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3 La prevención es la adopción de medidas encaminadas a impedir que se produzcan deficiencias físicas, mentales y sensoriales (prevención primaria) o a impedir que las deficiencias, cuando se han producido, tengan consecuencias físicas, psicológicas y sociales negativas. Organización de las Naciones Unidas. 1

4 Agradecimientos Agradezco a toda mi familia por todo el apoyo y aliento que siempre me han brindado a lo largo de la carrera, a Laura, a mi tutora Liliana Barrenechea, a Amelia Ramírez y todo el departamento de metodología, a la Universidad FASTA y a todas las personas que de alguna manera u otra colaboraron para que esta Tesis sea posible. 2

5 Índice Abstract pág. 4 Introducción. pág. 5 Marco Teórico: - Embriología normal y desarrollo del sistema nervioso. pág. 9 - Defectos congénitos y Defectos del Tubo Neural..... pág Genética y mecanismos del desarrollo de los DTN... pág Prevención primaria de los Defectos del Tubo Neural. pág. 35 Diseño metodológico..... pág. 40 Análisis de datos pág. 46 Conclusiones.. pág. 61 Anexo.. pág. 64 Bibliografía... pág. 75 3

6 Abstract El presente trabajo trata sobre un grupo de patologías que se producen durante las primeras semanas del embarazo y que afectan el tubo neural, precursor del sistema nervioso central. Según el nivel de la malformación, si ésta se produce en los niveles del tubo neural de los que se formarán el encéfalo y la médula espinal cervical y dorsal, la importancia de las estructuras que se afectan hacen que sea incompatible con la vida. Si el nivel de la malformación es a la altura de la región del tubo neural que luego se desarrollará en médula espinal lumbar y sacra, es compatible con la vida pero estos niños tendrán importantes discapacidades. Por lo tanto, la rehabilitación es esencial para que estos pacientes puedan desenvolverse lo mejor posible en su vida privada como en su vida social, tomando la kinesiología un papel protagónico durante la niñez y adolescencia de estos niños. La atención primaria de la salud (promoción y prevención) es básica en todo tipo de lesiones. Considerando la gravedad de los defectos de cierre del tubo neural; abortos espontáneos, bebés que mueren a las pocas horas de nacer, discapacidades graves permanentes, entre otras; la prevención primaria es sumamente importante en este tipo de patologías. 4

7 Introducción El grupo de las malformaciones congénitas involucra un amplio espectro de deformaciones y defectos, de los cuales muchos son de gravedad. Se producen en el período de vida intrauterina y causan graves discapacidades permanentes. Los Defectos del Tubo Neural (DTN) son malformaciones congénitas que se producen en el primer mes de embarazo en la estructura precursora del sistema nervioso central, cuando el tubo neural abierto, propio de las etapas incipientes del desarrollo del embrión humano, no se cierra. El cierre normal ocurre alrededor del día 28. Cerca de la mitad de los casos de Defectos del Tubo Neural corresponden a anencefalia, es decir, ausencia o desarrollo deficiente de la bóveda craneal. Los bebes con anencefalia nacen muertos o viven muy poco. La otra mitad de los casos de Defectos del Tubo Neural corresponde a encefalocele (defectos en los huesos craneales) y mielomeningocele (vértebras con aberturas por donde salen médula, meninges y raíces nerviosas). Las enfermedades genéticas-ambientales y en especial las malformaciones congénitas han adquirido un rol muy importante en la morbimortalidad humana, especialmente en el primer año de vida. 1 Se considera que los Defectos del Tubo Neural tienen una de las tasas de incidencia más elevada de todas las malformaciones congénitas. Dichas tasas varían de una población a otra y también, según se descubrió, en función de factores geográficos, del tiempo y de ciertas características demográficas maternas. 2 Si bien existe mucha información sobre la clasificación de los Defectos del Tubo Neural y sus consecuencias clínicas, es poco lo que se sabe sobre las razones por las que dicho tubo no se cierra. De hecho, la mayoría de los genes de los que depende el desarrollo de las estructuras embrionarias humanas se desconoce, y esto también es cierto para lo que hace referencia al tubo neural. Tomando como pilar la prevención primaria de la salud, la idea principal de este trabajo es ver de qué manera se pueden prevenir estos graves defectos congénitos. Así, el ácido fólico aparece hoy en día como una herramienta de la salud pública para evitar que un gran porcentaje de los Defectos del Tubo Neural se produzcan. Por ejemplo, en un editorial publicado recientemente en el American Journal of Public Health, el doctor Willet de la Universidad de Harvard sugiere que el uso de suplementos con ácido fólico puede 1 Revista chilena de pediatría-prevención primaria de los defectos de cierre del tubo neural. En: 2 La prevención de los Defectos del Tubo Neural con ácido fólico, Centros para el control de enfermedades, En: 5

8 prevenir una proporción importante de casos de Defectos de Tubo Neural, y propone que esto se lleve a cabo como una acción urgente de salud pública. 3 En el marco teórico se desarrolla una breve explicación de la embriología normal, profundizando en la embriología del sistema nervioso central (tubo neural). Se hace una descripción del grupo de las malformaciones congénitas, explicando más detalladamente los Defectos del Tubo Neural, donde se los clasifica según el nivel de la lesión y se explica cada uno de ellos. Luego se explica la genética y los mecanismos del desarrollo que intervienen en la formación de estos defectos, como también se trata de explicar su naturaleza, clasificándolos como enfermedades multifactoriales; suma de factores genéticos y factores ambientales. También se nombran algunos procesos que podrían ser los responsables o participarían en la formación de los DTN, principalmente en la gastrulación y en la neurulación. Más adelante se aborda el tema de la prevención de los Defectos del Tubo Neural. Se menciona su impacto a nivel de salud pública y se explica los diferentes niveles de prevención de enfermedades. Se hace una descripción sobre el ácido fólico y cómo podemos ingerirlo en la dieta, como método de prevención de los Defectos del Tubo Neural. Por último, se plantean los principales inconvenientes en lo que se refiere a la ingesta de ácido fólico y se presentan las principales estrategias que se utilizan para aumentar los niveles de folato en las mujeres en edad fértil. El problema que se plantea es cuál es la relación entre el consumo de ácido fólico y la posibilidad de tener un hijo con Defectos del Tubo Neural. Para esto se formula como objetivo general mostrar la relación entre el consumo de ácido fólico antes y durante el embarazo en las madres con hijos con Defectos del Tubo Neural y los defectos presentes en sus hijos. Ya desde hace varias décadas, hay varios estudios 4 alrededor del mundo que se basaron en el tema de la prevención de los Defectos del Tubo Neural con ácido fólico arrojando resultados positivos. Al principio como método para evitar la recurrencia de la malformación, es decir, tener un segundo hijo con un defecto del tubo neural; y luego ya para evitar que los defectos se den por primera vez. La fuerte evidencia del rol preventivo del ácido fólico se ve reflejada en las estrategias de prevención que se realizan desde hace varios años en diferentes países. Por ejemplo, en 1992, el Servicio de Salud Publica de los Estados Unidos a través del Center for Disease Control and Prevention (CDC) recomendó que todas las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas ingirieran una dosis de ácido fólico de 0,4 mg por día. Hacer 3 Manual para la vigilancia epidemiológica de los Defectos del Tubo Neural. En: 4 Por ejemplo: La prevención de los Defectos del Tubo Neural con ácido fólico, Centros para el control de enfermedades, En: 6

9 cumplir este tipo de recomendación resulta muy difícil para la Salud Pública de los diferentes países, por eso se han implementado diferentes estrategias. Las dos principales son el fortalecimiento con ácido fólico de los alimentos y el complemento del régimen alimentario de la mujer con comprimidos de ácido fólico o con suplementos multivitamínicos que contengan ácido fólico. La meta de este trabajo es producir un aporte a la comunidad disminuyendo la discapacidad desde la prevención del los Defectos del Tubo Neural. 7

