Tratamiento de la enfermedad de Hodgkin en pediatría: un balance de los riesgos

Transcripción

1 European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: European Journal of Cancer Tratamiento de la enfermedad de Hodgkin en pediatría: un balance de los riesgos A.B. Thomson, W.H.B. Wallace Departamento de Hematología/Oncología, Royal Hospital for Sick Children, 17 Millerfield Place, Edinburgh EH9 1LW, Reino Unido Aceptado: 18 septiembre 2001 Resumen La enfermedad de Hodgkin es una de las enfermedades malignas más comunes que se presentan en la adolescencia y adultos jóvenes, y es curable en la mayoría de casos. Se han utilizado con éxito varias pautas terapéuticas, a menudo a expensas del desarrollo de efectos secundarios más adelante (incluyendo segundas neoplasias, infertilidad y enfermedad cardíaca). Nosotros discutimos el reto al que se enfrentan hoy los oncólogos pediátricos y en hallar el equilibrio entre maximizar la curación y minimizar los efectos tardíos Elsevier Science Ltd. Todos los derechos están reservados. Palabras clave: Enfermedad de Hodgkin; Infancia; Tratamiento; Supervivencia; Curación; Efectos tardíos Introducción Con una supervivencia global actual de la enfermedad de Hodgkin pediátrica superior al 90%, en estadios bajos, y al 69%, en enfermedad diseminada, los efectos tardíos del tratamiento significan un tema de la mayor importancia. Están bien documentados, el crecimiento dañado de tejidos blandos y hueso después de la irradiación vertebral, y la disfunción tiroidea siguiendo a radioterapia en el cuello [1, 2]. La subfertilidad después de pautas basadas en un agente alquilante es casi universal en hombres, y la disfunción ovárica prematura se observa en un número considerable de mujeres [3, 4]. También se han comunicado enfermedad cardiopulmonar y segundas neoplasias, en un número significativo de pacientes, después de tratamiento para la enfermedad de Hodgkin de la infancia [5, 6]. Actualmente, el desafío para los oncólogos pediátricos, es minimizar la toxicidad tardía sin comprometer los excelentes porcentajes de supervivencia. Durante la última década, la modalidad de tratamiento combinado ha permitido una reducción en la dosis y tamaño del campo de radioterapia, mientras que también permite una reducción en la dosis acumulada de agentes citotóxicos. La pauta óptima de quimioterapia es objeto de estudios nacionales e internacionales que están en marcha. Nosotros revisamos las estrategias actuales de tratamiento disponibles para el manejo de la enfermedad de Hodgkin pediátrica, y discutimos los riesgos y beneficios relativos asociados con estas pautas. Epidemiología Un diez por ciento de la enfermedad de Hodgkin tiene lugar en la infancia, con una incidencia de 3,6 por millón de niños por año, en el Reino Unido. La incidencia más alta es al final de la infancia y al principio de la edad adulta, muy poco común por debajo de los 5 años de edad y casi nunca observada por debajo de los 2. En países en desarrollo, los niños de menos de 5 años de edad son diagnosticados más frecuentemente, reflejando quizás, la prevalencia superior del Virus de Epstein-Barr (VEB). La proporción de sexos progresa de un predominio de hombres de 10:1, por debajo de los 7 años, cayendo hasta 1.1:1, a partir de los 12 años [7, 8]. Presentación La presentación más frecuente en hasta un 80% de pacientes, es en forma de linfadenopatía cervical indolora, de los cuales hasta un 60% tienen una afectación asintomática del mediastino. Es más probable que los síntomas "B" Thomson AB, Wallace WHB. Treatment of paediatric Hodgkin s disease: a balance of risks. European Journal of Cancer 2002; 38: (usen esta cita al referirse al artículo).

2 232 A. B. Thomson, et al / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: o constitucionales (sudoración nocturna, fiebre inexplicada o pérdida de peso), estén presentes con estadios superiores de la enfermedad (estadio I, 5%, estadio IV, 81%), y están asociados a un resultados más desfavorable [8]. Determinación del estadio El estadio de la enfermedad se asigna de acuerdo con la clasificación de estadios de Ann Arbor, y su determinación exacta es esencial para planificar el tratamiento [9]. En el pasado, eran necesarias una laparotomía y esplenectomía para la determinación precisa del estadio, y la verificación patológica de la extensión de la enfermedad [10]. Los estudios han fracasado en la demostración de cualquier superioridad de la determinación quirúrgica del estadio, comparado con la determinación radiológica del mismo antes del tratamiento con la modalidad combinada [11]. La eliminación de la determinación del estadio mediante laparotomía y esplenectomía, ha llevado a una importante reducción de fallecimientos por complicaciones relacionadas con la cirugía y de infecciones severas, predominantemente neumocócicas. Con la afectación mediastínica en hasta un 60% de casos, es esencial una imagen torácica precisa con tomografía computadorizada (TC) o resonancia magnética (RM). El estudio con galio, con un porcentaje de falsos positivos inferior al de la TC, también es una herramienta útil para valorar la enfermedad torácica y la respuesta al tratamiento [12]. La linfangiografía es un método excelente para evaluar la afectación de ganglios linfáticos abdominales, pero ha sido substituida en gran parte por la TC y RM, que son procedimientos más fáciles y menos invasivos. La ecografía también es una herramienta útil para la valoración de ganglios linfáticos abdominales en niños y, además, permite la determinación del tamaño esplénico y de la afectación hepática [13-15]. Las investigaciones de laboratorio incluirán un recuento sanguíneo completo y, a menudo, el porcentaje de sedimentación de eritrocitos (PSE). Linfopenia es un signo de enfermedad avanzada y un PSE elevado se correlaciona mucho con el estadio de la enfermedad y la presencia de síntomas sistémicos. Aunque se ha comunicado que la afectación de la médula ósea es tan infrecuente como un 3%, se deben realizar biopsias de médula ósea en pacientes con enfermedad avanzada, síntomas sistémicos, afectación ósea o recuento sanguíneo alterado. La imagen de la RM puede proporcionar una manera alternativa valiosa de evaluar la afectación medular [16]. Estrategias actuales de tratamiento Estadios iniciales (estadios I y IIA [9]) Durante los últimos 40 años, ha habido una evolución constante en el manejo de la enfermedad de Hodgkin con un continuo perfeccionamiento de las pautas, tanto de radioterapia como de quimioterapia, para reducir la mortalidad y morbididad. Las estrategias terapéuticas para la enfermedad de Hodgkin pediátrica consisten tanto en la modalidad combinada de tratamiento, lo cual permite una reducción considerable en la intensidad de dosis y campo de irradiación, y una reducción en la dosis acumulada de quimioterapia citotóxica, como en quimioterapia sola [14, 15, 17, 18]. Los protocolos llamados "híbridos", en los que se alternan dos pautas distintas de quimioterapia, son