Kathryn A. Carson, Stuart A. Grossman, Joy D. Fisher y Edward G. Shaw. J Clin Oncol 25: American Society of Clinical Oncology

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1 VOLUMEN 9 NÚMERO 4 OCTUBRE 2007 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY O R I G I N A L R E P O R T Factores pronósticos de la supervivencia en pacientes adultos con glioma recurrente inscritos en los estudios clínicos en fase I y II del New Approaches to Brain Tumor Therapy CNS Consortium Kathryn A. Carson, Stuart A. Grossman, Joy D. Fisher y Edward G. Shaw Department of Epidemiology, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health and The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins, Baltimore, MD; y Department of Radiation Oncology, Wake Forest University School of Medicine, Winston- Salem, NC. Enviado el 12 de julio de 2006; aceptado el 4 de abril de Financiado mediante la beca n.º CA62475 de NABTT. Presentado en parte en la 41ª reunión anual de la American Society of Clinical Oncology, de mayo de 2005, Orlando, FL. Al final de este artículo figuran las declaraciones de posibles conflictos de intereses y contribuciones de los autores. Dirección para la solicitud de separatas: Kathryn A. Carson, ScM, c/o The NABTT CNS Consortium, Cancer Research Building #2, 1550 Orleans St, Room 1M- 16, Baltimore, MD 21231; correo electrónico: jfisher@ jhmi.edu American Society of Clinical Oncology X/07/ /$20.00 DOI: /JCO R E S U M E N Objetivo Los análisis de los factores pronósticos han resultado útiles para predecir la evolución de pacientes con glioma maligno recién diagnosticado. Análisis parecidos en pacientes con glioma recurrente podrían influir considerablemente en el diseño y la realización de los ensayos clínicos. Pacientes y métodos Entre 1995 y 2002 se inscribió a 333 adultos con gliomas recurrentes en 10 estudios en fase I o II de tratamiento general o local. Los estudios tenían criterios de inclusión parecidos y se llevaron a cabo en el contexto del New Approaches to Brain Tumor Therapy CNS Consortium. Ha fallecido el 93% de los pacientes. Para identificar los factores pronósticos se efectuaron una regresión de riesgos instantáneos proporcionales (RIP) de Cox y un análisis de particiones recursivas (APR). Resultados Los factores asociados a un mayor riesgo de mortalidad fueron los siguientes: edad más avanzada, puntuación más baja del estado funcional de Karnofsky (), características histológicas iniciales y durante el estudio de glioblastoma multiforme (GBM), uso de corticosteroides, intervalo más corto entre el diagnóstico original y la recidiva y tumor fuera del lóbulo frontal. El modelo final de RIP incluyó la histología inicial de GBM (riesgo relativo [RR] = 2,01), el aumento de 10 años de la edad (RR = 1,23), un inferior a 80 (RR = 1,54) y el uso de corticosteroides (RR = 1,49). El APR dio como resultado siete clases. La mediana de la supervivencia fue más baja en los pacientes sin GBM con un inferior a 80 o los pacientes con GBM, edad 50 años y uso de corticosteroides (4,4 meses; IC del 95%, 3,6 a 5,4 meses); la mediana de la supervivencia fue más alta en los pacientes con histología inicial distinta del GBM con 80 y tumor confinado al lóbulo frontal (25,7 meses; IC del 95%, 18,7 a 52,5), y llegó a 7,0 meses (IC del 95%, 6,2 a 8,0 meses) en todos los pacientes. Conclusión Las características histológicas iniciales, la edad, el y el uso de corticosteroides son factores pronósticos de la supervivencia en los pacientes con glioma recurrente. Para hacer comparaciones de estudios en fase II, puede ser necesario restringir los criterios de admisión. J Clin Oncol 25: American Society of Clinical Oncology INTRODUCCIÓN