J Clin Oncol 31: por la American Society of Clinical Oncology INTRODUCCIÓN

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1 VOLUMEN 1 NÚMERO 4 DICIEMBRE 13 Jou r n a l o f Clinical Onc o l o gy O R I G I N A L R E P O R T Patrones de recidiva y pronóstico según el subtipo de cáncer de mama en la enfermedad con ganglios linfáticos negativos: resultados de los ensayos VIII y IX del International Breast Cancer Study Group Otto Metzger-Filho, Zhuoxin Sun, Giuseppe Viale, Karen N. Price, Diana Crivellari, Raymond D. Snyder, Richard D. Gelber, Monica Castiglione-Gertsch, Alan S. Coates, Aron Goldhirsch y Fatima Cardoso Otto Metzger-Filho, Dana-Farber Cancer Institute; Zhuoxin Sun, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard School of Public Health, Richard D. Gelber, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard School of Public Health, Harvard Medical School; Karen N. Price, Frontier Science and Technology Research Foundation, Boston, MA; Giuseppe Viale, Instituto Europeo de Oncología y Universidad de Milán; Aron Goldhirsch, Instituto Europeo de Oncología, Milán; Diana Crivellari, Centro di Riferimento Oncologico, Aviano, Italia; Raymond D. Snyder, St. Vincent s Hospital, Melbourne; Alan S. Coates, University of Sydney, Sidney, Australia; Monica Castiglione-Gertsch, Hospital Universitario, Ginebra; Alan S. Coates, International Breast Cancer Study Group, Berna, Suiza; y Fatima Cardoso, Centro oncológico Champalimaud, Lisboa, Portugal. Publicado en Internet antes que impreso en el 29 de julio de 13. Redactado en nombre del estudio del International Breast Cancer Study Group. Financiado en parte por el Swiss Group for Clinical Cancer Research, Frontier Science and Technology Research Foundation, The Cancer Council Australia, Australian New Zealand Breast Cancer Trials Group (National Health Medical Research Council), la beca n º. CA-7362 de los National Institutes of Health, Swedish Cancer Society, Cancer Association of South Africa y la Foundation for Clinical Cancer Research of Eastern Switzerland. O.M.-F. y Z.S. han contribuido por igual a este artículo. Al final de este artículo se incluyen las declaraciones de posibles conflictos de intereses y la colaboración de los autores. Autor para el envío de correspondencia: Fatima Cardoso, MD, Champalimaud Cancer Center, Av. De Brasilia-Doca de Pedroucos Lisboa, Portugal; correo electrónico: fatimacardoso@ fundacaochampalimaud.pac. r e s u m e n Objetivo Evaluar de manera retrospectiva el patrón de recidiva y el pronóstico del cáncer de mama (CM) con ganglios negativos según los principales subtipos. Pacientes y métodos En total, se incluyeron 191 pacientes con CM en estadio inicial con ganglios negativos aleatorizadas en los ensayos VIII y IX del International Breast Cancer Study Group (Grupo internacional de estudio del cáncer de mama) con datos de anatomía patológica examinados de forma centralizada. Los subtipos de CM se definieron como triple negativo (; n = 3), con receptor tipo 2 del factor de crecimiento epidérmico humano () positivo (n = 369) y con receptores hormonales positivos con actividad proliferativa alta (luminal B [LB]; n = 763) o baja (luminal A [LA]; n = 09) según el índice de marcado de Ki-67. Los eventos del intervalo libre de CM (ILCM) fueron la recidiva de CM invasor en focos locales, de la mama contralateral, ganglionares, óseos o viscerales. El tiempo hasta primera recidiva específica del foco se evaluó mediante la incidencia acumulada y un análisis de regresión de riesgos contrapuestos. Resultados La mediana de seguimiento fue de 12, años. El ILCM a los años fue mayor en las pacientes con CM LA (86%) que en aquellas con CM LB (76%), (73%) y (71%; P < 0,001). Las cohortes y tuvieron un mayor riesgo de eventos de ILCM durante los 4 primeros años después del diagnóstico (antes de recibir trastuzumab). Las cohortes LB presentaron un riesgo persistentemente mayor de eventos de ILCM con el tiempo que las cohortes LA. La supervivencia global a los años fue mayor en las pacientes con CM LA (89%) que en aquellas con CM LB (83%), (77%) y (7%; P < 0,001). Los subtipos LB presentaron mayores tasas de hueso como primer foco de recidiva que otros subtipos (P = 0,00). La recidiva visceral como primer foco fue menor en el subgrupo LA, con una incidencia similar en los otros subgrupos cuando fueron tratados con quimioterapia (P = 0,003). Conclusiones Los subtipos de CM presentan distintos patrones de recidiva a distancia con el tiempo. La definición de diferentes patrones de recidiva del CM podría mejorar la asistencia del CM por medio de directrices de seguimiento y orientar el diseño de estudios clínicos. J Clin Oncol 31: por la American Society of Clinical Oncology 13 por la American Society of Clinical Oncology X/13/312w-3083w/$.00 DOI:./JCO INTRODUCCIÓN En torno a un tercio de las pacientes con cáncer de mama (CM) en estadio inicial presentan recidiva de la enfermedad tras el diagnóstico inicial 1. Los patrones de recidiva específicos del foco de CM varían en función de factores pronósticos clásicos, como estado ganglionar, grado histológico y estado de los receptores hormonales, y la expresión del receptor tipo 2 del factor de crecimiento epidérmico humano () 2-. Además, la recidiva del CM varía considerablemente a lo Journal of Clinical Oncology, Vol 31, N.º 2 (Septiembre 1), 13:

2 Metzger-Filho y cols. largo del tiempo y se encuentra influida por las modalidades terapéuticas adyuvantes. A pesar de su variabilidad conocida, la mayoría de las recidivas se producen en los primeros años tras el diagnóstico 3. Sin embargo, en el subgrupo de CM con receptores hormonales positivos siguen produciéndose recidivas incluso años después del diagnóstico, mientras que, en las pacientes con CM con receptores hormonales negativos, las recidivas aparecen antes 1,6-8. La clasificación del CM ha evolucionado y ahora engloba diversos subgrupos heterogéneos de enfermedad definidos genómicamente 9,. Los estudios genómicos han definido cuatro subtipos intrínsecos principales de CM: basaloide, representado principalmente por el CM triple negativo (receptores de estrógenos (RE) negativos, receptores de progesterona (RPg) negativos y negativo); luminal A, representado por tumores con receptores hormonales positivos y actividad proliferativa baja; luminal B, representado principalmente por tumores con RE positivos pero con actividad proliferativa elevada; y positivo, representado por tumores con expresión elevada del gen ERBB2. Teniendo en cuenta la clasificación en evolución del CM, se dispone de poca información sobre cada subtipo de CM en relación con los patrones de recidiva de la enfermedad con seguimiento clínico a largo plazo. En este análisis se describe el patrón de recidiva del CM según los subtipos definidos por marcadores inmunohistoquímicos (IHQ) indirectos. Se incluyó un total de 191 pacientes con CM seguidas detenidamente desde PACIENTES Y MÉTODOS Se analizaron los datos de 191 pacientes con CM en estadio inicial incluidas en los ensayos VIII y IX del International Breast Cancer Study Group (IBCSG) entre 1988 y (Fig. 1). En el ensayo VIII del IBCSG se aleatorizaron 19 mujeres pre o perimenopáusicas evaluables con CM con ganglios linfáticos negativos. Hubo 63 pacientes aleatorizadas a recibir tratamiento secuencial con seis ciclos de CMF (ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo) clásico (por vía oral) seguido de goserelina durante 18 meses, seis ciclos de CMF solo o goserelina en monoterapia durante 24 meses 12. Se anuló un brazo sin tratamiento (n = 46). En el ensayo IX del IBCSG se aleatorizaron mujeres posmenopáusicas elegibles y evaluables con CM con ganglios linfáticos negativos a recibir tratamiento secuencial con tres ciclos de CMF clásico (por vía oral) seguido de tamoxifeno durante 7 meses o tamoxifeno en monoterapia durante años 11. Ninguna de las pacientes de estos ensayos recibió trastuzumab adyuvante porque aún no había sido aprobado. Las pacientes de los ensayos fueron objeto de seguimiento en cuanto a supervivencia y estado de la enfermedad, incluidos los focos de primera recidiva y la supervivencia posterior a la recidiva, cada 3 meses durante los años 1 a 2, cada 6 meses durante los años 3 a y anualmente a partir de entonces. Se exigió el consentimiento informado con arreglo a los criterios establecidos en los países participantes. Los protocolos de los ensayos fueron revisados y autorizados por los comités éticos de investigación clínica locales, también de acuerdo con los requisitos locales. Evaluación anatomopatológica En la evaluación anatomopatológica centralizada retrospectiva se incluyeron RE, RPg, e índice de marcado (IM) de Ki-67. En un total de 827 pacientes (319 [29%] del ensayo VIII y 08 [30%] del ensayo IX) no se dispuso de la evaluación anatomopatológica centralizada de una o más de las cuatro características del tumor y, en consecuencia, fueron excluidas (Fig. 1). Las características basales de las pacientes excluidas e incluidas fueron equiparables, salvo un mayor número de pacientes incluidas con tumores mayores de 2 cm y un grado más alto (datos no mostrados). La expresión de RE, RPg e IM de Ki-67 en los tumores primarios se determinó mediante IHQ 14,1. El estado de RE o RPg negativos se definió como menos de un 1% de células inmunorreactivas, de acuerdo con directrices recientes 16. El IM de Ki-67 se comunicó como el porcentaje de células que presentaron inmunorreactividad nuclear definida con el anticuerpo MIB 1 en 00 células neoplásicas invasivas en campos de gran aumento (x400) seleccionados al azar en la periferia del tumor 1. Los tumores con positivo se definieron como IHQ3+ o IHQ2+ e hibridación in situ con fluorescencia (FISH) positiva y los tumores con negativo como IHQ0, IHQ1+ o IHQ2+ y FISH negativa. En el Suplemento de datos se facilita más información sobre la evaluación anatomopatológica. Definiciones de subtipos Los tumores se clasificaron en cuatro subtipos mediante marcadores IHQ indirectos. El tumor de una paciente se consideró triple negati- Ensayo VIII Ensayo IX Incluidas (N = 1.9) Incluidas (N = 1.71) Falta del análisis (n = 319) centralizado de RE, RPg, o Ki-67 Población del ensayo (n = 1.9) Subtipo definido (n = 790) Población del ensayo (n = 1.669) Subtipo definido (n = 1.161) No elegibles (n = 46) Falta del análisis (n = 08) centralizado de RE, RPg, o Ki-67 Fig. 1. Diagrama de distribución de pacientes que muestra el número de pacientes incluidas en los ensayos VIII y IX del International Breast Cancer Study Group y las derivaciones de las 191 pacientes incluidas en la población de análisis., receptor tipo 2 del factor de crecimiento epidérmico humano; RE, receptores de estrógenos; RPg, receptores de progesterona. Población de análisis (N = 1.91) 160 Journal of Clinical Oncology