otro método utilizado para reducir "secuelas tardías" [19, 20]. Aunque la combinación híbrida de quimioterapia expondrá al niño a una variedad más amplia de fármacos, se espera que la dosis total acumulada de cualquier fármaco en particular, disminuirá la prevalencia de efectos secundarios a largo plazo, no deseados. Las pautas de quimioterapia implican varias tandas de cuatro fármacos citotóxicos en combinación o en combinación "híbrida" cíclica. Los tipos de pautas utilizadas por la mayoría de grupos de estudio internacionales están basadas en un agente alquilante (MOPP (mecloretamina+vincristina+procarbazina+prednisolona), ChlVPP (clorambucil+vinblastina+procarbazina+prednisolona) o COPP (ciclofosfamida+vincristina+procarbazina+ prednisolona)), una antraciclina (ABVD (doxorrubicina+bleomicina+vinblastina+dacarbazina) o OPPA (vincristina+procarbazina+prednisolona+doxorrubicina)) y epipodofilotoxina (epipodophyllotoxin) (VEEP (vincristina+etopósido+epirrubicina+prednisolona) o OEPA (vincristina+etopósido+prednisolona+doxorrubicina)). En algunos protocolos, se administra radioterapia sola a una dosis total de 35 Gy (Gray), en estadios iniciales de la enfermedad [21], mientras que se administra una dosis total limitada a Gy, a los campos afectados, como radioterapia de "consolidación". En total, los porcentajes de supervivencia a los 5 años son superiores al 90% en estadios bajos de la enfermedad, independientemente de la pauta escogida (93-100%), pero se observan diferencias más grandes en los porcentajes de supervivencia libres de evento a los 5 años, que oscilan entre el 70 al 100% (Tabla 1) [20-40]. La observación más sorprendente es el alto porcentaje de recidiva del 30%, observado en pacientes estadio I del RU, tratados con radioterapia sola [21]. La mayoría de pacientes que recidivaron, tenían una histología de celularidad mixta, lo cual puede representar un subgrupo patológico más agresivo. Enfermedad "bulky" y estadios más avanzados (estadio IIB-IV [9]) Las estrategias terapéuticas modernas producen unos porcentajes de curación del 69-96% en niños con "bulky" o estadios avanzados de la enfermedad de Hodgkin (Tabla 1) [20-40]. Estos pacientes han recibido un tratamiento

3 A. B. Thomson, et al / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: Tabla 1 Supervivencia y supervivencia libre de enfermedad por estadio y tratamiento de la enfermedad de Hodgkin pediátrica Estudio Pacientes Fechas Estadio Tratamiento SG 5 años (%) SLE/SLP 5 años (%) DAL HD90 [27] I-IIA OPPA o OEPAx2 más 25 Gy IIB-IIIA OPPA o OEPAx2, COPPx2 más 25 Gy IIIB-IV OPPA o OEPAx2, COPPx4 más 20 Gy Hudson [25] I COPx5/ABVDx4 más Gy 90 II Más CO durante radioterapia 100 (93) 93 IV 86 POG [30] IIB-IVB MOPP/ABVDx MOPP/ABVDx8 más Gy Standford [20] I-IV ABVD/MOPPx6 más 15 Gy I-III 100 (10 años) 100 (10 años) IV sólo 69 } 85 } Ped HD1 [24] I-IV MOPPx6 más Gy 89 (10 años) 90 (10 años) UKCCSG (21) I Radioterapia localizada sólo (35 Gy) II ChlVPPx6-10 más 35 Gy para enfermedad (10 años) III mediastínica "bulky" todos estadios distintos de IV (10 años) IV Shankar [40] I-III VEEPx IV Más 35 Gy para enfermedad mediastínica "bulky" MDH 90 [32] I VBVPx4 más 20 Gy (respondieron bien) II VBVPx4 más OPPAx1-2 más Gy Ekert [29] I-IV MOPPx6 o ChlVPPx CCG 521 [38] III-IV ABVD más 21 Gy (CE) versus MOPP/ABVD } } SG, supervivencia global; SLE, supervivencia libre de evento; SLP, supervivencia libre de progresión; CE, campo extendido. Selección: Búsqueda en Medline de todos los estudios sobre tratamiento de la enfermedad de Hodgkin Pediátrica con más de 50 pacientes. ABVD, doxorrubicina+bleomicina +vinblastina+dacarbazina; ChlVPP, clorambucil+vinblastina+procarbazina+prednisolona; COP, ciclofosfamida+vincristina+procarbazina; COPP, ciclofosfamida+vincristina+procarbazina+prednisolona; MOPP, mecloretamina+vincristina+procarbazina+prednisolona; OEPA, vincristina+etopósido +prednisolona+doxorrubicina; OPPA, vincristina+procarbazina+prednisolona+doxorrubicina; VBVP, vinblastina+bleomicina+etopósido+prednisolona; VEEP, vincristina+etopósido+epirrubicina+prednisolona; Gy, Gray (unidad de radiación); Instituciones: DAL HD90: Ensayo multicéntrico austro-alemán; Hudson: St Judes Children's Research Hospital, Memphis; POG: Roswell Park Memorial Institute Pediatric Oncology Group study; Ped HD1: Standford study; UKCCSG: United Kingdom Children's Cancer Study Group; Shankar: UK y República de Irlanda; MDH 90: French Society of Pediatric Oncology study; Ekert: Australia; CCG-521: Children's Cancer Group, Norteamérica. más intensivo y, naturalmente, tienen un mayor riesgo de desarrollar efectos tardíos relacionados con el tratamiento. El reto en estos pacientes es desarrollar estrategias terapéuticas para aumentar el porcentaje de curación, pero reducir la morbididad a largo plazo. Como con estadios iniciales de la enfermedad, existe un cambio hacia el uso de protocolos de quimioterapia híbrida, en un intento de reducir la toxicidad tardía. Algunos de estos protocolos proporcionan unos porcentajes de curación superiores a los de la pauta de monoterapia, aunque los datos se limitan a los niños. En adultos, un ensayo control randomizado demostró que 6-10 tandas de ABVD/MOPP alternados eran más eficaces que MOPP sólo [37]. En el RU, el tratamiento de la enfermedad en estadio IV suele implicar 6-10 tandas de ChlVPP, con radioterapia de consolidación (35 Gy) administrada a niños con enfermedad mediastínica "bulky". Sin embargo, mientras que el porcentaje de supervivencia total a los 10 años del 71% es similar a los resultados de otros grupos, el porcentaje de supervivencia libre de progresión (SLP) del 38% no se compara favorablemente con otros estudios internacionales informados [10]. El manejo actual de la enfermedad en estadios avanzados, en el RU, es con pautas de quimioterapia híbrida (ChlVPP/ABVD), recibiendo aquellos con respuesta pobre, EPIC (etopósido+prednisolona+ifosfamida+cisplatino) [39]. VEEP, con o sin implicación de campo de radioterapia, es un tratamiento eficaz en pacientes con enfermedad no "bulky", estadio I-IIIA, (SG (supervivencia global) a los 5 años del 93% y SLP del 82%), pero es inadecuado sólo en enfermedad estadio IV, enfermedad mediatínica "bulky" o la presencia de síntomas B [40]. Efectos tardíos El tratamiento eficaz de la enfermedad de Hodgkin pediátrica utilizando quimioterapia, radioterapia o ambas, está asociado con secuelas tardías en una proporción significativa de pacientes. Los efectos secundarios no deseados del tratamiento dependen de la pauta de quimioterapia y del número de ciclos, y del campo y la dosis total de irradiación recibidos. Los efectos tardíos incluyen infertilidad, enfermedad cardíaca, disfunción tiroidea, crecimiento alterado de hueso y tejidos blandos y la aparición de segundas neoplasias. La toxicidad cardíaca y las segundas neoplasias son la causa de dos tercios de los fallecimientos entre pacientes con enfermedad de Hodgkin aparte de los debidos a la enfermedad por sí misma [41].