El pronóstico de los pacientes con glioma recurrente es desfavorable y pocos tratamientos han resultado eficaces 1-3. A menudo se evalúan nuevos tratamientos para esta población de pacientes en estudios en fase II no controlados o con controles históricos con la suposición de que los pacientes en estos ensayos son homogéneos. Sin embargo, los pacientes pueden diferir en varias características, como la edad, el estado funcional, las características histológicas iniciales o durante el estudio, el intervalo entre el diagnóstico inicial y la recidiva, la localización del tumor y si es resecable, el número y el tipo de tratamientos anteriores, y el uso de fármacos concomitantes (p. ej., corticosteroides, anticonvulsivantes). Los análisis de los factores pronósticos han resultado útiles para predecir la evolución de pacientes con glioma maligno recién diagnosticado. Se ha demostrado que factores como la edad, el estado funcional de Karnofsky () y el grado de resección predicen la supervivencia Journal of Clinical Oncology, Vol 25, N.º 18 (Junio 20), 2007: pp

2 Carson y cols. en pacientes recién diagnosticados en el análisis de particiones recursivas (APR) del Radiation Therapy Oncology Group 4.Como estos factores pronósticos tienen más repercusión en la supervivencia que los tratamientos actualmente disponibles, ahora se estratifican los ensayos clínicos aleatorizados y prospectivos de gliomas de alto grado recién diagnosticados para tener en cuenta tales diferencias. Asimismo, los estudios en fase II de esta población de pacientes se analizan empleando datos publicados de APR, de forma que los resultados se puedan comparar adecuadamente con otros ensayos no controlados. Si no se procediera de esta manera, los estudios que incluyesen a pacientes con factores pronósticos más favorables parecerían superiores incluso aunque el tratamiento fuese ineficaz. Pocos estudios han examinado los factores pronósticos en pacientes con gliomas de alto grado recurrentes y los datos no han sido uniformes. Como la mayor parte de los nuevos fármacos y estrategias se evalúan en pacientes con gliomas de alto grado recurrentes antes de aplicarlos a pacientes recién diagnosticados, sería extremadamente importante un APR similar en sujetos con tumor recurrente para decidir qué nuevos tratamientos se deben mantener y cuáles se deben descartar. El objetivo de nuestro estudio era determinar si las características demográficas y clínicas basales predicen la supervivencia de los pacientes con glioma recurrente empleando un APR. PACIENTES Y MÉTODOS Entre 1995 y 2002 se inscribió a 333 pacientes adultos en 10 estudios clínicos en fase I o II sobre el tratamiento del glioma recurrente realizados en el contexto del New Approaches to Brain Tumor Therapy (NABTT) CNS Consortium 5. Estos estudios se describen en la Tabla A1 del Apéndice (solo en línea). En seis de los ensayos se empleó quimioterapia sistémica: 9-aminocamptotecina (9-AC) 6, suramina 7, fenilbutirato 8, aprinocarseno 9, irinotecán 10,11 y procarbazina oral 12. En los otros cuatro se utilizaron quimioterapia local o braquiterapia: lámina de carmustina (lámina de Gliadel, Guilford Pharmaceuticals; Baltimore, MD) 13, la técnica de braquiterapia temporal alternativa, el sistema de radioterapia (SRT) GliaSite (CYTYC, Palo Alto, CA) 14, Onyx-015 (Onyx Pharmaceuticals, Redmond, CA) 15 y lámina de carmustina y O 6- bencilguanina por vía intravenosa 16. Los estudios recibieron la aprobación del Cancer Therapy Evaluation Program del National Cancer Institute y de los comités de ética de investigación clínica de cada centro participante en el NABTT CNS Consortium. Los centros que participaron al menos en uno de estos