3 Recidiva del cáncer de mama según el tiempo y subtipo Tabla 1. Características de las pacientes, tumores y tratamientos primarios de 191 pacientes con CM con ganglios negativos en función de los subtipos de CM definidos mediante el uso de marcadores IHQ indirectos LA (n = 09) LB (n = 763) (n = 369) (n = 3) Característica N.º % N.º % N.º % N.º % P Edad en el momento del diagnóstico, años 0,38 Media,3 4,2 3, 2,6 DE 9, 1,02,4,2 Estado menopáusico 0,0 Premenopáusicas 180 3, , , , Posmenopáusicas ,6 41 9,1 21 8,3 172, Tamaño del tumor, cm < 0, ,3 43 7, , ,9 > , , , ,8 Omitido/desconocido 13 2,6 2 0,3 4 1,1 4 1,3 Grado histológico < 0, , 80, 21,7 6 1, , 393 1, 13 36,6 6 21, , ,7 7 6, ,1 Omitido 2 0,4 2 0,3 6 1,6 0 0 Invasión vascular peritumoral 0,006 No , , , , Sí, , ,2 47 1,2 Omitida/desconocida 32 6,3 44,8 21,7 26 8,4 Cirugía 0,06 Mastectomía 22 44, , , ,6 Conservación de la mama 284, , , ,4 0,02 Con RT prevista 262 1, , , ,4 Sin RT prevista 22 4,3 47 6,2 26 7,0 2 8,1 Aleatorizadas a QT 0,90 No , , , ,9 Sí 286 6,2 426,8 4, ,1 Abreviaturas: CM, cáncer de mama; DE, desviación estándar;, receptor tipo 2 del factor de crecimiento epidérmico humano; IHQ, inmunohistoquímica; LA, luminal A; LB, luminal B; QT, quimioterapia; RT, radioterapia;, triple negativo. vo () en caso de ausencia de RE y RPg y de que el estado de fuera negativo; positivo en caso de que el estado de fuera positivo, subdividido en receptores hormonales positivos (RE o RPg positivos) y receptores hormonales negativos (RE y RPg negativos); luminal A (LA) en caso de RE o RPg positivos, negativo y Ki-67 < 14%, y luminal B (LB) en caso de RE o RPg positivos, negativo y Ki-67 14%. El límite de corte del IM de Ki-67 del 14% se seleccionó para resumir mejor los subtipos intrínsecos LA y LB 17. Intervalo libre de CM y focos de recidiva El intervalo libre de CM (ILCM) se definió como el tiempo transcurrido entre fecha de aleatorización y cualquier recidiva de CM invasivo (incluida la recidiva en la mama ipsi o contralateral) y se censuró en la fecha del último seguimiento o de la muerte sin recidiva. El primer foco de recidiva del CM se definió jerárquicamente de acuerdo con el peor foco del modo siguiente: local (limitada a la mama o pared torácica ipsilateral e incluidas las cicatrices de mastectomía), contralateral, ganglionar (incluidas metástasis en ganglios axilares, supraclaviculares y mamarios internos ipsilaterales y nódulos de tejidos blandos a distancia), ósea o visceral (incluida médula ósea, pulmón, hígado y otros órganos). La supervivencia global (SG) se definió como el tiempo transcurrido entre aleatorización y muerte por cualquier causa. Métodos estadísticos Se utilizó la prueba de la χ 2 y la prueba exacta de Fisher 18 para evaluar asociaciones entre los subtipos de CM y estado menopáusico, tamaño del tumor, grado del tumor, invasión vascular peritumoral, tratamiento local primario (cirugía y radioterapia) y aleatorización a un régimen con quimioterapia. Se empleó la prueba de Kruskal-Wallis para evaluar asociaciones con la edad 19. Se utilizaron estimaciones de Kaplan- Meier para calcular las distribuciones de evento-tiempo, así como la prueba log-rank para comparar las diferencias entre los subtipos de CM en cuanto a ILCM y SG. Se calcularon funciones de riesgo suavizadas por núcleos de ILCM a partir del método descrito por Allison. El tiempo hasta la primera recidiva del CM en un foco concreto se evaluó mediante un análisis de incidencia acumulada (prueba de Gray) y un análisis de regresión de riesgos contrapuestos para calcular hazard ratios (HR) de subdistribución e IC del 9% 21, tratando las recidivas en otros focos y la muerte sin recidiva como eventos contrapuestos. En los análisis de regresión de riesgos contrapuestos, las diferencias entre los subtipos de CM se analizaron con ajustes en función de posibles factores de riesgo y los valores P se calcularon basándose en una prueba de Wald. También se utilizó la prueba de Wald para determinar el efecto de interacción entre el grupo de tratamiento y los subtipos de CM. En caso de no observar interacciones significativas entre tratamiento y subtipo para un foco concreto, se analizó la diferencia en tiempo hasta primera recidiva en ese foco entre los subtipos de CM en todas las pacientes. En caso de observar interacciones significativas entre tratamiento y subtipo para un foco concreto, se analizó la diferencia de tiempo hasta primera recidiva en ese foco entre los subtipos de CM en cada grupo de tratamiento por separado. RESULTADOS Un total de 191 pacientes con CM en estadio inicial con ganglios negativos después de una mediana de seguimiento de 161