4 234 A. B. Thomson, et al / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: Disfunción tiroidea Las alteraciones de tiroides surgen frecuentemente siguiendo a la irradiación del cuello, y pueden presentarse en forma de disfunción hormonal, nódulos tiroideos, incluyendo cáncer de tiroides [42-44]. El tratamiento de la enfermedad de Hodgkin con irradiación de Gy en el cuello en dosis fraccionadas, da como resultado un hipotiroidismo patente en el 25% de pacientes, y muchos de los restantes tienen un hipotiroidismo bioquímico compensado [1]. Afortunadamente, el carcinoma de tiroides es raro, con sólo 4 casos comunicados en un estudio de seguimiento a largo plazo de 979 niños [42]. Sin embargo, se ha sugerido que incluso dosis sobre la glándula tiroides tan bajas como 0.09 Gy, están asociadas con un riesgo incrementado de cáncer [45]. Alteración del crecimiento El retraso del crecimiento asociado con irradiación vertebral, resulta de dosis fraccionadas de Gy, como consecuencia de una alteración dentro de la placa de crecimiento, con observación de efectos más perjudiciales en los pacientes más jóvenes, en el momento del tratamiento [46]. La irradiación sobre el cuello puede resultar en un crecimiento pobre del cuello, mientras que la fibrosis de tejidos blandos puede dar lugar a linfedema de extremidades, pudiendo crear ambas, problemas estéticos para el paciente. Fertilidad Hombres Radioterapia. Los testículos son muy sensibles a los efectos gonadotóxicos de radioterapia y quimioterapia. La naturaleza del daño testicular depende del campo de tratamiento, dosis total y esquema de fraccionamiento [3, 47, 48]. Radioterapia causa azoospermia mediante daño directo sobre las células germinales y, es probable, que los pacientes que reciben más de 1,2 Gy en los testículos queden azoospérmicos, mientras que dosis más bajas pueden dañar, separando la espermatogonia y alterando la morfología celular, dando lugar a una oligozoospermia [48, 49]. La producción alterada de andrógenos, debido a daño en las células de Leydig, resulta de dosis superiores y el grado de daño es dosis- y edad-dependiente, siendo los pacientes más jóvenes, más vulnerables (Tabla 2) [50]. Quimioterapia. En varios estudios, se ha comunicado que el tratamiento de quimioterapia de la enfermedad de Hodgkin con MOPP, ChlVPP y COPP resultó en azoospermia permanente en más del 90%. En la prepubertad, los testículos parecen ser tan susceptibles como en los adultos [51-53]. Los agentes gonadotóxicos de estas pautas son mecloretamina y procarbazina en MOPP, clorambucil y procarbazina en ChlVPP y procarbazina y ciclofosfamida en COPP [53, 54]. La combinación ABVD, que no contiene ni un agente alquilante ni procarbazina, ha mostrado ser significativamente menos gonadotóxica, resultando en una azoosopermia temporal en el 33% de pacientes y oligozoospermia en el 21%, con una recuperación "plena" después de 18 meses en la mayoría, si no en todos, los pacientes [54]. Es probable que las pautas "híbridas" (por ejemplo, tres ciclos de ABVD con tres de ChlVPP o MOPP) sean menos gonadotóxicas. La fertilidad parece estar preservada en aproximadamente el 50% de hombres después de tres ciclos de MOPP/ABVD, en contraste con la azoospermia casi universal que sigue a seis ciclos de MOPP [55]. Los estudios alemán-austríaco, han mostrado que reemplazando los dos ciclos de inducción "OPPA" con OEPA, en la pauta de modalidad combinada OPPA/COPP altamente eficaz, se reduce la disfunción testicular relacionada con el Tabla 2 Daño en el tracto reproductor inducido por radioterapia Sexo Localización Efecto Hombres Craneal/irradiación corporal total Alteración del eje endocrino ICT/pélvica/testículos Epitelio germinal >1,2 Gy-azoospermia 0,1-1,1 Gy-oligoozospermia Células de Leydig >20 Gy-pre-puberal >30 Gy-post-puberal Mujeres Craneal/irradiación corporal total Alteración del eje endocrino ICT/abdomen/pélvica Fracaso ovárico (LD50 <4Gy) mujeres más mayores >5 Gy mujeres más jóvenes >20 Gy Daño uterino volumen disminuido elasticidad disminuida LD50, dosis letal para matar el 50% de los ovocitos; ICT, irradiación corporal total; Gy, Gray (unidad de radiación).