10 Marco Teórico 8

11 1 - Embriología normal y desarrollo del sistema nervioso 9

12 1.1 - Embriología normal El desarrollo de un individuo comienza con la fecundación, fenómeno por el cual el espermatozoide del varón y el ovocito de la mujer se unen para dar origen a un nuevo organismo. 5 Luego de la fecundación, las células crecerán en volumen y número, produciéndose diferenciaciones en varios tipos de células. La diferenciación es la expresión o actividad génica variable de los distintos tipos celulares del organismo, la cual se refleja en la síntesis preferencial de proteínas especificas de cada tipo celular, siendo el resultado de la expresión de sólo una parte de los genes que cada célula posee (los eritrocitos sintetizan hemoglobina, etc.). Antes de que se produzca la diferenciación, estas poblaciones celulares ya se encuentran determinadas genéticamente. 6 Los principales resultados de la fecundación son: El restablecimiento del número diploide de cromosomas, una mitad procedente del padre y la otra mitad procedente de la madre (las células sexuales, espermatozoide y ovocito, sufren un tipo de división especial en donde el número de cromosomas se divide a la mitad: la meiosis). La determinación del sexo del nuevo ser; dependiendo de si el espermatozoide contenga X (será mujer XX) o Y (será varón XY). Iniciación de la segmentación de esta nueva célula. La segmentación es una serie de divisiones mitóticas; así, se forma la mórula que penetra en el útero 3 o 4 días posteriores a la fecundación. Luego, la mórula se trasforma en el blastocito, con una masa celular interna (embrioblasto) que formara el embrión propiamente dicho y una masa celular externa que formara el trofoblasto (formación de la placenta). Más tarde, el maciso celular interno origina un embrión discoidal formado por tres capas de células (ectodermo, mesodermo y endodermo) en el que ya es posible observar evidencias de la diferenciación. 7 Las dos regiones del embrión de la primera semana (embrioblasto y trofoblasto) tienen diferente potencialidad. En los días posteriores estas dos regiones evolucionan originando sus derivados. 5 Langman, Embriología Medica con orientación clínica, Buenos Aires, editorial panamericana, 2007, decima edición, p Ibíd. 7 Lagman, ob.cit., p

13 Durante la segunda y tercera semana el embrión se implanta en el endometrio; este proceso depende fundamentalmente de la actividad de las células del trofoblasto. la implantación consiste en un conjunto de procesos por medio de los cuales el trofoblasto se introduce profundamente en el endometrio, se pone en contacto con el medio materno y posibilita que el embrión obtenga de la madre todos los elementos para su desarrollo armónico normal. 8 El embrión se pone en contacto con el medio interno materno a través del corion, derivado trofoblastico que establece y regula las interacciones con la madre. La implantación implica el contacto directo entre dos individuos genéticamente distintos; por esto, ocurre en un contexto hormonal cuidadosamente controlado: la implantación es un proceso biológico dinámico de alta complejidad. En la segunda semana de desarrollo, mientras la implantación continúa, se forma el disco germinativo bilaminar. Las células de la masa celular interna se diferencian en dos capas, la capa hipoblástica y la capa epiblástica. En esta segunda semana comienza la formación de la cavidad amniótica, se establece la circulación úteroplacentaria y al cabo del noveno día aproximadamente el embrión ya se encuentra totalmente introducido en el endometrio materno, y un coágulo de fibrina cierra la solución de continuidad en el epitelio superficial. Sin embargo, a veces puede haber hemorragia en el sitio de implantación como consecuencia del aumento del flujo de la circulación úteroplacentaria; como esta hemorragia se produce alrededor de los 28 días del ciclo menstrual femenino, puede confundirse con el sangrado menstrual normal. 9 8 Vladimir Flores, seminarios de biología del desarrollo, Argentina, 1990, cuadernillo 2-3, p Langman, ob.cit., p

14 Figura N 1: Embrión al final de la segunda semana en su sitio de implantación. Fuente: Langman, Embriología Médica con orientación clínica, Buenos Aires, Editorial Panamericana, decima edicion, 2007, P. 58. La tercera semana del desarrollo se caracteriza por la formación del disco germinativo trilaminar. El fenómeno más característico que se produce durante la tercera semana de gestación es la gastrulación, proceso mediante el cual se establecen las tres capas germinativas (ectodermo, mesodermo y endodermo) en el embrión 10 La gastrulación consiste en un conjunto ordenado de desplazamientos de las poblaciones celulares o de sus territorios presuntivos. Los mismos ocurren simultáneamente por lo que el embrión sufre cambios globales. Los diversos grupos celulares van abandonando la hoja dorsal del embrión hasta que ella queda constituida exclusivamente por el territorio ectodérmico con sus dos componentes (general y neural). La gastrulación comienza con la formación de la línea primitiva en el epiblasto. Las células del epiblasto migran hacia la línea primitiva y se deslizan debajo de esta; este movimiento hacia adentro se llama invaginación. Una vez que las células se han invaginado, algunas de ellas desplazan al hipoblasto y dan lugar al endodermo embrionario. Luego, en otro movimiento similar de invaginación, otras células se sitúan entre el epiblasto y el endodermo, que acaba de formarse, para formar el mesodermo Langman, ob.cit., p William J. Larsen, Embriología humana, España, editorial Elsevier, 3 Edición, 2003, p

15 Figura N 2: corte transversal a los 15 días que muestra la invaginación de las células epiblasticas, para formar el mesodermo. Fuente: Langman, Embriología Medica con orientación clínica, Editorial panamericana, decima edición, 2007, P. 60. El embrión queda organizado con una hoja dorsal o ectodermo cuya zona medial se encuentra ocupada por la placa neural; una hoja media o mesodermo cuya zona medial se encuentra ocupada por la notocorda y una hoja ventral o endodermo. 12 Así, el epiblasto, mediante el proceso de gastrulación, es el origen de todas las capas germinativas del embrión, y las células de estas capas darán origen a todos los tejidos y órganos del embrión. 13 La notocorda se constituye a partir de un grupo de células que se invaginan y forman la placa notocordal, para luego proliferar, separarse del endodermo y formar un cordón macizo: la notocorda definitiva. Este cordón se encuentra en el mesodermo por debajo del tubo neural y sirve de base para el esqueleto axial. Desde el día 19 en adelante es posible advertir la formación de un engrosamiento medial en el ectodermo en la región cefálica. Esta es la expresión del inicio de la diferenciación de las células del territorio presuntivo del ectodermo neural y es denominada placa neural. Se sabe que se forma en respuesta a estímulos recibidos desde las células de la notocorda. La cuarta semana del desarrollo (también llamada período somítico) es una etapa de notables trasformaciones y durante el mismo se produce un importante crecimiento. El embrión plano, compuesto por tres hojas germinativas pasa a ser un embrión cilíndrico. El embrión triplica su longitud y aumenta su volumen. El plegamiento es otro evento importante; este proceso implica un cambio global de la disposición en el espacio de las tres capas germinativas. El cambio produce que el embrión adopte una forma cilíndrica. 12 Vladimir Flores, ob.cit., p Langman, ob.cit., p

16 Siendo la cuarta semana la más importante, el período de organogénesis es más amplio; se extiende desde la tercera semana a la octava semana, y es en este período que las tres hojas germinativas dan origen a órganos y tejidos específicos. Este período es considerado el período organogénico por excelencia; las hojas germinativas evolucionan originando poblaciones precursoras de la mayor parte de los aparatos y sistemas del organismo. Estas poblaciones son los esbozos o blastemas. 14 Los principales eventos del período de organogénesis (o período embrionario) son: Crecimiento Plegamiento Formación de esbozos Metamerización: organización en repetición de segmentos Celomización: cavidad (celoma) que separa lo parietal de lo visceral Formación del sistema nervioso central Formación del sistema nervioso periférico Formación de los órganos de los sentidos Formación del aparato digestivo Formación del sistema circulatorio Formación de los aparatos reproductor y excretor Formación del aparato osteomuscular Formación del aparato respiratorio Formación del sistema endocrino Formación del aparato tegumentario 15 De aquí en adelante, cada sistema, aparato y órgano crece y evoluciona a partir de su esbozo. 14 Vladimir Flores, ob.cit., p Ibíd. 14

17 1.2 - Desarrollo del sistema nervioso La determinación de la población celular ectodérmica que formará la placa neural es promovida por una acción instructiva ejercida por la notocorda sobre el ectodermo. La diferenciación en placa neural de la región ectodérmica determinada resulta de la acción integrada de mecanismos moleculares que producen cambios en la adhesividad, la forma y la posición de las células. Las células se adosan fuertemente unas con otras, se adelgazan y aumentan su altura, se desplazan a lo largo del eje sagital, etc. 16 El desarrollo del sistema nervioso se inicia en la tercera semana del desarrollo (período presomítico) con la formación de la placa neural en el ectodermo. Esta se inicia como un engrosamiento del ectodermo a nivel de la línea media, ocupando una región extensa del mismo. La placa se forma en respuesta a estímulos generados en la notocorda y en el mesodermo precordal. La placa neural por su mayor grosor sobresale al resto del ectodermo en la superficie dorsal del embrión. Su velocidad de crecimiento es notablemente mayor en la región cefálica; debido a ello esta zona rápidamente se ensancha. Las células de la placa componen el neuroectodermo y su inducción representa el fenómeno inicial del proceso de neurulación. 17 Una vez que se produce su inducción, la lámina alargada con forma de zapatilla, la placa neural, se extiende gradualmente hacia la línea primitiva. Al finalizar la tercera semana, los bordes laterales de la placa neural se elevan y dan lugar a los pliegues o labios neurales, y la porción media deprimida constituye el surco neural Vladimir Flores, ob.cit., p William J. Larsen, ob.cit., p Langman, ob.cit., p