4 Metzger-Filho y cols. ILCM (%) SG (%) Hazard ratio (ILCM) , 0,08 0,06 0,04 0,02 0 ILCM a los N Eventos años, % ± DE P ± 2 < 0, ± ± ± SG a los N Eventos años, % ± DE P ± 1 < 0, ± ± ± 2 Fig. 2. (A) Estimaciones de Kaplan-Meier del intervalo libre de cáncer de mama (ILCM) según el subtipo de cáncer de mama; (B) hazard ratio de ILCM a lo largo del tiempo; (C) estimaciones de Kaplan-Meier de la supervivencia global (SG) según el subtipo de cáncer de mama., receptor tipo 2 del factor de crecimiento epidérmico humano;, triple negativo. 12, años fueron analizadas y clasificadas como con CM LA (26%), LB (39%), (19%) o (16%). Las características clínicas y anatomopatológicas según los subtipos de CM se recogen en la Tabla 1. Se observaron tumores mayores de 2 cm y tumores grado 3 con más frecuencia entre las pacientes con el subtipo, seguidas de aquellas con enfermedad, LB o LA. La invasión vascular peritumoral se produjo con mayor frecuencia en los tumores, seguidos de los, LB o LA. La cirugía con conservación de la mama junto con radioterapia fue más frecuente en las pacientes con CM LA, seguidas de aquellas con los subtipos LB, y. En total, 96 y 8 pacientes fueron asignadas a recibir o no quimioterapia, respectivamente. Subtipo de CM y pronóstico Un total de 486 pacientes (2%) presentaron un evento de ILCM (es decir, recidiva de CM). El ILCM y la SG fueron significativamente diferentes entre los distintos subtipos. El subtipo LA presentó un mayor ILCM a los años (86%) que los subtipos LB (76%), (73%) y (71%) (P < 0,001; Fig. 2A). En el subgrupo, la enfermedad con receptores hormonales negativos presentó un peor pronóstico de ILCM que la enfermedad con receptores hormonales positivos, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa y se atenuó con el seguimiento a largo plazo (P = 0,40). Los subtipos y presentaron una mayor HR en los 4 primeros años y los subtipos LA y LB, una HR de ILCM constante a lo largo del tiempo. En general, el subtipo LB presentó un mayor riesgo de eventos de ILCM que el subtipo LA (Fig. 2B). La SG a los años calculada fue del 89% en el subtipo LA comparada con el 83% en el LB, el 77% en el y 7% en el (P < 0,001; Fig. 2C). La mediana de duración de la supervivencia desde el momento de la primera recidiva de la enfermedad fue de 3,4, 2,7, 1,6 y 1,9 años en los subtipos LA, LB, y, respectivamente. Patrón de recidiva específico del foco según el subtipo de CM En la Tabla 2 se recoge el número de eventos y las tasas de incidencia acumulada a los años de eventos específicos del foco con el tiempo según el subtipo de CM. En la Tabla 3 se muestran las HR de subdistribución y sus IC del 9% a partir de un modelo de regresión de riesgos contrapuestos, ajustadas respecto a edad, estado menopáusico, tamaño del tumor, grado del tumor, invasión vascular peritumoral, tratamiento local primario y quimioterapia recibida. En cuanto al tiempo hasta primera recidiva local, recidiva en la mama contralateral y recidiva ósea, no se observaron interacciones significativas entre grupo de tratamiento (quimioterapia frente a no quimioterapia) y subtipo de CM (Fig. 3). Las tasas de incidencia acumulada a los años y la subdistribución de HR e IC del 9% se enumeran en relación con el grupo global (Tablas 2 y 3). Se observó una interacción significativa entre grupo de tratamiento y subtipo de CM para los eventos ganglionares (P < 0,001) y viscerales como primer foco de recidiva (P = 0,007; Fig. 4). Las tasas de incidencia acumulada a los años y la subdistribución de HR e IC del 9% en estos focos se presentan de acuerdo con el tratamiento (Tablas 2 y 3). No se apreciaron diferencias significativas entre los subtipos de CM en cuanto al tiempo hasta primera recidiva local y recidiva en la mama contralateral (Tablas 2 y 3; Fig. 3). Por el contrario, las pacientes con enfermedad LB tuvieron una mayor incidencia acumulada a los años de recidiva ósea (,64%) 162 Journal of Clinical Oncology

5 Recidiva del cáncer de mama según el tiempo y subtipo Tabla 2. Patrones de incidencia acumulada a los años del primer foco de eventos del ILCM según los subtipos de CM LA (n = 09) LB (n = 763) (n = 369) (n = 3) % ± DE a % ± DE a % ± DE a % ± DE a Ubicación del primer foco de CM N.º los años* N.º los años* N.º los años* N.º los años* P Local 29,00 ± 0,01 4 6,01 ± 0, ,93 ± 0, ,60 ± 0,01 0,66 Mama contralateral 18 2,60 ± 0, ,82 ± 0,01 2,64 ± 0, ,9 ± 0,01 0,43 Ganglionar (sin QT) 0 0 ± 0, ,39 ± 0,01 2 1,23 ± 0, ,71 ± 0,02 < 0,001 Ganglionar (QT) 1,40 ± 0,01 4 0,80 ± 0,00 7 2,99 ± 0,01 2,79 ± 0,01 0,17 Hueso 14 2,06 ± 0,01 43,64 ± 0, ,49 ± 0,01 6 2,01 ± 0,01 0,00 Visceral (sin QT) 11 4,63 ± 0, ,67 ± 0, ,91 ± 0, ,26 ± 0,03 < 0,001 Médula ósea Pulmón Hígado SNC Otros Visceral (QT) 9 2,88 ± 0, ,98 ± 0, ,36 ± 0, ,82 ± 0,02 0,003 Médula ósea Pulmón Hígado SNC Otros NOTA. Las recidivas ganglionares y viscerales se comunicaron con arreglo al tratamiento adyuvante debido a la interacción entre tratamiento y recidiva en estos focos (P para la interacción ganglionar < 0,001; P para la interacción visceral = 0,007). Abreviaturas: CM, cáncer de mama;, receptor tipo 2 del factor de crecimiento epidérmico humano; ILCM, intervalo libre de CM; LA, luminal A; LB, luminal B; QT, quimioterapia;, triple negativo. *Incidencia acumulada a los años, % ± DE. Los valores de P se basan en la prueba de Gray. La recidiva visceral puede aparecer en uno o varios de los