5 A. B. Thomson, et al / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: tratamiento y se mantienen unos porcentajes excelentes de supervivencia libre de enfermedad/supervivencia global a los 5 años del 91%/98% [27]. Mujeres ovario Radioterapia. La fertilidad de la mujer puede estar comprometida después del tratamiento de radioterapia o quimioterapia del cáncer en la infancia. El daño en el ovario puede ser una consecuencia de irradiación corporal total, abdominal o pélvica. Al igual que en el sexo masculino, el grado de disfunción depende de la dosis total recibida y la edad en el momento del tratamiento (Tabla 2) [4, 53, 56, 57]. La dosis letal requerida para matar al 50% de los ovocitos (LD50) se ha estimado en menos de 4 Gy [57]. Por consiguiente, el fracaso ovárico puede ocurrir después del tratamiento de la enfermedad pélvica/inguinal. En un estudio de mujeres, el 91% de las cuales tenían >40 años, se comunicó un fracaso ovárico en el 97% de pacientes cuando fueron tratadas con 5-10,5 Gy [58]. De forma significativa, se requieren dosis superiores (20 Gy) para destruir la reserva fija de ovocitos e inducir un fracaso ovárico en mujeres prepuberales [56]. Quimioterapia. El ovario es menos susceptible a los efectos de quimioterapia citotóxica que los testículos aunque, al igual que en los hombres, los agentes alquilantes son los más gonadotóxicos. El tratamiento con MVPP (mecloretamina+vinblastina+procarbazina+prednisolona) o ChlVPP resulta en una disfunción ovárica en el 38-57% de pacientes [4, 53]. La incidencia de un fracaso ovárico patente incrementa con la edad de la paciente en el momento del tratamiento. El mayor número de folículos primordiales supervivientes disponibles después del tratamiento, puede explicar la "resistencia" aparente del ovario prepuberal y la protección relativa proporcionada a mujeres más jóvenes. El efecto de quimioterapia sobre la función ovárica y la posterior recuperación suele ser impredecible y puede variar con el tiempo. Algunas mujeres presentan oligomenorrea, que puede progresar hacia una menopausia prematura o estar seguida meses o años más tarde, por el retorno de menstruaciones normales. De forma interesante, también se ha comunicado la recuperación de las menstruaciones en un pequeño número de mujeres, después de un período de fracaso ovárico, aunque se desconoce el mecanismo fundamental [59]. El seguimiento a largo plazo es esencial debido a que una proporción de mujeres tratadas con éxito, pueden pasar a desarrollar una menopausia prematura [60]. Es probable, aunque aún no demostrado, que la pauta híbrida (tres ciclos de ABVD alternando con tres ciclos de ChlVPP o MOPP) disminuirá la prevalencia de disfunción ovárica. Mujeres útero La irradiación abdominal, pélvica y corporal total, ha mostrado resultar en un volumen uterino reducido y una elasticidad disminuida de la musculatura uterina, como consecuencia, posiblemente, de una vascularización alterada [62]. De este modo, el daño de la radiación al útero puede alterar la fertilidad y dar como resultado una prevalencia incrementada de abortos [56]. Además de los efectos nocivos de quimioterapia citotóxica y radioterapia sobre el ovario, el daño en el útero puede alterar su capacidad de llevar un embarazo con éxito. Aunque se han comunicado embarazos con éxito después de radioterapia, la incidencia de parto prematuro y retraso de crecimiento intra-uterino está aumentada significativamente [61-64]. Cardiotoxicidad Radioterapia. Los efectos cardíacos tempranos y tardíos después del tratamiento de quimioterapia y radioterapia para la enfermedad de Hodgkin, están reconocidos, e incluyen cardiomiopatía, pericarditis, lesiones valvulares y estenosis de la arteria coronaria, aunque la mayoría de estos informes hacen referencia a prácticas terapéuticas que actualmente están consideradas anticuadas [65-69]. Por ejemplo, radioterapia tipo mantle a dosis altas (>40 Gy) ha sido asociada con pericarditis en el 30-40% de pacientes, alteraciones en el ECG (electrocardiograma) en el 25-50% y alteración de la función ventricular izquierda en la mitad de los pacientes [66, 67]. En un estudio de pacientes de enfermedad de Hodgkin pediátrica, con una media de seguimiento de 9,5 años, y un total de persona-años de seguimiento, el riesgo de muerte cardíaca en pacientes tratados con radioterapia mediastínica, con o sin quimioterapia, en relación a la población general, era de 3,1 (95% intervalo de confianza (IC), 2,4-3,7)). El riesgo absoluto de muerte cardíaca era de 28 por persona-años (hombres: 40,0 y mujeres: 11,9). No hubo ningún riesgo incrementado en pacientes que no recibieron radioterapia mediastínica [65]. Actualmente, las técnicas de radioterapia han sido revisadas para incluir un fraccionamiento con dosis totales inferiores en combinación con quimioterapia, e inserción de bloques subcarinales con dosis superiores a Gy hasta el límite cardíaco de irradiación. Esto ha llevado a reducciones espectaculares en la mortalidad relacionada con patología cardíaca. La limitación de la exposición cardíaca ha conducido a una reducción en el riesgo cardiovascular de 4,3 hasta 2,6, y una reducción del riesgo absoluto cayendo de 48,9 hasta 15,3 de fallecimientos en exceso por persona-años [41]. Quimioterapia. Cardiotoxicidad inducida por una antraciclina se registra frecuentemente y, aunque todavía no se ha definido una "dosis de seguridad", la extensión del daño aumenta con una exposición creciente al fármaco y tiempo desde el tratamiento. Existe poca información sobre la frecuencia de toxicidad cardíaca inducida por antraciclina, siguiendo a tratamiento de la enfermedad de Hodgkin. En un gran estudio de niños tratados del cáncer con una antraciclina, se confirmó cardiotoxicidad en 106 (1,6%) pacientes [68]. En el 90% de los 106 pacientes, ésta tuvo lugar dentro del primer año de terminar el tratamiento. Factores asociados con un riesgo incrementado de cardiotoxici-

6 236 A. B. Thomson, et al / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: dad asociada a una antraciclina incluían una alta dosis acumulada de antraciclina (> 550 mg/m 2 ), sexo femenino, raza negra, presencia de trisomía 21 y tratamiento concomitante con amsacrina. En un estudio de 120 supervivientes de leucemia aguda linfoblástica (LAL) libres de recidiva, tratados con daunorrubicina ( mg/m 2 ), el 23% mostró un acortamiento ventricular izquierdo reducido, y el 2% tenía una contractilidad reducida [69]. Con dosis acumuladas de antraciclina inferiores a 300 mg/m 2, la incidencia de alteraciones cardíacas es baja [70]. La introducción de protocolos de quimioterapia híbrida, con una dosis total de antraciclinas reducida, es probable que de cómo resultado una disminución de la toxicidad cardíaca. Schellong informó de un caso de cardiomiopatía crónica (moderada) en más de pacientes tratados con una dosis total de doxorrubicina, de 160 mg/m 2 [26]. El seguimiento durante 6,7 años de 57 pacientes tratados con seis ciclos de tratamiento híbrido con MOPP/ABVD y