ensayos fueron la University of Alabama (Birmingham, AL), la Brown University (Providence, RI), la Cleveland Clinic (Cleveland, OH), la Columbia University (Nueva York, NY), la Emory University (Atlanta, GA), el Henry Ford Hospital (Detroit, MI), la Johns Hopkins University (Baltimore, MD), el Massachusetts General Hospital (Boston, MA), el Moffitt Cancer Center (Tampa, FL), la Northwestern University (Chicago, IL), la University of Pennsylvania (Filadelfia, PA), la University of Texas at San Antonio (San Antonio, TX), la Wake Forest University (Winston- Salem, NC) y la Washington University (St. Louis, MO). Ninguno de los tratamientos en los estudios en fase II resultó eficaz. Los estudios presentaban criterios de inclusión parecidos. Los pacientes elegibles tenían al menos 18 años de edad, glioma maligno demostrado histológicamente (astrocitoma anaplásico (AA), oligodendroglioma anaplásico o glioblastoma multiforme [GBM]), progresión o recidiva y un 60. En tres de los estudios (9-AC, RTS y fenilbutirato) no se exigió radioterapia (RT) previa; no hubo un intervalo mínimo entre la RT y la inclusión en el caso de la lámina de carmustina, pero sí un mínimo de solo 28 días entre la RT y la inclusión de fenilbutirato y un mínimo de 2 meses entre la RT y la inclusión en el caso de 9-AC. En los otros ensayos se exigió RT previa y 3 meses desde la finalización. Los protocolos de fenilbutirato, lámina de carmustina, RTS y O 6 -bencilguanina no limitaron el número de quimioterapias previas permitidas, pero los otros protocolos las limitaron a una o dos. Otros criterios de elegibilidad fueron 3 semanas desde la última dosis de quimioterapia sin nitrosourea, 6 semanas desde la quimioterapia con nitrosourea y parámetros hematológicos y bioquímicos dentro de un intervalo aceptable. Además, las mujeres participantes no debían estar embarazadas o en período de lactancia, y la esperanza de vida mínima de los pacientes tenía que ser 2 meses. Todos los pacientes otorgaron su consentimiento informado. Factores pronósticos Se recabaron datos de los factores pronósticos de los pacientes en la visita basal como parte de cada estudio. Los factores demográficos fueron la edad en el momento de inclusión, el sexo y la raza. Los factores clínicos evaluados fueron el, la histología inicial, el intervalo desde el examen histológico inicial hasta la incorporación al estudio, la histología en el momento de inclusión en el estudio, la localización del tumor y el valor de hemoglobina. Los factores de tratamiento fueron el uso de corticosteroides, el uso de anticonvulsivantes, la resección quirúrgica como parte del estudio y el número de quimioterapias, intervenciones quirúrgicas o radioterapias previas. Se inscribió a 12 pacientes en dos de los estudios y se les incluyó dos veces en el análisis. No obstante, las características demográficas y clínicas y los datos de supervivencia son específicos del estudio respectivo, por lo cual se tratan como observaciones independientes. Aunque quizá esto no sea lo ideal, la exclusión de los datos de los pacientes de uno de los estudios o de ambos también podría introducir un sesgo. Supervivencia Se observó periódicamente la supervivencia de todos los pacientes inscritos, aunque no recibieran tratamiento o se hubiesen retirado del estudio. La supervivencia global se calculó desde la fecha de comienzo del tratamiento en el presente estudio hasta la fecha de la muerte por cualquier causa. Se censuró en la fecha del último seguimiento a los pacientes que seguían vivos o con los que se había perdido el contacto. Han fallecido 308 de los 333 pacientes (93%) en el momento del análisis. Consideraciones estadísticas Se resumieron los datos