focos indicados. A una paciente concreta se la puede contabilizar más de una vez. que el resto de subtipos de CM (LA, 2,06%;, 2,49%;, 2,01%; P en la prueba de Gray = 0,00; Tabla 2; Fig. 3). Tras ajustar respecto a otros posibles factores de riesgo, se obtuvieron HR de 2,7 (IC del 9%, 0,82 a 8,04), 4,4 (IC del 9%, 1,73 a 12,0) y 2,31 (IC del 9%, 0,80 a 6,68) para los subtipos LA, LB y, respectivamente, con respecto al (P global = 0,00; Tabla 3). En las pacientes no tratados con quimioterapia, aquellas con CM presentaron significativamente más recidivas ganglionares (tasa de incidencia acumulada a los años, 7,71%) que otros subtipos (LA, 0%; LB, 3,39%;, 1,23%; P en la prueba de Gray < 0,001; Tabla 2; Fig. 4). Tras ajustar respecto a otros posibles factores de riesgo, se obtuvieron HR de 0,2 (IC del 9%, 0,08 a 0,80) y 0,14 (IC del 9%, 0,02 a 0,77) para Tabla 3. HR e IC del 9% para la subdistribución a partir de modelos de regresión de riesgos contrapuestos ajustados respecto a edad, estado menopáusico, tamaño del tumor, grado del tumor, invasión vascular peritumoral, tratamiento local primario y QT asignada en función de los subtipos de CM LA LB Foco de primera recidiva del CM HR IC del 9% HR IC del 9% HR IC del 9% HR P* Local 1,17 0,7 a 2,42 1,11 0,62 a 1,98 1, 0,66 a 2,18 1 0,94 Mama contralateral 0,96 0,41 a 2,27 0,96 0,47 a 1,88 0,49 0,21 a 1,14 1 0,34 Ganglionar (sin QT) 0,2 0,08 a 0,80 0,14 0,02 a 0,77 1 0,04 Ganglionar (TC) 1,9 0,34 a 11,3 0,9 0,13 a 2,77 1,90 0,2 a 7,01 1 0,30 Óseo 2,7 0,82 a 8,04 4,4 1,73 a 12,0 2,31 0,80 a 6,68 1 0,00 Visceral (sin QT) 0,29 0,11 a 0,76 0,28 0,13 a 0,61 1,03 0,4 a 1,96 1 < 0,001 Visceral (QT) 0,39 0,13 a 1,19 1,30 0,68 a 2,48 1,7 0,78 a 3,1 1 0,03 NOTA. Las recidivas ganglionares y viscerales se comunicaron con arreglo al tratamiento adyuvante debido a la interacción entre tratamiento y recidiva en estos focos (P para la interacción ganglionar < 0,001; P para la interacción visceral = 0,007). El triple negativo () es el grupo de referencia incluido en el modelo. Abreviaturas: CM, cáncer de mama;, receptor tipo 2 del factor de crecimiento epidérmico humano; HR, hazard ratio; LA, luminal A; LB, luminal B; QT, quimioterapia;, triple negativo. *Los valores P se basan en la prueba de Wald. En las pacientes aleatorizadas a no recibir QT, no hubo afectación ganglionar como primer foco de recidiva en aquellas del subtipo LA. En este grupo de pacientes se realizó una regresión de riesgos contrapuestos en los subgrupos LB, y, utilizando el como grupo de control

6 Metzger-Filho y cols. Recidiva local (%) Mama contralateral (%) A distancia: hueso (%) P en la prueba de Gray = 0,66 P en la prueba de Gray = 0,43 P en la prueba de Gray = 0,00 Entre las pacientes no tratadas con quimioterapia, aquellas con CM y presentaron significativamente más recidivas viscerales (tasa de incidencia acumulada a los años, 14,91% y 16,26%, respectivamente) que aquellas con RE positivos (LA, 4,63%; LB, 3,67%; P en la prueba de Gray < 0,001; Tabla 2; Fig. 4). Tras ajustar respecto a otros posibles factores de riesgo, se obtuvieron HR de 0,29 (IC del 9%, 0,11 a 0,76), 0,28 (IC del 9%, 0,13 a 0,61) y 1,03 (IC del 9%, 0,4 a 1,96) para los subtipos LA, LB y, respectivamente, con respecto al (P global < 0,001; Tabla 3). Entre las pacientes tratadas con quimioterapia, aquellas con CM presentaron más recidivas viscerales y más precoces (tasa de incidencia acumulada a los años, 11,36%), seguidas de aquellas con los subtipos (7,82%), LB (7,98%) y LA (2,88%; P en la prueba de Gray = 0,003; Tabla 2; Fig. 4). Tras ajustar respecto a otros posibles factores de riesgo, se obtuvieron HR de 0,39 (IC del 9%, 0,13 a 1,19), 1,30 (IC del 9%, 0,68 a 2,48) y 1,7 (IC del 9%, 0,78 a 3,1) para los subtipos LA, LB y, respectivamente, con respecto al (P global = 0,03). El número de eventos en cada foco visceral (médula ósea, pulmón, hígado, SNC u otros) según el subtipo de CM se recoge en la Tabla 2. Hígado y pulmón fueron los focos viscerales más frecuentes de recidiva en los subtipos LB (3,0% y 2,6%) y (6,7% y 6,4%). El hígado fue el foco visceral más frecuente en el subtipo LA (2,1%), mientras que el pulmón lo fue en el (,8%). La incidencia acumulada a los años de eventos específicos del foco según el estado de los receptores hormonales en el subtipo se facilita en el Suplemento de datos. Comparadas con las pacientes con CM con receptores hormonales negativos y positivo, aquellas con receptores hormonales y positivos presentaron una mayor incidencia de recidivas óseas. En las pacientes tratadas con quimioterapia, aquellas con receptores hormonales y positivos presentaron una incidencia relativamente menor de recidivas ganglionares que aquellas con positivo y receptores hormonales negativos. Sin embargo, las cifras totales de dichos eventos fueron pequeñas. Fig. 3. Incidencia acumulada estimada de recidivas (A) locales, (B) en la mama contralateral y (C) óseas a lo largo del tiempo según el subtipo de cáncer de mama. En relación con el tiempo hasta primera recidiva local, en la mama contralateral y ósea, no se observaron interacciones significativas entre grupo de tratamiento y subtipo de cáncer de mama. Los valores de P se basan en la prueba de