18 Figura N 3: A. vista dorsal de un embrión a los 18 días. B. vista dorsal de un embrión a los 20 días. Fuente: Langman, Embriología Medica con orientación clínica, Editorial panamericana, decima edicion, 2007, P Los labios se acercan cada vez más a la línea media, y cuando estos llegan a tocarse se fusionan, quedando formado un tubo, el tubo neural primitivo. 19 Una vez que los labios del tubo neural se han fusionado entre si pierden su contacto con el ectodermo general y se desprenden de él. A su vez, los bordes del ectodermo general se unen entre sí por encima del tubo neural. De este modo el tubo neural queda completamente recubierto por el ectodermo general. El cierre del tubo neural se inicia en el día 21 en niveles correspondientes a los segmentos corporales occipito-cervicales (quinto somita) del embrión. El cierre progresa luego en sentido cefálico y caudal. Hasta tanto el tubo neural no se haya cerrado completamente la zonas de comunicación entre la porción cerrada y las abiertas reciben el nombre de neuroporos. El extremo anterior abierto se denomina neuroporo anterior y el caudal neuroporo posterior. El cierre progresa más velozmente en sentido cefálico de modo que el neuroporo anterior se cierra antes que el posterior. El primero lo hace alrededor del día 25 y el segundo hacia el día Ibíd. 20 Langman, ob. Cit., P

19 Figura N 4: A. vista dorsal de un embrión a los 22 días. B. vista dorsal de un embrión a los 23 días. Fuente: Langman, Embriología Médica con orientación clínica, Editorial panamericana, decima edicion, 2007, P Al completarse su cierre el tubo neural presenta una porción cefálica ensanchada (futuro encéfalo) y una caudal adelgazada (futura médula). La porción cefálica queda organizada en tres regiones morfológicamente distintas. Estas tres regiones son designadas con el nombre de vesículas encefálicas primitivas pues a partir de ellas se originará el encéfalo. La porción caudal adelgazada originará la médula espinal. 21 La vesícula más cefálica originará el cerebro anterior y recibe el nombre de prosencéfalo. La que sigue en sentido caudal originará el cerebro medio y se denomina mesencéfalo. La más caudal, el postencéfalo, originara el cerebro posterior. Esta última vesícula recibe el nombre de rombencéfalo debido a su forma romboidal. El proceso de neurulación se ha completado y el sistema nervioso central está representado por una estructura tubular cerrada con una porción caudal estrecha, la médula espinal, y una porción cefálica mucho más ancha caracterizada por varias dilataciones, las vesículas cerebrales. 22 En el tubo neural aun no se distingue con claridad su organización segmentaria, salvo en algunos niveles como por ejemplo en el postencéfalo donde se forman prominencias segmentarias denominadas rombomeras. Hacia el final del período somitico, cuando se inicia la diferenciación de la médula espinal, si es posible distinguir su organización segmentaria Vladimir Flores, ob.cit., p Lagman, ob. Cit., p Vladimir Flores, ob.cit., p

20 En términos generales, de la capa germinativa ectodérmica derivan los órganos y estructuras que mantienen el contacto con el mundo exterior: a) sistema nervioso central; b) sistema nervioso periférico; c) epitelio sensorial de oído, la nariz y el ojo; d) epidermis, incluido el pelo y las uñas. Además, da origen a las glándulas subcutáneas, las glándulas mamarias, la glándula hipófisis y el esmalte dental 24 Ventral al tubo neural se encuentra lo notocorda. La mayor parte del tubo neural se encuentra en relación con ella, excepto la porción cefálica que se proyecta más allá de la misma y por encima del estomodeo. 25 En el tercer mes de desarrollo, la médula espinal se extiende en toda la longitud del embrión y los nervios raquídeos atraviesan los agujeros intervertebrales en su nivel de origen. Sin embargo, con el aumento de la edad del embrión, la columna vertebral y la duramadre se alargan más rápidamente que el tubo neural y el extremo terminal de la médula se desplaza a niveles cada vez más altos. En el neonato, este extremo está situado a la altura de la tercera vértebra lumbar. 26 Figura N 5: médula espinal en relación con la columna vertebral; A. Al tercer mes B. Al final del quinto mes C. En el recién nácido Fuente: Langman, Embriología Medica con orientación clínica, Editorial panamericana, decima edición, 2007, p Lagman, ob. Cit., p Vladimir Flores, ob.cit., p Langman, ob.cit., p

21 En lo que se refiere a la función del sistema nervioso, éste es el gobernante y coordinador de todas las acciones conscientes e inconscientes del organismo. Realiza las más altas funciones, ya que atiende y satisface las necesidades vitales y da respuesta a los estímulos. Ejecuta tres acciones esenciales, que son la detección de estímulos, la transmisión de informaciones y la coordinación general. En lo que se refiere a la anatomía, al final de su desarrollo, se conforma del sistema cerebroespinal (encéfalo y médula espinal), los nervios y el sistema vegetativo o autónomo. En los Defectos del Tubo Neural, se ven afectadas todas las funciones del sistema nervioso: sensitiva, motora y de integración Anatomía y fisiología del sistema nervioso central. En: http//: 19

22 2 - Defectos congénitos y Defectos del Tubo Neural 20

23 2.1 - Defectos congénitos Las anomalías, malformaciones o defectos congénitos son sinónimos que se utilizan para describir las anormalidades estructurales, de la conducta, funcionales y metabólicas que ya se encuentran en el momento del nacimiento 28 El término congénito no implica ni excluye que las malformaciones tengan una base genética 29 Los campos médicos que se dedican al estudio de este tipo especial de patologías son la Teratología y la Dismorfología. A su vez, éstas forman parte de la genética clínica. Se encuentran anomalías estructurales importantes en un 2 a un 3% de los recién nácidos vivos y otro porcentaje igual se reconoce en niños al llegar a los 5 años, lo que hace un total del 4 al 6%. Este tipo de defectos son la causa principal de mortalidad infantil, ya que representan aproximadamente el 21% de todas las muertes en la infancia. Ocupan el quinto lugar como causa de muerte potencial antes de los 65 años y son un factor que contribuye de manera significativa a la discapacidad; es más, siguen siendo una causa importante de enfermedad, discapacidad y muerte durante los primeros años de vida. 30 En realidad las malformaciones observadas en los nácidos vivos representan alteraciones menos graves del desarrollo embrionario y compatibles con el nacimiento de un niño vivo. Quizás el 20% de los huevos fecundados sean tan anómalos que se malogran desde el principio. Anomalías menos graves pueden ser compatibles con la supervivencia precoz del feto solo para dar lugar a abortos espontáneos. A medida que disminuye la gravedad del trastorno se alcanza un nivel que permite una supervivencia intrauterina más prolongada, finalizando algunos en mortinatos y permitiendo los menos importantes el nacimiento de niños vivos a pesar de las minusvalías impuestas. 31 Las malformaciones no tienen carácter discriminatorio, puesto que las tasas de mortalidad por anomalías congénitas son iguales en asiáticos, afroamericanos, latinoamericanos, blancos e indígenas. La causa es desconocida en el 40 al 60% de los casos. Los factores genéticos, con las alteraciones cromosómicas y las mutaciones de genes, constituyen alrededor del 15%; los factores ambientales ocasionan alrededor del 10%; una combinación de influencias genéticas y ambientales (herencia multifactorial) es la causa de otro 20 a 25%, y la gemelaridad produce del 0,5 al 1%. 28 Langman, ob. Cit., p Robbins, Patología estructural y funcional, Buenos Aires, Editorial Mcgraw- Hill.Interamericana, 5 Edición., P Langman, ob.cit., p Fejerman Fernández Alvarez, Neurología Pediátrica, Buenos Aires, Editorial Panamericana, 1997, 2 edición, pág

24 En un 15% de los recién nácidos se observan anomalías menores. Estas anomalías estructurales no causan prejuicio para la salud, aunque en algunos casos se acompañan de defectos más importantes. 32 En cuanto al tipo de anomalías, las malformaciones se producen durante la formación de las estructuras, por ejemplo, durante la organogénesis. Pueden dar como resultado la falta completa o parcial de una estructura o alteraciones de su morfología normal. La mayor parte de las malformaciones se originan durante la tercera a la octava semana de la gestación (organogénesis). 33 Figura N 6: gráfico que muestra el riesgo de inducción de defectos congénitos en relación con las etapas de gestación. Fuente: Langman, Embriología Médica con orientación clínica, Editorial panamericana, decima edicion, 2007, P Las deformaciones, a diferencia de las malformaciones, aparecen más tarde durante la vida fetal y son una alteración de la forma o la estructura secundaria a factores mecánicos. Suelen manifestarse como anomalías de la configuración, la forma o la posición del cuerpo y, en general, se asocian con un riesgo mucho menor de recurrencia en los hermanos siguientes. Las interrupciones, el tercer error importante de la morfogénesis, se producen a consecuencia de una destrucción secundaria o una interferencia con un órgano o región corporal previamente normal en su desarrollo. Las anomalías congénitas múltiples pueden tener su origen en una única aberración localizada de la organogénesis (malformación, interrupción o deformación) que provoca 32 Robbins, ob.cit., p Langman, ob.cit., p