radioterapia en campos afectados, no mostró ninguna evidencia de enfermedad cardíaca [20]. Otros grupos, también han comunicado una baja incidencia de enfermedad cardíaca, utilizando dosis bajas de tratamiento con antraciclina [25, 28, 37, 65]. Se desconoce la prevalencia de cardiotoxicidad tardía de la antraciclina, por lo tanto, el seguimiento a largo plazo sigue siendo esencial si se ha de precisar toda la carga del tratamiento. Segundas neoplasias Una de las consecuencias más devastadoras del tratamiento agresivo del cáncer, es un riesgo incrementado de segundas neoplasias primarias. La exposición a la radiación está asociada con un riesgo significativo de desarrollar tumores sólidos, particularmente cáncer de mama, sarcomas y cáncer de tiroides [71-73]. Se sabe que la quimioterapia, particularmente con agentes alquilantes, está asociada con el desarrollo de leucemia [74-76]. El desarrollo de leucemia es máximo a los 5 años post-tratamiento, mientras que la incidencia de tumores sólidos aumenta con el tiempo post-tratamiento [71-77]. El riesgo relativo de desarrollar cualquier segunda neoplasia, tal como se comunicó en Standford en un estudio de 694 niños, era de 15,4 en mujeres (95% IC, 10,6-21,5) y de 10,6 (95% IC, 6,6-16,0) en hombres, seguidos durante una mediana de 13,1 años (1-31,6 años) [72]. El riesgo actuarial a los 20 años, era de 13,25%, 9,7% en el sexo masculino y 16,8% en el femenino. Riesgos actuariales similares de 8,0 y 12,7%, a 15 y 20 años, respectivamente, han sido comunicados por Green y colegas [73], y confirmados por otros grupos [71, 77]. Radioterapia. Niñas y mujeres jóvenes que reciben irradiación tipo mantle de más de 40 Gy, tienen un riesgo significativamente incrementado de desarrollar cáncer de mama, siendo la edad en el momento del tratamiento, el factor de riesgo más marcado [41]. La experiencia de Standford con 885 mujeres controladas durante 10 años, demostró un riesgo relativo de 136 para niñas tratadas antes de los 15 años, y un riesgo relativo de 19,2 (95% IC: 10,3-32) para aquellas mujeres tratadas antes de los 25 años y un riesgo relativo muy incrementado de 136 (95% IC: ) para aquellas niñas tratadas antes de los 15 años de edad [78]. Es importante dar énfasis en que la incidencia de cáncer de mama está muy influida por la dosis de radioterapia. El grupo de Standford ha informado que desde la introducción de la modalidad combinada de tratamiento durante los pasados 25 años, permitiendo una reducción de la dosis y volumen de radioterapia, no se ha observado ningún caso de cáncer de mama [41]. También se ha comunicado que las mujeres tienen mayor riesgo de segundas neoplasias diferentes de las de mama, que los hombres [71, 79]. En un estudio de 499 pacientes con enfermedad de Hodgkin, el tratamiento con radioterapia sola (25%), quimioterapia (6,0%) o ambas (69%), segundas neoplasias después de un control durante 9 años (intervalo 0,1-27,4), fueron significativamente más frecuentes entre pacientes del sexo femenino que del sexo masculino (P=0,002), incluso cuando se excluyeron aquellas con cáncer de mama (P=0,007) [71]. Una observación interesante, pero predecible, de este estudio, también destacó que la recidiva está asociada con un riesgo significativamente incrementado de desarrollar segundos cánceres primarios [71]. Quimioterapia. Durante los últimos 20 años, se ha hecho evidente que la alta incidencia de segundas hemopatías malignas (2-6% a los 10 años), siguiendo al tratamiento de la enfermedad de Hodgkin de la infancia, es atribuible en gran parte a agentes alquilantes y a inhibidores de la topoisomerasa II [74-76, 80]. Con frecuencia, estas leucemias inducidas por el tratamiento, se presentan como leucemias agudas no linfoblásticas (LANL) o síndromes mielodisplásicos (SMD), y tienen mal pronóstico. Distintos agentes quimioterápicos son responsables de dos tipos diferentes de leucemia. Los agentes alquilantes, particularmente mecloretamina y ciclofosfamida, procarbazina y las nitrosureas, predisponen a un tipo de LANL-t con un pico de incidencia a los 5 años post-tratamiento de la enfermedad de Hodgkin. Estas leucemias están asociadas frecuentemente con alteraciones cromosómicas, por lo general delecciones, de los cromosomas 5 y 7 [75]. Sin embargo, los inhibidores de la topoisomerasa II (incluyendo epipodofilotoxina etopósido, antraciclinas y dactinomicina), están asociados con el desarrollo de distintas formas de leucemia, que generalmente se presentan dentro de los 5 años después del tratamiento de la enfermedad de Hodgkin [76]. Altas dosis acumuladas de inhibidores de la topoisomerasa II, están asociadas con la aparición temprana de translocaciones MLL en el curso del tratamiento para la enfermedad de Hodgkin, y pueden representar un riesgo del 5-12% de desarrollar leucemia, particularmente leucemia aguda mieloide (LAM) tipo M4/M5, SMD, leucemia mieloide crónica o LAL [80, 81]. El examen físico sistemático, con atención cuidadosa en piel, mamas y tiroides, puede facilitar la detección precoz

7 A. B. Thomson, et al / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: de la mayoría de segundas neoplasias comunes, en supervivientes a largo plazo. La auto-exploración de la mama y mamografías regulares a partir de los 5 años después del tratamiento, puede ser particularmente importante. Los resultados de los estudios de seguimiento sistemático a largo plazo, proporcionarán una información crucial. La quimioprevención con tamoxifeno es eficaz en la reducción de la incidencia de cáncer de mama, en poblaciones de alto riesgo y, actualmente, se está considerando su uso en mujeres supervivientes de la enfermedad en la infancia [82]. Toxicidad pulmonar Las pruebas secuenciales de función pulmonar, han demostrado un daño del parénquima y fibrosis después de radioterapia y quimioterapia con bleomicina, pero con modificaciones de los protocolos de tratamiento, la incidencia de daño pulmonar es considerablemente inferior a la comunicada previamente [20, 25-27, 83]. Con la pauta híbrida MOPP/ABVD (dosis total de bleomicina: 60 U/m 2 ) y una dosis baja de radioterapia (15 Gy), ninguno de los 57 pacientes estudiados presentaban enfermedad pulmonar sintomática, aunque en el 32% se comunicaron alteraciones moderadas de los test de función pulmonar incluyendo, defectos restrictivos u obstructivos y capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) reducida. Aún no se conocen las consecuencias clínicas a largo plazo de estos cambios [20]. Sopesando los riesgos En nuestros días, la mayoría de niños y adolescentes con enfermedad de Hodgkin tienen unas posibilidades excelentes de curación a costa de presenta más tarde varios efectos secundarios relacionados con el tratamiento. Durante los años pasados, se han hecho intentos sistemáticos para reducir estos "efectos tardíos". El tratamiento con una modalidad combinada, permitiendo menos ciclos de quimioterapia citotóxica y dosis reducidas de radioterapia, ha mostrado un mantenimiento de los altos porcentajes de curación, mientras