continuos con medianas e intervalos y los categóricos, con frecuencias y porcentajes. Se volvieron a codificar algunos factores en dicotomías a causa de los valores infrecuentes. Dichos factores fueron la raza, recodificada como blanca y no blanca; la histología (inicial y durante el estudio), recodificada como GBM y distinta de GBM; las quimioterapias previas, recodificadas como menos de una y una, y también menos de dos y dos; las intervenciones quirúrgicas previas, recodificadas como menos de dos y dos; y los ciclos previos de RT, recodificados como menos de dos y dos. La localización del tumor se dicotomizó en tumor confinado al lóbulo frontal y al menos parte del tumor fuera de dicho lóbulo porque estudios anteriores habían demostrado un riesgo menor de morir cuando el tumor está confinado al lóbulo frontal 17,18. La edad y el se analizaron como mediciones continuas y también se dicotomizaron. La edad se dicotomizó en la mediana (50 años) y también a los 40 y 60 años. El se dicotomizó como menor de 80 y menor de 90. La comparabilidad de los tiempos de supervivencia en cada protocolo se evaluó de dos formas. Primero, se calcularon en cada protocolo la tasa de riesgos instantáneos, calculada como el número de muertes dividido entre la totalidad de pacientes-año de seguimiento y el IC del 95%. A continuación se utilizó el análisis de regresión de riesgos instantáneos proporcionales (RIP) de Cox 19 para comparar la supervivencia en cada protocolo con los datos combinados de los otros protocolos. 166 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

3 Factores pronósticos en el glioma recurrente Se efectuó un análisis de regresión RIP unifactorial para identificar posibles factores pronósticos asociados a un aumento del riesgo de morir. Seguidamente, los factores identificados como posibles predictores en el análisis unifactorial, definidos como P < 0,20, se incluyeron en un análisis multifactorial por etapas hacia atrás. Se eliminó del modelo el factor menos significativo y se hizo un reajuste de dicho modelo. Este proceso se repitió hasta que solo quedaron factores significativos (P < 0,05). Como a algunos factores les faltaban datos, también se hizo un análisis hacia delante para confirmar el modelo final. El APR se realizó basándose en las razones de verosimilitud logarítmicas a partir de las regresiones de RIP 20. Se hizo una partición de los datos con respecto al factor con la mayor verosimilitud logarítmica y a continuación se reajustaron las regresiones de RIP unifactoriales con los datos divididos. Este proceso continuó hasta que no hubo más factores significativos en el nivel P < 0,05 o el tamaño de la muestra restante fue inferior a 20. Se obtuvieron estimaciones de Kaplan-Meier de la supervivencia 21 para cada una de las clases de APR y se examinó su desigualdad con la prueba de Wilcoxon. Después se fusionaron las clases con tiempos de supervivencia similares y se representaron las curvas. Para calcular los IC se utilizaron métodos habituales. Los análisis se efectuaron con SAS versión 9 (SAS Institute, Cary, NC). Todos los valores P especificados son bilaterales. RESULTADOS Las características demográficas y clínicas de los pacientes por ensayo se presentan en la Tabla 1 y las de todos los pacientes combinados, en la Tabla 2. En la Figura 1 se muestran la tasa de riesgos instantáneos y el IC del 95% en cada protocolo. Solo un protocolo fue significativamente diferente de los otros en la supervivencia en el análisis de regresión de RIP. En el estudio en fase II de aprinocarseno se registró un incremento del riesgo en comparación con los datos combinados de los otros ensayos (razón de riesgos [RR] = 1,62, IC del 95%, 