25 efectos secundarios en otros órganos. Este patrón de anomalías en cascada se denomina secuencia. 34 En un síndrome, un paciente puede tener diversos defectos que se piensa están patogenéticamente relacionados y que no pueden explicarse sobre la base de una única anomalía localizada generadora. Con respecto a las causas de las malformaciones, las de al menos la mitad de los casos sigue siendo desconocida. Las malformaciones pueden agruparse en dos grandes categorías según su etiología: genéticos y ambientales. Las genéticas se comentan más adelante. Los factores ambientales a los que se expone la madre durante el embarazo, como las infecciones virales, los fármacos y las radiaciones, pueden inducir malformaciones en el feto y en el niño. Se sabe que muchos compuestos carcinógenos en la vida postnatal son teratógenos en el feto. Se ha implicado una gran cantidad de virus, como los responsables de la rubeola, las enfermedades de inclusión citomegálica, el herpes simple, la varicela-zoster, la gripe, la parotiditis y las infecciones por HIV y enterovirus. Con todos los virus es de vital importancia la edad gestacional en la que se produce la infección materna. 35 Existen numerosos fármacos y compuestos químicos sospechosos de ser teratógenos, pero quizá menos del 1% de las malformaciones congénitas se deba a dichos agentes. La lista comprende la talidomina, los antagonistas del ácido fólico, las hormonas androgenicas, el alcohol, los anticonvulsivos, la warfarina (anticoagulante oral) y el ácido 13-cisretinoico empleado en el tratamiento del acné grave. La talidomina, utilizada antaño en Europa como tranquilizante, provoco una frecuencia extraordinariamente alta (entre 50 y 80%) de malformaciones. El alcohol, el compuesto quizás más consumido hoy en día, es también altamente teratógeno. La radiación, además de ser mutágena y carcinógena, es teratógena. 36 Los factores ambientales (junto con los genéticos) que acabamos de describir pueden ser responsables de no más de la mitad de las malformaciones congénitas humanas. Las causas de la inmensa mayoría de los defectos presentes al nacer siguen siendo desconocidas. 37 Si nos referimos al mecanismo de las malformaciones, el momento en que se produce el insulto teratógeno prenatal influye de forma importante en la aparición y el tipo de malformación producida. En el período embrionario precoz (tres primeras semanas tras la fecundación), un agente lesivo puede dañar bien a suficientes células como para 34 Robbins, ob.cit., p Ibid. 36 Robbins, ob.cit., p Ibid. 23

26 provocar la muerte y el aborto, o bien a unas pocas, permitiendo probablemente al embrión recuperarse sin defectos en su desarrollo. Entre la tercera y la novena semanas el embrión es extraordinariamente vulnerable a la teratogénesis, con una sensibilidad máxima en la cuarta y en la quinta semanas. Es en este período cuando se crean los órganos a partir de las capas de células germinales. El período fetal que sigue a la organogénesis esta marcado fundamentalmente por el crecimiento y la posterior maduración de los órganos, con una notable disminución de la susceptibilidad a los agentes teratógenos. 38 Los teratógenos y los defectos genéticos pueden actuar a varios niveles, como la proliferación celular, la migración celular, la diferenciación y el daño a los órganos diferenciados formados Fejerman Fernández Alvarez, ob.cit., p Robbins, ob.cit., p

27 2.2 - Defectos del Tubo Neural El conocimiento previo de la neuroembriología es esencial para comprender las malformaciones del SNC. El patrón anatómico de la malformación refleja el estadio de formación en el que se encontraba el SNC en el momento de producirse la alteración 40. Los Defectos del Tubo Neural incluyen un gran número de malformaciones congénitas producidas cuando el tubo neural abierto, en las primeras etapas de desarrollo del embrión humano, no logra el cierre durante la cuarta semana de gestación (período de embriogénesis). Los Defectos del Tubo Neural son considerados como una de las formas más comunes de malformaciones congénitas. El cierre normal ocurre aproximadamente el día 28 del desarrollo. Cerca de la mitad de los casos de Defectos del Tubo Neural corresponden a anencefalia, es decir, la ausencia o desarrollo deficiente de una parte importante de la bóveda craneal. Los lactantes con anencefalia nacen muertos o viven muy poco. La otra mitad de los casos de Defectos del Tubo Neural corresponde a los que se producen a lo largo de dicho tubo, yendo desde la parte superior del mismo (donde se desarrollan los huesos craneales, dando lugar a defectos como el encefalocele) hasta el conducto raquídeo (donde se produce la espina bífida, que puede asumir la forma de defectos leves que afectan a una vértebra, hasta espinas con aberturas muy grandes, con todos o casi todos los arcos vertebrales abiertos). 41 La falta de cierre de una parte del tubo neural puede dar origen a diversas malformaciones. Todas ellas se caracterizan por anomalías que afectan tanto al tejido nervioso como al hueso y/o los tejidos blandos que lo recubren. Los Defectos del Tubo Neural se pueden clasificar en: Anencefalia, Espina bífida (meningocele o mielomeningocele), Encefalocele La anencefalia es una malformación del extremo anterior del tubo neural, en la que se produce una ausencia de cerebro y bóveda craneal. Se da con una incidencia de entre uno y cinco casos por mil nácidos vivos, es más frecuente en el sexo femenino y se cree que se produce, aproximadamente, a los 25 días de gestación. Hay una alteración del desarrollo del prosencéfalo, y todo lo que queda en su lugar es área cerebro vascular, un resto aplanado de tejido cerebral desorganizado, mesclado con epéndimo, plexo coroideo 40 Robbins, ob.cit., p La prevención de los Defectos del Tubo Neural con ácido fólico, Centros para el control de enfermedades, En: 25

28 y células meningoteliales. A menudo están preservadas las estructuras de la fosa posterior. Estos niños nacen muertos o viven unos pocos días. 42 Figura N 7: Feto con anencefalia y craneorraquisquisis. Fuente: Langman, Embriología Médica con orientación clínica, Editorial panamericana, décima edición, 2007, P El encefalocele es un divertículo de tejido del SNC mal formado que se exterioriza a través de un defecto craneal. La mayoría de las veces se produce en la región occipital o en la fosa posterior. Tiene alta mortalidad Robbins, ob.cit., p Ibid. 26

29 Figura N 8: A. perfil de un niño con anomalías del cráneo a nivel occipital. B. meningocele. C. meningoencefalocele. D. meningohidroencefalocele. Fuente: Langman, Embriología Médica con orientación clínica, Editorial panamericana, decima edición, 2007, P Las formas más frecuentes de Defectos del Tubo Neural en los recién nácidos afectan a la médula espinal, con una falta de cierre o una reapertura de las zonas caudales del tubo neural. La disrrafia espinal o espina bífida puede ser un defecto óseo asintomático (espina bífida oculta) o puede constituir una malformación grave, con un segmento de médula espinal aplanado y desorganizado, asociado a una distensión en forma de bolsa de la meninge que lo recubre. 44 Se entiende por mielomeningocele (o meningomielocele) la exteriorización del tejido del SNC a través de un defecto de la columna vertebral, mientras que el término meningocele se aplica cuando el tejido exteriorizado es tan solo meníngeo. La mayor parte de las veces, la disfunción neurológica clínica esta en relación con la anomalía estructural de la propia médula espinal y la infección sobreañadida, que procede de la piel fina que recubre la zona. Los mielomeningoceles aparecen en la mayoría de las ocasiones en la región lumbosacra y dan lugar a déficit clínicos atribuibles a la función motora y sensitiva de las extremidades inferiores, así como alteraciones del control del esfínter anal y vesical Servicio de neurorehabilitación física, espina bífida, En: 45 Mielomeningocele pediatría. En: 27

30 Figura N 9: cierre desde el 20 al 28 día. Ascensión desde la 11 semana a la 38 semana. Fuente: Enciclopedia médico-quirúrgica, Paris, Elsevier, B-10, p. 1. Hoy en día, los Defectos del Tubo Neural se pueden diagnosticar tempranamente en el embarazo. Existen métodos bioquímicos y ecográficos. El método bioquímico utilizado es el de la alfafetoproteina; el estudio se realiza entre la semana 14 y la 18, y hay que sospechar de Defectos del Tubo Neural cuando el resultado arroja valores superiores 2 o 2,5 múltiplos de la mediana Diagnostico precoz de los Defectos del Tubo Neural. En: http//: 28