que, al mismo tiempo proporciona una reducción considerable de la morbididad a largo plazo. Enfermedades cardíacas, tiroideas y segundas neoplasias, particularmente cáncer de mama, han sido reducidas considerablemente, siguiendo modificaciones de la práctica de radioterapia. Cambios en la práctica de quimioterapia, eliminando o reduciendo la dosis de mecloretamina, pueden reducir la incidencia de segundas hemopatías malignas (LANL-t). Después de seis tandas de tratamiento con un agente alquilante, la infertilidad es casi universal en hombres, con disfunción ovárica y riesgo de menopausia prematura en el 50% de mujeres. La introducción de una pauta basada en una antraciclina, ABVD, ha disminuido significativamente la incidencia de infertilidad, especialmente en hombres, pero está contrarrestada por el desarrollo potencial de enfermedad cardíaca. Individualización del tratamiento El reconocimiento aumentado de efectos secundarios relacionados con el tratamiento y la implicación del paciente "informado" en la toma de decisiones, suponen una mayor importancia en la individualización del tratamiento. Para la enfermedad estadio I, el tratamiento con quimioterapia con o sin radioterapia, o radioterapia sola, tienen una eficacia comparable, por lo que la cuestión sobre "efectos tardíos" es de particular importancia. En el RU, los pacientes jóvenes y aquellos con histología de celularidad mixta (que responden menos bien a radioterapia sola [21]), se tratan con cuatro tandas de quimioterapia híbrida (ABVD/ChlVPP) ya que el efecto de radioterapia tiene más problemas estéticos, particularmente en los niños más pequeños. A los pacientes más mayores con enfermedad estadio I, excluyendo celularidad mixta, se les dará la opción de quimioterapia híbrida o radioterapia sola. Influencias del sexo Para pacientes con enfermedad en estadios bajos, los porcentajes de curación son excelentes (sin tener en consideración la pauta escogida), pero el perfil de efectos secundarios difiere entre hombres y mujeres. Por consiguiente, puede ser pertinente considerar el sexo del niño, cuando se determina el tratamiento más apropiado. La alta prevalencia de cáncer de mama en supervivientes de enfermedad de Hodgkin en la infancia, del sexo femenino, es atribuible a radioterapia mediastínica. La eliminación de radioterapia y aplicación de pautas de quimioterapia sola, se ha empleado con éxito en varios centros. El efecto de la toxicidad tardía sobre la fertilidad masculina o femenina también merece una consideración por separado. En teoría, los protocolos híbridos permiten una reducción en la dosis de cualquier agente, y pueden disminuir la gonadotoxicidad. Sin embargo, aún algunos pacientes del sexo masculino tratados con tan sólo tres tandas de MOPP (50%), presentan infertilidad [55]. Quizás el tratamiento con sólo pautas de ABVD, puede ser el más apropiado para niños. Las pacientes del sexo femenino parecen ser menos sensibles a los efectos gonadotóxicos de quimioterapia, y se espera que las dosis reducidas de agentes alquilantes en la pauta híbrida de quimioterapia, no darán lugar a un fracaso ovárico prematuro, aunque sólo el seguimiento a largo plazo confirmará o rebatirá esta suposición. Las mujeres también son particularmente vulnerables a la irradiación subdiafragmática y, pacientes con enfermedad en estadios iniciales, pueden ser tratadas mejor con quimioterapia sola. Independientemente de la pauta administrada, es importante, siempre que sea posible, tomar las medidas apropiadas para preservar la fertilidad. Se debe ofrecer la criopreservación de esperma a todos los niños post-puberales que van a recibir quimioterapia con un agente alquilante y, en algunos centros se están recogiendo segmentos ováricos corticales de mujeres

8 238 A. B. Thomson, et al / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: jóvenes, para su uso potencial más tarde [84]. La recolección de segmentos corticales ováricos para criopreservación, sigue siendo experimental, y suscita problemas éticos incluyendo consentimiento, seguridad y futura utilización del material almacenado [85, 86]. La práctica responsable en esta área es un tema en continuo debate, y muchos grupos están trabajando en el desarrollo de un código voluntario de práctica [87, 88]. Conclusiones Los principales obstáculos para determinar el tratamiento óptimo de gente joven con enfermedad de Hodgkin son la falta de grandes ensayos randomizados multicéntricos y el período relativamente largo de retraso entre el tratamiento y la aparición de efectos secundarios tardíos. Los porcentajes de curación más altos parecen haberse logrado utilizando una modalidad de tratamiento combinada adaptada a riesgos, utilizando un número limitado de ciclos citotóxicos y una dosis baja de radioterapia en campos afectados, en enfermedad en estadios avanzados. Durante la década pasada, se han introducido protocolos de quimioterapia "híbrida", en un intento de reducir secuelas tardías. Los protocolos de quimioterapia híbrida combinan fármacos con una alta eficacia en la curación de la enfermedad de Hodgkin, mientras que al mismo tiempo reducen la toxicidad tardía. Estas modificaciones en las pautas de quimioterapia, limitarán la exposición total a agentes alquilantes, antraciclinas, procarbazina y bleomicina, y es probable que disminuyan la prevalencia de esterilidad, hemopatías malignas y enfermedad cardiopulmonar. Referencias 1. Schimpff SC, Diggs CH, Wiswell LG, Salvatore PC, Wiernike PH. Radiation-related thyroid dysfunction: implications for the treatment of Hodgkin's disease. Ann Intern Med 1980, 92, Shalet SM, Gibson B, Swindell R, Pearson D. Effect of spinal irradiation on growth. Arch Dis Child 1987, 62, Whitehead E, Shalet SM, Jones PH, Beardwell CG, Deakin DP. Gonadal function after combination chemotherapy for Hodgkin's disease. Arch Dis Child 1982, 47, Whitehead E, Shalet SM, Blackledge G, Todd I, Crowther D, Beardwell CG. The effect of combination chemotherapy on ovarian function in women treated for Hodgkin's disease. Cancer 1983, 52, Hancock SL, Donaldson SS, Hoppe RT. Cardiac disease following treatment of Hodgkin's disease and children and adolescents. J Clin Oncol 1993, 11, Green DM, Zevon MA, Reese PA, et al. Second malignant turnouts following treatment during childhood and adolescence for cancer. Med Pediatr Oncol 1994, 22, Birch JM, Marsden HB, Swindell R. Incidence of malignant disease in childhood. A 24 year review if the Manchester children turnout registry data. Br J Cancer 1980, 42, Oberlin O, Mcdowell HP. Hodgkin's Disease. In Plowman PN, Pinkerton CR, eds. Paediatric Oncology, Clinical Practice and Controversies. Chapman & Hall Medical, 1993, Carbone PP, Kaplan HS, Nusshof K, Smithers DW, Tubiana M. Report of the committee on Hodgkin's disease staging. Cancer Res 1971, 31, Martin J, Radford M. Current practice in Hodgkin's disease. The United Kingdom Children's Cancer Study Group. In Kampo WA, Humphrey GB, Popperna S, eds. Hodgkin's Disease in Children.