Gray para comparar la distribución de las recidivas específicas de cada foco entre los subtipos., receptor tipo 2 del factor de crecimiento epidérmico humano;, triple negativo. los subtipos LB y, respectivamente, con respecto al (P global = 0,04; Tabla 3). Sin embargo, en las pacientes que recibieron quimioterapia no se apreciaron diferencias significativas (P en la prueba de Gray = 0,17; P en la prueba de Wald = 0,30; Tablas 2 y 3; Fig. 4). DISCUSIÓN Este estudio pone de manifiesto que las pacientes con los principales subtipos de CM con ganglios negativos presentan patrones específicos de primera recidiva con el tiempo. Uno de los principales puntos fuertes de este estudio es que la población procede de dos ensayos clínicos fase III extensos, así como que las pacientes fueron objeto de seguimiento durante un período prolongado. Además, la determinación de biomarcadores (RE, RPg, y Ki-67) se realizó en laboratorios centrales con amplia experiencia en anatomía patológica del CM. Una limitación de nuestro estudio radica en que algunos de los tratamientos adyuvantes administrados en estos ensayos no representan la práctica clínica actual (por ejemplo, la quimioterapia se basó en CMF, algunas pacientes con enfermedad con RE negativos recibieron tratamiento hormonal previo y ninguna de las pacientes con enfermedad con positivo recibió trastuzumab). Además, la 164 Journal of Clinical Oncology

7 Recidiva del cáncer de mama según el tiempo y subtipo Ganglionar (%) 1 P en la prueba de Gray < 0,001 P en la prueba de Gray < 0,001 1 A distancia: visceral (%) Ganglionar (%) 1 P en la prueba de Gray = 0,17 A distancia: visceral (%) 1 P en la prueba de Gray = 0,003 Fig. 4. Incidencia acumulada estimada de recidivas ganglionares y viscerales según el subtipo de pacientes que fueron aleatorizadas a no recibir quimioterapia (A, B) o a recibirla (C, D). Los valores de P se basan en la prueba de Gray para comparar la distribución de las recidivas específicas de cada foco entre los subtipos dentro del grupo de tratamiento., receptor tipo 2 del factor de crecimiento epidérmico humano;, triple negativo. definición de subtipos moleculares de CM mediante el uso de marcadores IHQ indirectos tiene limitaciones inherentes. En este análisis, 94 pacientes clasificadas como IHQ2+ (3,4% de la población de los ensayos VIII y IX del IBCSG) fueron excluidas por ausencia de resultados de FISH. Los marcadores indirectos basados en la IHQ utilizan un conjunto reducido de biomarcadores comparados con estudios genómicos y no cabía esperar que sustituyeran o clasificaran a las pacientes con la misma precisión. En consecuencia, únicamente puede lograrse una aproximación incompleta a los subtipos de CM definidos genómicamente cuando se evalúan biomarcadores basados en marcadores IHQ indirectos de acuerdo con las recomendaciones existentes 17, lo que supone una limitación de nuestro análisis retrospectivo. En general, una población con CM con ganglios negativos no seleccionada presenta una tasa de recidivas a los años de entre el % y 30% 22. En este estudio, observamos una tasa global de eventos relacionados con el CM del 2% al cabo de una mediana de seguimiento de 12, años. Los resultados de supervivencia observados en los subtipos de CM definidos en este análisis son similares a los comunicados para los subtipos definidos genómicamente 9, El subtipo LA se asoció de manera estadísticamente significativa a mayores ILCM y SG comparado con los otros subtipos, mientras que los subtipos y presentaron un peor pronóstico de supervivencia durante los años iniciales después del diagnóstico. Dado que las pacientes con el subtipo positivo no recibieron trastuzumab adyuvante, sus efectos en este subtipo requieren un estudio más detallado en un ensayo más reciente tras un seguimiento suficiente. En una serie que data de una época en la que el CM se clasificaba exclusivamente como con RE positivos o negativos, Saphner y cols. 3 afirmaron con sensatez que quizá la tasa de recidivas a largo plazo en las pacientes con RE positivos y negativos sea la misma, pero con aparición más frecuente de recidivas después de un seguimiento precoz y tardío en aquellas con RE negativos y positivos, respectivamente. Esta serie aporta datos que respaldan esta afirmación y también demuestra que las tasas de recidiva a largo plazo de los tumores LB y con RE negativos son similares, de modo que en aquellos con RE negativos aparecen recidivas con mayor frecuencia en el seguimiento precoz, mientras que en el subtipo LB aparecen en el seguimiento precoz y tardío. Lo que resulta más interesante, el patrón continuo de recidiva descrito previamente para el CM con RE positivos se observa en los subtipos LA y LB, pero con una HR de recidiva continuamente mayor a lo largo del tiempo en el subtipo LB. 16