31 Figura N 10: A-E. Dibujos que representan distintas anomalías del tubo neural que involucran a la médula espinal. Fuente: Langman, Embriología Médica con orientación clínica, Editorial panamericana, decima edición, 2007, P La malformación de Arnold-Chiari y la Hidrocefalia se observan prácticamente en todos los casos de espina bífida. 47 Para especificar un poco más sobre el mielomeningocele, como reseña histórica, podemos agregar que hasta que no se pudo tratar la hidrocefalia por medio de la válvula de derivación o la insuficiencia renal, por hidronefrosis, la mortalidad era del 100% en el año En las décadas de 60 y 70 se mejoraron las técnicas quirúrgicas del cierre del tubo neural y el control de las infecciones con antibióticos. En cuanto a la incidencia, actualmente se habla de 4 cada 1000 nacidos vivos en la Republica Argentina. 48 Los pacientes con este tipo de malformaciones, por sus déficits motores y sensitivos y todo lo que ellos conllevan para el desarrollo normal en la sociedad, necesitan de ayuda profesional por lo menos en toda su etapa de crecimiento. Esto quiere decir, que durante la niñez y la adolescencia, este grupo de pacientes concurrirán a sesiones de kinesiología como a otros profesionales de la salud. 47 Servicio de neurorehabilitación física, espina bífida, En: 48 Barrenechea, Liliana. Conferencias y Jornadas para padres junto a APEBI, Año ,2009.Dictadas en Instituto Nacional de Rehabilitación, Bs.As, Ciudad de San Juan, Ciudad de General Roca, Concordia Entre Ríos, Ciudad de Santa Rosa, La Pampa, Salón Azul del Honorable Senado de la Nación, Bs, As. 29

32 Figura N 11: esquema global de los problemas de la espina bífida. Fuente: Enciclopedia médico-quirúrgica, Paris, Elsevier, B-10, p

33 3 - Genética y mecanismos del desarrollo de los DTN 31

34 Genética y mecanismos del desarrollo de los DTN Nuestra comprensión cada vez mayor de la embriología ha llevado a nuevas técnicas de diagnóstico y tratamiento prenatales, a procedimientos terapéuticos para resolver los problemas de infertilidad y a mecanismos para impedir anomalías congénitas, la principal causa de mortalidad infantil. Estos progresos en los cuidados de la salud prenatal y reproductiva son importantes no solo porque mejoraron los resultados en los nacimientos sino también por sus efectos posnatales a largo plazo 49 La o las causas de los Defectos del Tubo Neural se desconocen, pero se cree que su origen es multifactorial, y la posibilidad de tener un hijo con algún defecto del tubo neural aumenta considerablemente cuando ya hay otro hijo afectado. 50 Las malformaciones que se saben genéticas en su origen pueden dividirse a su vez en tres grupos: las asociadas a aberraciones cromosómicas, las secundarias a mutaciones genéticas aisladas y las sospechosas de ser el resultado de una herencia multifactorial, término que implica la interacción de dos o más genes de poco efecto con factores ambientales. Prácticamente todos los síndromes cromosómicos se caracterizan por anomalías genéticas. Entre el 10 y el 15% de los nácidos vivos con malformaciones congénitas presentan anomalías en el cariotipo. Las mutaciones genéticas aisladas de gran impacto pueden dan lugar a malformaciones importantes. La ciencia de la genética se ha establecido sobre la base de algunos postulados fundamentales, de los cuales el primero es que la estructura y la función de un organismo dependen de dos tipos de factores: los ambientales y los genéticos. 51 Es decir que existe en cada organismo, un plan de desarrollo, que es heredable y que se concreta en la medida y forma en que el ambiente lo permite. 52 Las malformaciones congénitas se pueden ver como enfermedades multifactoriales, y se pueden separar en dos grupos; a) aquellas en las cuales el factor genético no es claramente prevaleciente y, si lo es, no es claramente poligénico, y b) aquellas malformaciones en las que hay una alta probabilidad de factor genético poligénico importante. En el primer grupo encontramos a los defectos del cierre del tubo neural. Las razones que sugieren la ausencia de herencia poligénica en los Defectos del Tubo Neural son: 1) variaciones notables en la incidencia de anencefalia según la localización geográfica; esta variabilidad tiene una amplitud de hasta 10 veces; 2) hay indicios de 49 Langman, ob. Cit. P Langman, ob. Cit. P Solari, Alberto Juan, Genética Humana, Fundamentos y Aplicaciones en Medicina, Buenos Aires, Editorial Panamericana, 1999, 2 Edición, P Ibíd. 32

35 correlación en la incidencia de anencefalia y pobreza o desnutrición, lo cual sugiere la importancia de factores ambientales; 3) hay correlaciones temporales, primero, de estacionalidad e incidencia; y segundo, de una lenta declinación de la incidencia en el último medio siglo; esto sugiere nuevamente la importancia de factores ambientales y no genéticos, que son mucho más constantes en períodos tan cortos; 4) el efecto protector de suplementos dietéticos con ácido fólico sugiere un defecto dietario; 5) la proporción de sexos, si bien esta desviada hacia un exceso de pacientes mujeres, no está muy alterada, como es característicos en los defectos genéticos. Por último, es razonable esperar que si hubiera un factor poligénico determinante de tan graves anomalías, tendería a ser eliminado por la selección natural y solo se verían casos esporádicos raros, lo cual no ocurre con los Defectos del Tubo Neural. 53 En el segundo grupo ( factor poligénico probable) se encuentran el paladar hendido con labio leporino o sin él, la estenosis pilórica, el pie equinovaro, la dislocación congénita de la cadera y la necrosis aséptica de la cabeza femoral. 54 Existen trabajos que indican que los Defectos del Tubo Neural implican anormalidades previas a la formación de tubo, señalando que se originan en eventos anormales de la gastrulación y neurulación. La neurulación se inicia con la diferenciación del neuroectodermo desde el ectodremo lateral, proceso dirigido por la señalización de polaridad celular, tanto para formar la placa neural como para el cierre del tubo mientras que las vías de señalización de las proteínas morfogenéticas regulan el plegamiento neural. Cuando el neuroepitelio se diferencia desde la línea media dorsal ectodérmica, la interacción entre los factores de crecimiento derivados de los fibroblastos y los antagonistas de las proteínas morfogenéticas, origina la extensión convergente, en la cual las células se intercalan en la línea media dorsal. 55 Así, cuando la extensión progresa, se forma la superficie ectodérmica externa (epidermis) y el neuroepitelio interno (sistema nervioso central). La neurulación o el proceso de diferenciación celular y el cierre del tubo neural son esenciales para el desarrollo cerebral y para el desarrollo del cráneo; el cerebro embrionario es un molde alrededor del cual se desarrolla el cráneo. En consecuencia, la ausencia de tejido neural dorsal induce la formación anormal de los elementos dorsales del cráneo; si no se forma correctamente el tejido dorsal neural, no se formaran correctamente los demás tejidos de esa zona del embrión, produciéndose anencefalia y otros defectos Solari, ob.cit. p Ibíd. 55 Defectos del Tubo Neural y ácido fólico: patogenia, metabolismo y desarrollo embriológico. En: http//: 56 Defectos del Tubo Neural y ácido fólico: patogenia, metabolismo y desarrollo embriológico. En: http//: 33

36 Teniendo en cuenta las bases genéticas de los Defectos del Tubo Neural y el impacto del consumo preconcepcional de ácido fólico, hay que establecer un punto de la fisiología materno-fetal donde ambos mecanismos participen y que se relacionen con la gastrulación y la neurulación. El metabolismo entre el ácido fólico y la homocisteína es esencial para entender el desarrollo de estos defectos porque los polimorfismos genéticos de las enzimas involucradas en esta vía metabólica interactúan de manera diferencial con el ambiente. Esta vía convierte el ácido fólico en compuestos de tetrahidrofolato dirigidos a otras vías del metabolismo de la vitamina B12 y a la síntesis de ADN. La enzima 5,10-Metil-tetrahidrofolato reductasa (MTHFR) convierte el 5,10-Metiltetrahidrofolato, en 5-Metil-tetrahidrofolato; los casos de enzimas funcionando erróneamente (como los polimorfismos de la MTHFR) se traducen en disminución de folatos en el plasma, y han sido relacionados con un incremento en el riesgo de padecer Defectos del Tubo Neural y otras enfermedades. 57 El ácido retinoico parece desempeñar un papel clave en la organización del eje craneocaudal del tubo neural, puesto que puede causar una reespecificación de algunos segmentos craneales en caudales por la regulación de la expresión de genes de caja homeótica (homeobox). 58 En los casos de anencefalia, el defecto se originaría en la separación anormal entre el ectodermo de superficie y el ectodermo neural en los sitios de cierre del neuroporo cefálico, por una apoptosis incompleta, lo que produce el defecto por el cual protruye el cerebro en desarrollo. 59 En los casos de espina bífida, el defecto se originaría en una disrupción del mesodermo somítico durante la gastrulación y en una disrupción de los precursores del esclerotoma durante la fase membranosa. Este tipo especial de defectos, involucra las tres capas germinales primarias (ectodermo, mesodermo y endodermo). Este desequilibrio entre la gastrulación y el inicio de la neurulación explicaría las manifestaciones óseas y neurológicas de los defectos el tubo neural Polimorfismos de la metiltetrahidrofolato reductasa y su asociación con los Defectos del Tubo Neural. En: http//: 58 Langman, ob.cit. p Defectos del Tubo Neural y ácido fólico: patogenia, metabolismo y desarrollo embriológico. En: http//: 60 Defectos del Tubo Neural y ácido fólico: patogenia, metabolismo y desarrollo embriológico. En: http//: 34