1,02 a 2,56). Grossman y cols. 9 propusieron que la integridad de la barrera hematoencefálica podría ser un posible motivo de este mayor riesgo de morir. Sin embargo, solo participaron 21 pacientes en este estudio, y no se pueden excluir como causa las diferencias en factores pronósticos conocidos, como el y la histología. Por tanto, incluimos a estos pacientes en el análisis principal que aquí describimos. A continuación, los excluimos, repetimos el análisis y obtuvimos resultados prácticamente idénticos. En la Tabla 3 se presentan los resultados del análisis de regresión de RIP unifactorial. Los factores que se asociaron al menos ligeramente a un aumento del riesgo de morir (P < 0,20) fueron una edad más avanzada, un inferior, unas características histológicas iniciales y durante el estudio de GBM, el uso de corticosteroides, un intervalo más breve desde el diagnóstico inicial y un tumor localizado fuera del lóbulo frontal. Se incluyó a estos factores en el análisis de regresión de RIP unifactorial. El Tabla 1. Características demográficas y clínicas basales según el estudio del NABTT CNS Consortium Estudio del NABTT Lámina de Característica 9-AC Suramina Fenilbutirato Aprinocarseno CPT-11 Procarbazina carmustina GliaSite O 6 -BG Onyx Sexo, % de varones Raza, % de no blancos Edad, mediana de años Mediana % de % de Histología inicial, % de GBM Histología durante el estudio, % de GBM Tiempo transcurrido desde el diagnóstico inicial, 12,8 10,7 10,2 9,4 11,0 11,5 9,1 9,5 10,3 13,6 mediana de meses Tumor fuera del lóbulo frontal, % de casos Uso de corticosteroides, % de casos Uso de anticonvulsivantes, % de casos Hemoglobina, mediana 14,0 13,8 12,7 12,9 13,2 14,2 14,1 * 13,8 14,5 Quimioterapia previa, % > Quimioterapia previa, % > Cirugía previa, % > RT previa, % > Abreviaturas: 9-AC, 9-aminocamptotecina; CPT-11, irinotecán;, estado funcional de Karnofsky; GBM, glioblastoma multiforme; NABTT, New Approaches to Brain Tumor Therapy; O 6 -BG, O 6 -bencilguanina; RT, radioterapia. *No se dispuso de datos de hemoglobina de este estudio

4 Carson y cols. Tabla 2. Características demográficas y clínicas basales de todos los pacientes N.º total N.º de Característica de pacientes pacientes % Sexo, varones ,5 Raza, no blanca ,7 Edad, años 333 Mediana 49,8 Intervalo 18,5-75,0 321 Mediana 80 Intervalo , ,6 Histología inicial, GBM ,4 Histología durante el estudio, ,5 GBM Tiempo desde el diagnóstico 325 inicial, meses Mediana 10,7 Intervalo 3,2-231,1 Tumor fuera del lóbulo frontal ,1 Uso de corticosteroides ,5 Uso de anticonvulsivantes ,2 Hemoglobina 246 Mediana 13,8 Intervalo 9,6-17,5 Quimioterapia previa, > ,9 Quimioterapia previa, > ,9 Cirugía previa, > ,5 RT previa, > ,7 Protocolo quirúrgico ,0 Abreviaturas:, estado funcional de Karnofsky; GBM, glioblastoma multiforme; RT, radioterapia. modelo de regresión multifactorial final incluyó la histologia inicial de GBM en comparación con otra (RR = 2,01; IC del 95%, 1,50 a 2,70; P < 0,0001), un decenio de aumento de la edad (RR = 1,23; IC del 95%, 1,10 a 1,37; P=0,0002), un de 60 a 70 frente a 80 a 100 (RR = 1,54; IC del 95%, 1,18 a 2,00; P=0,001) y el uso de corticosteroides (RR = 1,49; IC del 95%, 1,13 a 1,96; P=0,005). El APR, presentado en la Figura 2, dio como resultado siete nodos (o clases) terminales. La primera partición fue la histología inicial. En los pacientes sin GBM, la siguiente partición fue el, dicotomizado como menos de 80 y 80. En el caso de la partición con peor, ninguna otra variable pronosticó la supervivencia. En el grupo de mejor, una partición adicional de la localización del tumor fue pronóstica. En los pacientes con GBM, la siguiente partición fue la edad, dicotomizada como