8 subtypes. 9,23-26 LA-like was statistically significantly associated with better BCFI and OS when compared with the other subtypes, Además de un patrón de recidiva cronodependiente, se and and subtypes had worse survival outcome over the observaron patrones de recidiva específicos del foco importantes initial years after diagnosis. Given that patients with the - en todos los subtipos de CM. Sin embargo, estos resultados han positive subtype did not receive adjuvant trastuzumab, its impact de considerarse generadores de hipótesis y requieren validación for this subtype needs further study in a more recent trial after independiente. No se apreciaron diferencias significativas en adequate follow-up. recidivas locales o ganglionares cuando se administró quimioterapia en los cuatro subtipos de CM, mientras que en ausencia de In a series dating from an era in which BC was solely classified as ER-positive or ER-negative, Saphner et al 3 wisely stated that quimioterapia se observaron diferencias significativas en recidivas ganglionares. En estudios precedentes se ha comunicado una perhaps the long-term recurrence rate for ER-positive and ERnegative patients will be the same but with the ER-negative incidencia significativamente menor de metástasis en los ganglios linfáticos recurrences occurring more frequently in early follow-up and the ER-positive recurrences axilares en occurring las pacientes in late con follow-up. CM que This en aquellas con otros series provides data in subtipos support 27,28 of, si this bien statement en otras investigaciones and further demonstrates no se ha constatado that the esta long-term diferencia recurrence En la rates serie for más LB-like extensa and en que ERnegative se han descrito tumors patrones are similar, de recidiva with locorregional ER-negative en subtipos recurrences de occurring CM (incluidas more pacientes frequently con in ganglios early follow-up positivos) and se LB-like observó recurrences mayor occurring incidencia both de recidiva in early and ganglionar late follow-up. en el basaloide Interestingly, (defini- the una continuous do como recurrence y con receptor patterndel previously factor de reported crecimiento for ER-positive epidérmico o isck/6 observed positivo) for both 32. A LA-like diferencia andde LB-like los estudios subtypes, con but inclusión with a BC continuously de pacientes con higher ganglios HR of positivos, recurrence nuestros over resultados time for the revelaron subtype. tasas similares de recidiva local en los cuatro subtipos prin- LBlikcipales In addition de CM. to time-dependent recurrence pattern, important site-specific En una recurrence serie retrospectiva patterns were en la observed que utilizaron across BCmarcado- res IHQ indirectos these results como should los be que considered se emplearon as hypothesis en este estudio, generating, el subtypes. However, and hueso theyfue require el foco independent metastásico validation. más frecuente No significant en todos differences los subtipos, observed excepto el for basaloide local recurrence (definido or como for nodal y con recurrence receptor when del were treated factor with de crecimiento chemotherapy epidérmico across theo four CK/6 BC subtypes, positivo) whereas. En series significant precedentes differences se sugirió were observed el hueso for como nodal foco recurrence metastásico in the más absence frecuente chemotherapy. en el CM Previous con RE studies positivos reported En a statistically nuestro estudio significant se of lower observó occurrence una mayor of axillary incidencia lymph de node metástasis metastasis óseas inen patients las pacientes when con el compared subtipo LB. with patients with other subtypes, 27,28 but other with research Tal did como not cabía demonstrate esperar, se such dieron a difference. mayores tasas Inde the recidiva largest series visceral describing en los subtipos locoregional recurrence y, algo patterns evidente acrosscon BCel subtypes tiempo en ausencia node-positive quimioterapia. patients), ansin increased embargo, incidence con un ofsegui- nodal (including recurrence miento a was más observed largo plazo for basal-like después (defined la as quimioterapia, and epidermal las growth pacientes factor clasificadas receptor orcomo CK/6LB positive). presentaron 32 In contrast finalmente to studies una including incidencia node-positive acumulada patients, de recidiva our visceral results showed similar similar a de local aquellas con rates los subtipos across the four y. major BC Es importante subtypes. señalar que en recurrence estudios In a retrospective en los que series participaron using similar pacientes IHC-based con surrogates CM con ganglios the ones positivos used in se this ha descrito study, bone una was mayor the most incidencia common de metastatic metásta- such as site sis inen allel subtypes SNC en with los the subtipos exception of basal-like y (defined. En una as serie and epidermal retrospectiva growth en factor que se receptor evaluó or el CK/6 patrón positive). de recidiva Previous en el SNC, series suggested la incidencia boneacumulada as the mosta common los 1 años metastatic de metástasis site for ER-positive cerebrales BC In our study, a higher incidence of bone metastasis was observed for patients with LB-like subtype. Breast Cancer Recurrence According to Time and Subtypes Metzger-Filho y cols. As expected, higher rates of visceral recurrence occurred among and subtypes, evident over time in the absence of en 4000 pacientes con ganglios negativos fue inferior al 1% 2. chemotherapy. However, with longer-term follow-up after chemotherapy, patients classified as LB-like eventually had a cumulative Este estudio corrobora una incidencia baja de metástasis en el incidence SNC en las of visceral pacientes recurrence con CM con similar ganglios to that negativos of and con independencia patients. It is del important subtipo. to note that studies including nodepositive Hasta BC have donde reported sabemos, increased este estudio incidence retrospectivo of CNS representa metastasis among la serie más and extensa subtypes. en que se ha Indescrito a retrospective el pronóstico series evaluating patrón CNS de recidiva recurrence de pattern, pacientes the con 1-year CM con cumulative ganglios incidence negativos y el ofsubdividido brain metastasis en sus subtipos among principales. 