37 4 - Prevención primaria de los Defectos del Tubo Neural 35

38 Prevención primaria de los Defectos del Tubo Neural Los defectos congénitos constituyen un problema emergente en salud pública, esto ocurre por la magnitud de la incidencia, mortalidad, discapacidad e impacto socioeconómico que estos producen. 61 Existen tres niveles de prevención de enfermedades: primaria, secundaria y terciaria. En la prevención primaria la atención se centra sobre individuos sanos y previene la enfermedad reduciendo la susceptibilidad o la exposición a factores de riesgo, lo que significa que es principalmente preconcepcional e impide los defectos congénitos. La prevención secundaria en cambio actúa sobre individuos enfermos impidiendo la evolución y secuelas de la enfermedad a través de la detección precoz y el tratamiento oportuno, lo que significa que es principalmente prenatal (durante el embarazo). Finalmente, la prevención terciaria actúa sobre individuos afectados impidiendo las complicaciones y consecuencias de la enfermedad a través de la rehabilitación y la corrección adecuadas, es por lo tanto postnatal e impide las complicaciones. 62 La promoción y prevención de los defectos congénitos tienen un gran impacto sobre el individuo, la pareja que desea tener un hijo sano, sobre la comunidad que debe desarrollar y utilizar medidas que propicien la incorporación de los niños afectados, y para el estado, por el alto costo que la asistencia a estos individuos supone. Es precisamente en la atención primaria de la salud donde se promueve la salud de la mujer y de su futura descendencia. 63 No se conoce fehacientemente la o las causas de los Defectos del Tubo Neural, pero por su origen poligénico multifactorial tienen un riesgo aumentado de recurrencia (3% cuando una pareja ya ha tenido un hijo con DTN, o uno de los progenitores tiene un DTN y 10% cuando hay 2 hijos afectados). Son defectos severos, 50% de los afectados fallece en el primer año de vida y los que sobreviven lo hacen con grandes discapacidades físicas y/o mentales que requieren de una rehabilitación larga y costosa. 64 El ECLAMC (Estudio Colaborativo Latinoamericano de Malformaciones Congénitas) ha identificado en los países en desarrollo 10 factores de riesgo para los Defectos del Tubo Neural, a considerar: embarazo no planificado, edad materna avanzada, controles 61 El impacto neonatal de los defectos congénitos. En: http//: 62 Revista chilena de pediatría-prevención primaria de los Defectos del Tubo Neural. En: http//: 63 Fundamentos del ácido fólico en la prevención primaria farmacológica de defectos congénitos. En: http//: 64 Revista chilena de pediatría-prevención primaria de los Defectos del Tubo Neural. En: http//: 36

39 prenatales deficientes, rubéola, automedicación, alcohol, tabaco, deficiencias de la dieta, exposición laboral y falta de consulta especializada. 65 Hace más de cuarenta años, algunos investigadores sugirieron que la ingesta de algunas vitaminas por la mujer durante el embarazo disminuía la incidencia de algunos defectos congénitos severos. 66 Desde entonces, múltiples estudios han demostrado que si la mujer consume ácido fólico en dosis adecuadas en el período preconcepcional y periconcepcional, se disminuye el riesgo de ocurrencia y recurrencia de Defectos del Tubo Neural en un 70%. 67 El ácido fólico es una vitamina hidrosoluble del grupo B. Se lo considera un nutriente esencial, ya que los seres humanos no lo pueden sintetizar. Sin embargo, existen bacterias productoras del mismo en el intestino de las personas, pero las cantidades que logran sintetizar no alcanzan ni remotamente para satisfacer las necesidades diarias de folato. La única fuente de folatos son los alimentos, pero las formas naturales de ácido fólico son susceptibles a la destrucción por cocción o por procesamiento, lo que reduce de hecho el nivel ingerido con los alimentos. Las frutas y verduras frescas que no necesitan ser cocinadas para consumirse son las responsables del mayor aporte de folatos en la dieta diaria del ser humano Revista chilena de pediatría-prevención primaria de los Defectos del Tubo Neural. En: http//: 66 La prevención de los Defectos del Tubo Neural con ácido fólico. En: http//: 67 Por ejemplo: La prevención de los Defectos del Tubo Neural con ácido fólico. En: http//: Ácido fólico en la prevención de Defectos del Tubo Neural. En: http//: 68 Ácido fólico y Defectos del Tubo Neural en atención primaria. En: http//: 37

40 Figura N 12: Ácido fólico en los alimentos Fuente: http//: No se sabe exactamente como el ácido fólico previene los Defectos del Tubo Neural. En 1991, el CDC (centers for disease control and prevention) publicó una revisión de las evidencias de la prevención de la recurrencia de embarazos con Defectos del Tubo Neural y recomendó la administración de 4 mg de ácido fólico para las mujeres que habían tenido un bebé o un feto con algún defecto del tubo neural. Al año siguiente, el Servicio de Salud Pública de los Estados Unidos publicó la recomendación de que todas las mujeres en condiciones de quedar embarazadas deberían consumir 0,4 mg (400 microgramos) diarios de ácido fólico. 69 Las últimas investigaciones sugieren que tomar ácido fólico puede reducir las probabilidades de otros defectos congénitos como labio leporino, paladar hendido, defectos cardíacos y la anemia. 70 A la hora de aumentar la ingesta de ácido fólico en el régimen alimentario de las mujeres embarazadas se plantean varios puntos. El primero, es muy difícil aumentar el consumo de folatos naturales en tal forma que se traduzca en niveles aceptables en las mujeres; la biodisponibilidad del folato es baja y se requieren cantidades muy grandes de alimentos ricos en folatos para aumentar sus niveles sanguineos hasta el equivalente de 0,4 mg diarios de ácido fólico. Segundo, el grupo destinatario debería ser el de las mujeres en el momento anterior al embarazo, para que tengan una concentración suficiente de folato antes y después del embarazo. Ahora bien, sería difícil dirigirse 69 La prevención de los Defectos del Tubo Neural con ácido fólico. En: http//: 70 El ácido fólico en el embarazo. En: http//: 38

41 solamente a las mujeres que piensan quedar embarazadas, porque muchos embarazos no son planificados. En los Estados Unidos la recomendación en cuanto a ácido fólico está dirigida a todas las mujeres que tienen posibilidades de quedar embarazadas. Las estrategias principales para aumentar los niveles de folato en la mujer son la modificación del régimen alimentario, la administración de suplementos de ácido fólico y la fortificación de alimentos (en Argentina, se fortifica la harina con vitaminas, hierro y ácido fólico desde el año 2003) 71. La eficacia correspondiente depende de muchos factores (por ejemplo, situación socioeconómica, infraestructura de servicios de salud, régimen alimentario, etc.), que varían según la población y el nivel cultural. 72 La fortificación de alimentos de consumo masivo ofrece la ventaja de cubrir una gran población a un bajo costo, sin requerir cambios de la conducta alimentaria de la población. A partir de la fortificación de la harina de trigo (inicia en 2003 en Argentina) se observa una reducción significativa en la prevalencia y mortalidad de los Defectos del Tubo Neural. 73 La otra opción es complementar el régimen alimentario de la mujer con comprimidos de ácido fólico o con suplementos multivitamínicos que contengan niveles suficientes de ácido fólico. En principio, este método parece ser un medio más sencillo para aumentar los niveles sanguíneos de folato que el de modificar radicalmente los hábitos alimentarios. Sin embargo, los estudios sobre el consumo de vitaminas por parte de las mujeres indican que esos productos sólo son empleados en forma sistemática por el 30% de las mujeres de entre 18 y 45 años de edad. Algunas mujeres, como las más jóvenes, de nivel cultural más bajo y de menores ingresos, son aun menos proclives al consumo de vitaminas. La mayoría de las mujeres embarazadas toman vitaminas antes del nacimiento de su bebé, a instancias de su médico, pero sólo empiezan a hacerlo al descubrir que están embarazadas, es decir, demasiado tarde en relación con la prevención de los Defectos del Tubo Neural Fortificación con ácido fólico y Defectos del Tubo Neural. En: http//: 72 La prevención de los Defectos del Tubo Neural con ácido fólico. En: http//: 73 Impacto de la fortificación con ácido fólico sobre el estado nutricional en mujeres y la prevalencia de Defectos del Tubo Neural. En: 74 Ácido fólico y Defectos del Tubo Neural en atención primaria. En: http//: 39

