográficas Barrett D, Singh N, Porter D, et a. Chimeric antigen receptor therapy for cancer. Annua Review of Medicine. 2014;65: Cairo MS, Coiffier B, Reiter A, et a. Recommendations for the evauation of risk and prophyaxis of tumour ysis syndrome (TLS) in aduts and chidren with maignant diseases: an expert TLS pane consensus. British Journa of Haematoogy. 2010;149(4): Kochenderfer JN. Genetic engineering of T ces in eukemia and ymphoma. Cinica Advances in Hematoogy & Oncoogy. 2014;12(3): Kochenderfer JN, Dudey ME, Kassim SH, et a. Chemotherapy-refractory diffuse arge B-ce ymphoma treated with autoogous T ces expressing an anti-cd19 chimeric antigen receptor. Journa of Cinica Oncoogy. 2015;33(6): Kudchodkar SB y Maus V. Chimeric antigen receptor (CAR) T-ce immunotherapy for eukemia and beyond. OncLive. 29 de agosto de Disponibe en oncoogy/2014/august-2014/chimeric-antigen-receptor- CAR-T-Ce-Immunotherapy-for-Leukemia-and-Beyond. Consutada e 27 de enero de Lee DW, Kochenderfer JN, Steter-Stevenson M, et a. T ces expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute ymphobastic eukaemia in chidren and young aduts: a phase 1 dose-escaation tria. Lancet. 2015;385(9967): Magee M y Snook A. Chaenges to chimeric antigen receptor (CAR)-T ce therapy for cancer, [revisión]. Discovery Medicine. 2014;18(100): Maude SL, Frey N, Shaw PA, et a. Chimeric antigen receptor T ces for sustained remissions in eukemia. New Engand Journa of Medicine. 2014;371(16): Maude S, Teachey D, Porter D, et a. CD19-targeted chimeric antigen receptor T ce therapy for acute ymphobastic eukemia. Bood. 2015;125(26): Nationa Cancer Institute. CAR T-Ce Therapy: Engineering Patients Immune Ces to Treat Their Cancers. Disponibe en research/car-t-ces. Actuaizada e 16 de octubre de Consutada e 28 de enero de Porter DL, Lacey SF, Hwang W, et a. Cytokine reease syndrome (CRS) after chimeric antigen receptor (CAR) T ce therapy for reapsed/refractory (R/R) CLL. Resúmenes oraes y cartees de presentación. Reunión y Exposición Anua de a Sociedad Estadounidense de Hematoogía N.º 56. Diciembre de Porter DL, Levine BL, Kaos M, et a. Chimeric antigen receptor-modified T ces in chronic ymphoid eukemia. New Engand Journa of Medicine. 2011;365(8): Shi H, Sun M, Liu L, et a. Chimeric antigen receptor for adoptive immunotherapy of cancer: atest research and future prospects. Moecuar Cancer. 2014;13: The Stiiyan Petrov Foundation (SPF). Engineering the immune system to treat cancer. Disponibe en Consutada e 27 de enero de Esta pubicación tiene como objetivo brindar información precisa y confiabe con respecto a tema en cuestión. Es distribuida por a Sociedad de Lucha contra a Leucemia y e Linfoma (LLS, por sus sigas en ingés) como un servicio púbico, entendiéndose que LLS no se dedica a prestar servicios médicos ni otros servicios profesionaes. FS27S Información sobre a terapia de céuas T con receptores de antígenos quiméricos I página 6