- Controversies and Current Practice. Boston, Kluwer Academic, 1989, Loeffler M, Pfreundschuh M, Ruhl U, et al. Risk adapted treatment of Hodgkin's lymphoma: strategies and perspectives. In Dielh V, Pfreundschuh M, Loeffler M, eds. New Aspects in the Diagnosis and Treatment of Hodgkin's Disease. Berlin, Springer, 1989, Drossman SR, Schiff RG, Kronfeld GD, et al. Lymphoma of the mediastinum and neck: evaluation with Ga-67 imaging and CT correlation. Radiology 1990, 174, Oberlin O, Boilletot A, Leverger G, et al. Clinical staging, primary chemotherapy and involved field radiotherapy in childhood Hodgkin's disease. Eur Paediatr Hematol Oncol 1985, 2, Oberlin O, Leverger G, Pacquement H, et al. Low dose radiation therapy and reduced chemotherapy in childhood Hodgkin's disease: the experience of the French Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol 1992, 10, De Vita VT, Serpick A, Carbone PP. Combination chemotherapy in the treatment of advanced HD. Ann Intern Med 1970, 73, Schicha H, Franke M, Smolorz J, Linden A, Waters W, Diehl V. Diagnostic strategies and staging procedure for Hodgkin's lymphoma: bone marrow scintigraphy and magnetic resonance imaging. In Dielh V, Pfreundschuh M, Loeffler M, eds. New Aspects in the Diagnosis and Treatment of Hodgkin's Disease. Berlin, Springer, 1989, Longo DL, Young RC, Wesley M, et al. Twenty years of MOPP chemotherapy for Hodgkin's disease. J Clin Oncol 1986, 4, Bonadonna G. Chemotherapy strategies to improve the control of Hodgkin's disease. Rosenthal award lecture. Cancer Res 1982, 42, Bonadonna G, Valagussa P, Santoro A. Alternating non-cross resistant combination chemotherapy with ABVD or MOPP in stage IV Hodgkin's disease. A report of eight year results. Ann Intern Med 1986, 104, Hunger SP, Link MP, Donaldson SS. ABVD/MOPP and lowdose involved-field radiotherapy in pediatric Hodgkin's disease: The Stanford experience. J Clin Oncol 1994, 12, Shankar AG, Ashley S, Radford M, Barrett A, Wright D, Pinkerton CR. Does histology influence outcome in childhood Hodgkin's disease? Results from the United Kingdom Children's Cancer Study Group. J Clin Oncol 1997, 15, Vose JM, Bierman PJ, Anderson JR, et al. ChIVPP chemotherapy with involved-field irradiation for Hodgkin's disease: favourable results with acceptable toxicity. J Clin Oncol 1991, 9, Donaldson SS, Link MP. Combined modality treatment with low dose radiation and MOPP chemotherapy for children with Hodgkin's disease. J Clin Oncol 1987, 5, Jenkin RD, Chan H, Freeman M, et al. Hodgkin's disease in children: treatment results with MOPP and low-dose, extended field irradiation. Cancer Treat Rep 1982, 66, Hudson MM, Greenwald C, Thompson E, et al. Efficacy and toxicity of multiagent chemotherapy and low-dose involved-field radiotherapy in children and adolescents with Hodgkin's disease. J Clin Oncol 1993, 11, Schellong G. The balance between cure and late effects in childhood Hodgkin's lymphoma: the experience of the German Austrian Study- Group since German-Austrian Pediatric Hodgkin's Disease Study Group. Ann Oncol 1996, 7, Shellong G, Potter R, Bramwig J, et al. High cure rates and reduced long-term toxicity in pediatric Hodgkin's disease: the German-Austrian multicenter trial DAL-HD-90. J Clin Oncol 1990, 17,

9 A. B. Thomson, et al / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: Van der Berg H, Stuve W, Behrendt H. Treatment of Hodgkin's disease in children with alternating mechlorethamine, vincristine, procarbazine, and prednisolone (MOPP) and adriamycin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine (ABVD) courses without radiotherapy. Med Ped Oncol 1997, 29, Ekert H, Waters KD, Smith PJ, Toogood 1, Mager D. Treatment with MOPP or ChIVPP only for all stages of childhood Hodgkin's disease. J Clin Oncol 1988, 16, Weiner MA, Leventhal B, Brecher ML, et al. Randomized study of intensive MOPP-ABVD with or without low-dose total-nodal radiation therapy in the treatment of stage 1113, IIIA2, and IV Hodgkin's disease in pediatric patients: a Pediatric Oncology Group Study. J Clin Oncol 1997, 15, Muwakkit S, Geara F, Nabbout B, et al. Treatment of pediatric Hodgkin's disease with chemotherapy alone or combined modality therapy. Radiat Oncol Investig 1999, 7, Landman-Parker J, Pacquernent H, Leblanc T, et al. Localized childhood Hodgkin's disease: response-adapted chemotherapy with etoposide, bleomycin, vinblastine, and prednisolone before low-dose radiation therapy-results of the French Society of Pediatric Oncology Study MDH90. J Clin Oncol 2000, 18, Vecchi V, Pileri S, Burnelli R, et al. Treatment of pediatric Hodgkin's disease tailored to stage, mediastinal mass, and age: an Italian (AIE- OP) multicenter study in 215 patients. Cancer 1993, 72, Bramswig JH, Hornig-Franz I, Reipenhausen M, Schellong G. The challenge of pediatric Hodgkin's disease: where is the balance between cure and long-term toxicity? Leukemia and Lymphoma 1990, 3, Horning SJ, Williams J, Bartlett NL, et al. Assessment of the Stanford V regimen and consolidative radiotherapy for bulky and advanced Hodgkin's disease: eastern Cooperative Oncology Group pilot study E1492. J Clin Oncol 2000, 18, Bartlett NL, Rosenberg SA, Hoppe RT, Hancock SL, Horning SJ. Brief chemotherapy, Stanford V, and adjuvant radiotherapy for bulky and advanced-stage Hodgkin's disease: a preliminary report. J Clin Oncol 1995, 13, Glick JH, Young ML, Harrington D, et al. MOPP/ABV hybrid chemotherapy for advanced Hodgkin's disease significantly improves failure-free and overall survival: the 8-year results of the Intergroup Trial. J Clin Oncol 1998, 16, Hutchison RJ, Fryer CJH, Davis PC, et al. MOPP or radiation in addition to ABVD in the treatment of pathologically staged advanced Hodgkin's disease in children: results of the Children's Cancer Study Group Phase III Trial. J Clin Oncol 1998, 16, Hickish T, Roldan A, Cunningham D, et al. EPIC: an effective low toxicity regimen for relapsing lymphoma. Br J Cancer 1993, 68, Shankar AG, Ashley S, Atra A, et al. A limited role for VEEP (vincristine, etoposide, epirubicin, prednisolone) chemotherapy in childhood Hodgkin's disease. Eur J Cancer 1998, 34, Donaldson SS, Hancock SL, Hoppe RT. Hodgkin's disease finding the balance between cure and late effects. Cancer J Sci Am 1999, 5, Kaplan MM, Garnick MB, Gelber R, et al. Risk factors for thyroid abnormalities after neck irradiation for childhood cancer. Am J Med 1983, 74, Livesey EA, Brook CG. Thyroid dysfunction after radiotherapy and chemotherapy of childhood brain turnouts. Arch Dis Child 1989, 64, Ogilvy-Stuart AL, Clark DJ, Wallace WH, et al. Endocrine deficit after fractionated total body irradiation. Arch Dis Child 1992, 67, Ron E, Modan B, Preston D, Alfandary E, Stovall M, Boice Jr JD. Thyroid neoplasia following low-dose radiation on the pituitary and thyroid glands. Radiat Res 1989, 120, Wallace WHB, Shalet SM, Morris-Jones PH, Swindell R. Effect of abdominal irradiation on growth in boys treated for a Wilms tumour. Med Pediatr Oncol 1990, 18, Waring AB, Wallace WHB. Subfertility