42 Diseño Metodológico 40

43 Tipo de estudio La investigación realizada es de tipo descriptiva, en la cual se investigó principalmente el conocimiento sobre los DTN, el ácido fólico y su función preventiva sobre los DTN y el consumo de ácido fólico antes y durante el embarazo en el cual se produjo la malformación congénita para lograr comprobar o refutar la hipótesis planteada. Diseño El diseño es de tipo no experimental-transeccional y retrospectivo. Universo Mujeres con hijos con Defectos del Tubo Neural. Población Mujeres con hijos con defectos el tubo neural que residen en la ciudad de Mar del Plata y zona de influencia en los años Muestra De tipo no probabilística, según la estrategia bola de nieve, incluyó a 30 mujeres que tienen por lo menos un hijo que padece un defecto del tubo neural y que residen en la ciudad de Mar del Plata y zona de influencia. Variables 1. Edad 2. Antecedentes familiares de Defectos del Tubo Neural 3. Nivel socioeconómico 4. Nivel de educación 5. Consumo de ácido fólico 6. Hábitos alimentarios 41

44 1-Edad Tiempo que una persona ha vivido, en años, a contar desde que nació. Aquí interesa la edad de la madre al momento del embarazo en el cual se produjo el defecto del tubo neural como también su edad actual. 2-Antecedentes familiares de Defectos del Tubo Neural Se refiere a familiares directos anteriores de las madres con hijos con Defectos del Tubo Neural que padezcan la patología: abuelos, padres, tíos, primos. 3-nivel socioeconómico Aquí se analiza el ingreso familiar, la zona de residencia y el nivel de educación. Con respecto al ingreso familiar, se toman datos relacionados al trabajo de la madre al momento del nacimiento del niño con un DTN. Con respecto a la zona de residencia, se toman datos con respecto a la accesibilidad que tenían en ese lugar: - Servicios disponibles: agua potable por red, cloaca, luz eléctrica, gas por red; - Distancia al centro de salud más cercano; - Estado de los caminos; - Medio de transporte. Con respecto al nivel de educación, se refiere al último curso aprobado por las madres en el sistema de educación formal. Se categoriza en primario completo/incompleto; secundario completo/incompleto; terciario completo/incompleto; universitario completo/incompleto. El nivel socioeconómico se categoriza en bajo, medio y alto. 4-Nivel de educación 5- Consumo de ácido fólico Se refiere al consumo de ácido fólico por parte de las madres con hijos con Defectos del Tubo Neural como suplemento o reforzamiento de la dieta para prevenir Defectos del Tubo Neural antes y durante el embarazo donde se produjo la malformación congénita. Se considera que la madre ha tomado ácido fólico para suplementar o reforzar la dieta 42

45 cuando lo hizo en forma de pastillas de ácido fólico o en forma de pastillas multivitamínicas que contengan ácido fólico. Tiene que haber tomado todos los días por lo menos un mes antes y durante el primer mes de embarazo. También recolecta datos sobre el conocimiento del ácido fólico y sobre el consumo actual de ácido fólico como método preventivo de recurrencia de la malformación en otro hijo. Asimismo, se indaga sobre las orientaciones médicas al momento del embarazo acerca del consumo de ácido fólico. 6-Hábitos alimentarios Se refiere a los alimentos comúnmente ingeridos por las madres antes y durante el embarazo en el cual se produjo la malformación congénita como también en la actualidad. Recolecta datos sobre que alimentos consumen, haciendo hincapié en los alimentos que contiene ácido fólico y de qué modo los consumen (crudos o cocidos). También incluye datos sobre el conocimiento de los alimentos ricos en ácido fólico. Hipótesis Las madres con hijos con Defectos del Tubo Neural no consumieron ácido fólico como método preventivo de los Defectos del Tubo Neural antes y durante el embarazo en el cual se produjo la malformación congénita. Instrumento de medición de datos Se realizó a través de una encuesta semiestructurada, mayoritariamente realizada cara a cara y en algunos casos por correo electrónico. 43

46 44

47 45

48 Análisis de datos 46

49 Para la realización del trabajo de campo de la presente tesis se encuestó a 30 mujeres con hijos con Defectos del Tubo Neural que residen en la ciudad de Mar del Plata y zona de influencia. Se recolectaron datos sobre edad y nivel socioeconómico. También sobre la información que las encuestadas tenían al momento del embarazo y la información que tienen en la actualidad sobre los Defectos del Tubo Neural, el Ácido fólico, su función preventiva y acerca de los alimentos que contienen acido fólico. Edad En el Gráfico N 1 se presenta la edad de las encuestadas en la actualidad y en el momento del embarazo en el cual se produjo el DTN. Gráfico N Edad Actual Edad DTN n = 30 Fuente: elaboración propia. El rango de edad de las mujeres encuestadas fue entre 26 y 60 años, observándose una leve concentración entre los 26 y los 46 años. Con respecto a las edades en las cuales se produjeron los embarazos con Defectos del Tubo Neural se observa una clara concentración entre los 22 años y los 30 años; con un promedio de 27,4. De lo analizado surge que la edad materna avanzada no fue un factor de riesgo en la muestra. 47

50 El promedio de edad de los hijos con Defectos del Tubo Neural fue de 11, 63 años; con un máximo de 32 años y un mínimo de 1 año. Parientes con Defectos del Tubo Neural Al consultar sobre antecedentes familiares de Defectos del Tubo Neural ninguna de las encuestadas manifestó tener un pariente cercano con este defecto congénito. No se observó ningún caso de recurrencia en hermanos. Trabajo A continuación se indagó acerca de la situación de empleo al momento del embarazo donde se produjo el Defecto del Tubo Neural. Los resultados se presentan en el siguiente gráfico: Gráfico N 2 SI, 53% NO, 47% n = 30 Fuente: elaboración propia. Se observa que la cantidad de mujeres que trabajaba al momento de producirse el embarazo donde se produjo el Defecto del Tubo Neural es levemente superior a las que no. 48

51 Nivel de educación El nivel de educación máximo alcanzado por las encuestadas se muestra en el gráfico siguiente. Gráfico N 3 Universitario completo Universitario incompleto Terciario completo Terciario incompleto 3% 7% 10% 7% Secundario completo 30% Secundario incompleto Primario completo 7% 37% Fuente: elaboración propia. 0% 20% 40% 60% 80% 100% n = 30 Se observa que el 74% no realizo ningún tipo de estudios superiores (terciario y/o universitario) y el 42% del total no concluyó sus estudios secundarios. Sólo el 10% terminó sus estudios terciarios y el 3% sus estudios universitarios. 49

52 Nivel socioeconómico Para determinar el nivel socioeconómico se realizó una serie de preguntas donde cada respuesta tenía un valor numérico asignado. De la suma de las respuestas surgió una calificación y, dependiendo de su valor, se clasificó en: - Clase baja: entre 9 y 14 puntos, - Clase media: entre 15 y 22 puntos, - Clase alta: entre 23 y 25 puntos. Los resultados se expresan en el siguiente gráfico: Gráfico N 4 100% 90% 80% 60% 40% 20% 7% 3% 0% Clase Alta Clase Media Clase Baja n = 30 Fuente: elaboración propia. Se observa una amplia mayoría de mujeres que pertenecen al nivel socioeconómico de clase media. El nivel socioeconómico no fue un factor de riesgo en la muestra. 50

53 Información sobre DTN antes del embarazo En el Gráfico N 5 se representa la información que tenían las encuestadas sobre los DTN antes de producirse la malformación congénita. Gráfico N 5 SI, 10% NO, 90% n = 30 Fuente: elaboración propia. Del total de las encuestadas, el 90% manifestó no tener ningún tipo de información sobre la malformación congénita antes del embarazo. En el año 1950 la mortalidad por DTN era del 100%. Actualmente en la República Argentina se habla de 4 cada 1000 nacidos vivos con mielomeningocele 75, pero la cifra es mayor si se cuentan los de DTN que nacen muertos o los que mueren al nacer. El tratamiento de la hidrocefalia, la insuficiencia renal y las infecciones que existe hoy en día hace posible la sobrevida. 75 Barrenechea, Liliana. Conferencias y Jornadas para padres junto a APEBI, Año ,2009.Dictadas en Instituto Nacional de Rehabilitación, Bs.As, Ciudad de San Juan, Ciudad de General Roca, Concordia Entre Ríos, Ciudad de Santa Rosa, La Pampa, Salón azul del honorable Senado de la Nación, Bs, As. 51