4,000 node-negative Dent y cols. patients 7 hicieron was la less observación than 1%. 2 reveladora This study de corroborates que la cronodependencia a low incidence un ofefecto CNS metastasis se pasa por among alto cuando patients la mayoría with node-negative los pacientes BCson irrespective objeto de ofun subtype. seguimiento breve. Nuestros datos retrospectivos, basados en un Tonuevo the best análisis of our knowledge, del fenotipo this tumoral, retrospective subrayan study la necesidad represents the de largest un seguimiento series reporting clínico outcome a largo and plazo recurrence para conocer pattern el of patrón patients de with recidiva node-negative los subtipos BC subdivided de CM. intosin its major embargo, subtypes. los resultados Dent et al 7 made basados the insightful en un seguimiento observation that a largo the time-dependence plazo pueden conllevar of an effect la will inclusión be overlooked de pacientes if the majority tratadas of de patients forma no have contemporánea, a short follow-up. lo Our que retrospective limita las inferencias results, based sobre onel a reanalysis efecto de abordajes of tumor phenotype, terapéuticos modernos. the need for long-term clinical follow-up in order to under- reinforce stand the La pattern definición of recurrence del patrón ofde BCrecidiva subtypes. del However, CM según results el tiempo based on long-term tras el diagnóstico follow-up can y lead el to foco the inclusion de recidiva of patients puede treated aportar in a información noncontemporary útil para fashion, orientar which la limits elaboración inferences de on recomendaciones de seguimiento y diseñar estrategias terapéuticas en el the effect of modern treatment approaches. Defining the pattern of BC recurrence according to time after futuro. diagnosis and site of recurrence can provide useful information for guiding the development of surveillance recommendations and for designing DECLARACIÓN future therapeutic DE POSIBLES approaches. CONFLICTOS DE INTERESES DE LOS AUTORES AUTHORS DISCLOSURES OF POTENTIAL CONFLICTS Los autores no indicaron posibles conflictos de intereses. OF INTEREST The author(s) indicated no potential conflicts of interest. COLABORACIÓN DE LOS AUTORES Concepción y diseño: AUTHOR Otto Metzger-Filho, CONTRIBUTIONS Aron Goldhirsch, Fatima Cardoso Conception Asistencia administrativa: and design: OttoKaren Metzger-Filho, N. Price Aron Goldhirsch, Fatima Suministro Cardoso de materiales o aportación de pacientes del estudio: Administrative Diana Crivellari, support: Raymond Karen D. Snyder, N. PriceMonica Castiglione-Gertsch Provision Recogida of y procesamiento study materialsde orlos patients: datos: Diana Giuseppe Crivellari, Viale, Karen Raymond N. D. Snyder, Price, Diana Monica Crivellari, Castiglione-Gertsch Raymond D. Snyder, Monica Castiglione- Collection Gertsch, Aron and assembly Goldhirsch of data: Giuseppe Viale, Karen N. Price, Diana Crivellari, Análisis e Raymond interpretación D. Snyder, de los Monica datos: Castiglione-Gertsch, Otto Metzger-Filho, Zhuoxin Aron Sun, Goldhirsch Karen N. Price, Richard D. Gelber, Alan S. Coates, Aron Data Goldhirsch, analysis Fatima and interpretation: Cardoso Otto Metzger-Filho, Zhuoxin Sun, Karen Redacción N. Price, del Richard manuscrito: D. Gelber, todos Alan los autores S. Coates, Aron Goldhirsch, Fatima Aprobación Cardoso final del manuscrito: todos los autores Manuscript writing: All authors Final approval of manuscript: All authors BIBLIOGRAFÍA REFERENCES 1. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). 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Ann Oncol 14: 72-77, Dawood S, Broglio K, Esteva FJ, et al: Survival among women with triple receptor-negative breast cancer and brain metastases. Ann Oncol : , 09 Agradecimientos Presentado en forma de póster en el 33º Simposio anual sobre cáncer de mama de San Antonio, San Antonio, Texas, 8-12 de diciembre de. Manifestamos nuestro agradecimiento a las pacientes, médicos, enfermeros y analistas de datos que han participado en los ensayos VIII y IX del International Breast Cancer Study Group. También manifestamos nuestro agradecimiento a Barry Gusterson por su revisión centralizada del grado histológico y la invasión vascular peritumoral. En el Suplemento de datos se citan los centros e investigadores participantes. Enlace al artículo original completo: by American Society of Clinical Oncology JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY 167