following treatment for childhood cancer. Hospital Med 2000, 61, Howell S, Shalet S. Gonadal damage from chemotherapy and radiotherapy. Endocrinol Metabol Clin N America 1998, 27, Speiser B, Rubin P, Casarett G. Azoospermia following lower truncal irradiation in Hodgkin's disease. Cancer 1973, 32, Shalet SM, Tsatsoulis A, Whitehead E, Read G. Vulnerability of the human Leydig cell to radiation damage is dependent upon age. J Endocrinol 1989, 120, Heikens J, Behrendt H, Adriaanse R, Berghout A. Irreversible gonadal damage in male survivors of pediatric Hodgkin's disease. Cancer 1996, 78, Papadakis V, Vlachopapadopoulou E, van Syckle K, et al. Gonadal function following therapy for childhood Hodgkin's disease. Med Pediatr Oncol 1999, 32, Mackie EJ, Radford M, Shalet SM. Gonadal function following chemotherapy for childhood Hodgkin's disease. Med Pediatr Oncol 1996, 27, Viviani S, Santoro A, Ragni G, Bonfante V, Bestetti O, Bonadonna G. Gonadal toxicity after combination chemotherapy for Hodgkin's disease: comparative results of MOPP vs ABVD. Eur J Cancer Clin Oncol 1985, 21, da Cunha MF, Meistrich ML, Fuller LM, et al. Recovery of spermatogenesis after treatment for Hodgkin's disease: limiting dose of MOPP chemotherapy. J Clin Oncol 1984, 2, Wallace WHB, Shalet SM, Crowne EC, Morris-Jones PH, Gattamanem HR. Ovarian failure following abdominal irradiation in childhood: natural history and prognosis. Clin Oncol 1989, 1, Wallace WH, Shalet SM, Hendry JH, Morris-Jones PH, Gattamaneni HR. Ovarian failure following abdominal irradiation in childhood: the radiosensitivity of the human oocyte. Br J Radiol 1989, 62, Doll R, Smith PG. The long-term effects of x irradiation in patients treated for metropathia haemorrhagia. Br J Radiol 1968, 41, Clark ST, Radford JA, Crowther D, Swindell R, Shalet SM. Gonadal function following chemotherapy for Hodgkin's disease. A comparative study of MVPP and a seven-drug hybrid regimen. J Clin Oncol 1995, 13, Byrne J, Fears TR, Gail MH, et al. Early menopause in longterm survivors of cancer during adolescence. Am J Obstet Gynecol 1992, 166, Sanders JE, Hawley J, Levy W, et al. Pregnancies following highdose cyclophosphamide with or without high-dose busulfan or totalbody irradiation and bone marrow transplantation. Blood 1996, 87, Critchley HOD, Wallace WHB, Shaict SM, Mamtora H, Higginson J, Anderson DC. Abdominal irradiation in childhood; the potential for pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1992, 99, Bath LE, Critchley HO, Chambers SE, Anderson RA, Kelnar CJ, Wallace WH. Ovarian and uterine characteristics after total body irradiation in childhood and adolescence: response to sex steroid replacement. Br J Obstet Gynaecol 1999, 106, Green DM, Hall B, Zevon MA. Pregnancy outcome after treatment for acute lymphoblastic leukaemia during childhood or adolescence. Cancer 1989, 64, Hancock SL, Tucker MA, Hoppe RT. Factors affecting late mortality from heart disease after treatment of Hodgkin's disease. JAMA 1993, 270, Gottdiener JS, Katin MJ, Borer JS, Bagharach SL, Green MV. Late cardiac effects of therapeutic mediastinal irradiation. N Eng J Med 1983, 308, Pohjola-Sintonen S, Totterman KJ, Salmo M, Siltanen P. Late cardiac effects of mediastinal radiotherapy in patients with Hodgkin's disease. Cancer 1987, 60,

10 240 A. B. Thomson, et al / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: Krishcher JP, Epstein S, Cuthebertson DD, Goorin AM, Epstein ML, Lipshultz SE. Clinical cardiotoxicity following anthracyline treatment for childhood cancer: the Pediatric Oncology Group experience. J Clin Oncol 1997, 15, Sorensen KE, Levitt G, Bull C, Chessells J, Sullivan I. Anthracycline dose in childhood acute lymphoblastic leukemia: issues of early survival versus late cardiotoxicity. J Clin Oncol 1997, 15, Nysom K, Holm K, Lipsitz SR, et al. Relationship between cumulative anthracycline dose and late cardiotoxicity in childhood acute lymphoblastic leukaemia. J Clin Oncol 1998, 16, Beaty O, Hudson MM, Greenwald C, et al. Subsequent malignancies in children and adolescents after treatment for Hodgkin's disease. J Clin Oncol 1995, 13, Wolden SL, Lamborn KR, Cleary SF, Tate DJ, Donaldson SS. Second cancers following pediatric Hodgkin's disease. J Clin Oncol 1998, 16, Green DM, Hyland A, Barcos MP, et al. Second malignant neoplasms after treatment for Hodgkin's disease in childhood or adolescence. J Clin Oncol 2000, 18, Kaldor JM, Day NE, Clarke EA, et al. Leukaemia following Hodgkin's disease. N Engl J Med 1990, 322, Shellong G, Riepenhausen M, Creutzig U, Harbott J, Mann G, Gadner H. Low risk of secondary leukaemias after chemotherapy without mechloromethamine in childhood Hodgkin's disease. German-Austrian Pediatric Hodgkin's Disease Group. J Clin Oncol 1997, 15, Tucker MA, Meadows AT, Boice JD, et al. Leukaemia after therapy with alkylating agents for childhood cancer. J Natl Cancer Inst 1987, 78, Bhatia S, Robison LL, Oberlin O, et al. Breast cancer and other second neoplasms after childhood Hodgkin's disease. N Eng J Med 1996, 334, Hancock SL, Tucker MA, Hoppe RT. Breast cancer after treatment of Hodgkin's disease. J Natl Cancer Inst 1993, 85, Tarbell NJ, Gelder RD, Weinstein HJ, Mauch P. Sex differences in risk of second malignant turnouts after Hodgkin's disease in childhood. Lancet 1993, 341, Smith MA, Rubinstein L, Ungerleider RS. Therapy-related acute myeloid leukaemia following treatment with epipidophyllotoxins: estimating the risks. Med Pediat Oncol 1994, 23, Pederson-Bjergaard J, Philip P. Balanced translocations involving chromosome bands 11q23 and 21q22 are highly characteristic of myelodysplasia and leukaemia following therapy with cytostatic agents targeting at DNA-topoisomerase II. Blood 1991, 78, Dunn BK, Kramer BS, Ford LG. Phase III, large scale chemoprevention trials. Approach to chemoprevention trials and phase III clinical trial of tamoxifen as a chemopreventive for breast cancer-the US National Cancer Institute experience. Hematol Oncol Clin North Am 1998, 12, Mefferd JM, Donaldson SS, Link MP. Pediatric Hodgkin's disease: pulmonary, cardiac, and thyroid function following combined modality therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989, 16, Storage of Ovarian and Prepubertal Testicular Tissue. Report of a Working Party. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, London, Grundy R, Gosden RG, Hewitt M, et al. Fertility preservation for children treated for cancer (1): scientific advances and research dilemmas. Arch Dis Child 2001, 84, Grundy R, Gosden RG, Hewitt M, et al. Fertility preservation for children treated for cancer (2): ethics of consent for gamete storage and experimentation. Arch Dis Child 2001, 84, Nugent D, Hamilton M, Murdoch A, BFS Committee. BFS Recommendations for good practice on the storage of ovarian and prepubertal tesicular tissue. Hum Fert 2000, 3, Wallace WHB, Walker DA. Conference consensus statement. Ethical and research dilemmas for fertility preservation for children treated for cancer. Hum Fert 2001, 4,