54 Información sobre ácido fólico antes del embarazo Luego se preguntó a las mujeres encuestadas si tenían información sobre el ácido fólico antes del embarazo donde se produjo el defecto del tubo neural y en caso de que la respuesta fuese afirmativa, se verificó si la misma era correcta o no. Gráfico N 6 NO, 87% SI, 13% Incorrecto 10% Correcto 3% n = 30 Fuente: elaboración propia. En el Gráfico N 6 se observa que el 87% no tenía ningún tipo de información y el 10% tenía información incorrecta. Es decir, del total, solo el 3% tenía información correcta sobre el acido fólico. Hace aproximadamente 40 años algunos investigadores sugirieron que la ingesta de algunas vitaminas por la mujer durante el embarazo disminuía la incidencia de algunos defectos congénitos severos, como los DTN. Sin embargo, la ingesta de ácido fólico antes y durante el embarazo como método de prevención de los Defectos del Tubo Neural es una estrategia que no tiene más de 20 años. Por esto, la información que tenían las encuestadas antes del embarazo donde se produjo el DTN depende de cuánto hace que sucedió dicho embarazo. 52

55 Información sobre ácido fólico en la actualidad A continuación se consultó en la muestra si tienen información en la actualidad sobre el ácido fólico y en caso de que la respuesta fuese afirmativa, se verificó si la misma era correcta o no. Gráfico N 7 SI; 90% Incorrecto 30% NO, 10% Correcto 60% n = 30 Fuente: elaboración propia. Respecto a la información sobre el ácido fólico que poseen las encuestadas en la actualidad se observa que el 10% no tiene ningún tipo de información. Del 90% que dijo si tener información, se observa que un 60% tiene información correcta. Comparando los Gráficos N 6 y N 7 se deduce un importante cambio en el nivel de información sobre el ácido fólico que tenían las madres antes del embarazo en el cual se produjo el DTN y la que tienen en la actualidad, invirtiéndose de manera significativa los porcentajes. Aquí observamos que en la actualidad hay mucha más información sobre el ácido fólico que en las dos décadas pasadas. 53

56 Información sobre la función preventiva del ácido fólico Posteriormente se preguntó si conocían la función preventiva que tiene el ácido fólico para los Defectos del Tubo Neural antes del embarazo en el cual se produjo la malformación congénita y si la conocen hoy en día. Gráfico N 8 100% NO, 7% 80% 60% NO, 93% SI, 93% 40% 20% 0% Antes SI, 7% Después n = 30 Fuente: elaboración propia. En relación al conocimiento sobre la función preventiva del ácido fólico se puede corroborar que antes del embarazo el 93% de las encuestadas no la conocía (lo que se puede deber a que en ese momento no se conocía la función preventiva del ácido fólico) y en la actualidad el 93% si la conoce, invirtiéndose nuevamente los porcentajes. Que el 93% de las encuestadas conozca la función preventiva del ácido fólico hoy día puede deberse a que al tener un hijo con un DTN tomaron conocimiento sobre la patología pero sobre todo a que hoy en día hay mucha más información sobre la función preventiva del ácido fólico. 54

57 Recomendación médica, consumo preventivo previo y consumo preventivo posterior Luego se consultó sobre si consumió ácido fólico antes del embarazo donde se produjo el DTN por recomendación médica y si después de haber tenido un hijo con esta malformación congénita tomó y toma ácido fólico como método preventivo de recurrencia de esta patología. Gráfico N 9 Consumo previo por recomendación médica 3% 97% Consumo posterior 20% 80% Si No 0% 20% 40% 60% 80% 100% n = 30 Fuente: elaboración propia. Se observa que sólo el 3% de las encuestadas consumió ácido fólico por recomendación médica antes del embarazo en el cual se produjo el DTN; esto puede deberse a que en ese momento no se conocía la función preventiva del ácido fólico o a que el médico no consideró necesario el suplemento dietario con ácido fólico. Solamente el 20% realizó un consumo posterior al embarazo en el cual se produjo la malformación congénita como método preventivo de recurrencia; nuevamente esto se puede deber a que en ese momento no se conocía la función preventiva del ácido fólico o a que ya no planeaban tener otro hijo. 55

58 Conocimiento sobre alimentos ricos en ácido fólico En relación a los alimentos ricos en ácido fólico, se consultó a las encuestadas si conocen alguno de ellos, verificando si la respuesta era correcta en caso de ser afirmativa. Gráfico N 10 Incorrecto 10% NO, 30% SI, 70% Correcto 60% n = Fuente: elaboración propia. Los resultados observados nos muestran que el 60% conoce correctamente alimentos que contienen ácido fólico, mientras que un 10% de respuestas afirmativas fueron incorrectas. Los alimentos que más contienen ácido fólico son: frutas, verduras, legumbres, carnes y cereales. 56

59 Ingesta de alimentos con ácido fólico antes y durante el embarazo en el cual se produjo el defecto del tubo neural La información recolectada sobre si priorizaban ingerir alimentos ricos en folatos antes y durante el embarazo se detalla en el Gráfico N 11. Gráfico N 11 SI, 7% NO, 93% n = 30 Fuente: elaboración propia. La gran mayoría de las mujeres encuestadas no priorizaba ingerir alimentos con ácido fólico antes y durante el embarazo, resultado que se condice con el desconocimiento del ácido fólico como método preventivo de los DTN. 57

60 Composición de la dieta de las encuestadas al momento del embarazo Las mujeres encuestadas marcaron de una lista de alimentos los que consumían al momento de producirse el embarazo con el Defecto del Tubo Neural. Los resultados se agruparon en 5 categorías en función de los grupos de alimentos. A continuación se presentan los resultados. Gráfico N % 90% 87% 80% 67% 60% 40% 20% 50% 37% 0% Fuente: elaboración propia. Verduras Frutas Legumbres Carnes Cereales n = Los alimentos que contienen ácido fólico más consumidos fueron las frutas (banana, melón, naranja) y los cereales (trigo, arroz) con un 90% y 87% respectivamente. Le siguen las verduras, las legumbres y las carnes en ese orden. Cabe destacar que los alimentos que necesitan ser cocinados para consumirse pierden gran parte del ácido fólico en el proceso de cocción; por esto es importante que los alimentos mas consumidos fueron las frutas. Aquí podemos remarcar que aunque en la dieta de las encuestadas al momento del embarazo en el cual se produjo el DTN se encontraban alimentos ricos en ácido fólico, los defectos se produjeron igual, lo cual indica la importancia del suplemento con ácido fólico. Comparando los Gráfico N 11 y N 12 se observa que, sin saberlo, la mayoría de las encuestadas ingerían alimentos ricos en folatos. 58

61 Ingesta de alimentos con ácido fólico en la actualidad Se preguntó a las mujeres encuestadas si consumen alimentos ricos en ácido fólico en la actualidad. Entre las que respondieron que si se verificó si su respuesta fue correcta. Gráfico N 13 Incorrecto 13% NO 13% SI, 87% Correcto 74% n = Fuente: elaboración propia. Del 87% que dijo sí consumir alimentos con ácido fólico en la actualidad un 74% indicó alimentos que poseen la mencionada vitamina, es decir, un 13% cree consumir alimentos con ácido fólico sin hacerlo. Se observa un cambio importante con respecto a la ingesta de los alimentos ricos en ácido fólico que consumían antes y durante el embarazo en el cual se produjo la malformación congénita, respecto de la ingesta en la actualidad donde la tendencia se invierte notoriamente. 59

62 Tipo y nivel del defecto del tubo neural Por último, se recolectaron datos sobre el tipo de defecto y nivel de la columna donde se produjo el mismo. A continuación se presentan los resultados. Gráfico N 14 MMC L1-L2 MMC L2-L3 MMC L3-L4 MMC L4 MMC L4-L5 MMC L5-S1 3% 20% 13% 10% 13% 40% 0% 20% 40% 60% 80% 100% n = Fuente: elaboración propia. El total de las mujeres encuestadas tienen hijos con mielomeningocele; el mieliomeningocele es la forma más frecuente de DTN y las otras formas (anencefalia y encefalocele) tienen alta mortalidad. El 40% de los defectos se produjo a nivel de las vertebras lumbares 3 y 4, el 20 % a nivel de las vertebras lumbares 1 y 2 y el 40% restante se repartió entre los niveles L2-L3, L4, L4-L5 y L5-S1. 60