menor de 50 años y 50. El, dicotomizado como menor de 90 y 90 fue la partición final en los pacientes menores de 50 años. En los pacientes 50 años, el uso de corticosteroides fue la partición final. La mediana de la supervivencia para estas siete clases de APR varió entre 3,8 y 25,7 meses. Las supervivencias para la clase 3 en comparación con la clase 7 y para la clase 5 en comparación con la clase 6 no fueron significativas en la prueba de Wilcoxon para las desigualdades, por lo que se combinaron estas clases y se representaron las curvas de supervivencia de Kaplan- Meier resultantes (Fig 3). La mediana de la supervivencia global en todos los pacientes fue de 7,0 meses (IC del 95%, 6,2 a 8,0). Esta mediana fue peor en los pacientes sin GBM con inferior a 80 o los pacientes con GBM, 50 años y tratados con corticosteroides (4,4 meses; IC del 95%, 3,6 a 5,4), y mejor en los pacientes con histología inicial distinta de GBM con 80 y tumor confinado al lóbulo frontal (25,7 meses; IC del 95%, 18,7 a 52,5 meses). El APR seleccionó diferentes factores pronósticos para los estratos de GBM y sin GBM. A fin de validar tal selección, estratificamos a los pacientes según la histología inicial y aplicamos modelos distintos de RIP a cada estrato. En el estrato sin GBM, el modelo de RIP multifactorial final incluyó un de 60 a 70 frente a 80 a 100 (RR = 3,38; IC del 95%, 1,94 a 5,86; P < 0,0001), una edad 60 años frente a menor de 60 (RR = 2,45; IC del 95%, 1,16 a 5,17; P=0,02) y un tumor fuera del lóbulo frontal frente a confinado a dicho lóbulo (RR = 2,04; IC del 95%, 1,09 a 3,82; P=0,03). Este modelo contiene todos los factores que fueron significativos en el APR y el factor pronóstico adicional de la edad dicotomizada a los 60 años. En el estrato de GBM, el modelo de RIP final incluyó una edad 50 años frente a menor de 50 (RR = 1,51; IC del 95%, 1,13 a 2,03; P=0,006), un aumento de 10 puntos del (RR = 1,13; IC del 95%, 1,01 a 1,27; P=0,04) y el uso de corticosteroides (RR = 1,42; IC del 95%, 1,01 a 1,99; P=0,04). Los factores en este modelo fueron los mismos que en el APR, aunque los puntos de corte fueron diferentes para la edad y el. Se conoció el grado del tumor de 94 de los 98 pacientes que tenían características histológicas iniciales distintas del GBM; 17 (18%) eran gliomas de bajo grado y 77 (82%), gliomas de alto grado. Los 17 pacientes con glioma de bajo grado han fallecido y el 47% de ellos presentaba una histología de GBM durante el estudio. El porcentaje de pacientes con glioma de bajo grado en Protocolo Procarbazina 06-BG SRT Proxima CPT-11 Aprinocarseno Onyx Fenilbutirato Gliadel 9-AC Suramina 0,50 0,75 1,00 1,25 1,50 1,75 2,00 2,25 2,50 2,75 Tasa de riesgos instantáneos Fig 1. Tasa de riesgos instantáneos e IC del 95% de los 10 protocolos incluidos en este estudio. El tamaño del rombo es proporcional al número de pacientes en el ensayo. O 6 -BG, O 6 -bencilguanina; SRT, sistema de radioterapia; CPT-11, irinotecán; 9-AC, 9-aminocamptotecina. 168 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

5 Factores pronósticos en el glioma recurrente Tabla 3. Resultados del análisis de regresión de riesgos instantáneos unifactorial Razón de Variable riesgos IC del 95% P Sexo, varones frente 1,10 0,86 a 1,40 0,45 a mujeres Raza, no blanca 0,87 0,58 a 1,31 0,51 frente a blanca Edad, años Decenio de aumento 1,29 1,17 a 1,42 < 0, frente a < 40 1,59 1,20 a 2,11 0, frente a < 50 1,65 1,31 a 2,08 < 0, frente a < 60 1,71 1,30 a 2,23 < 0,0001 Aumento de 10 puntos 1,33 1,21 a 1,46 < 0, frente a ,68 1,33 a 2,11 < 0, frente a ,98 1,54 a 2,55 < 0,0001 Histología inicial, GBM 2,36 1,81 a 3,09 < 0,0001 frente a otra Histología durante el 2,44 1,80 a 3,30 < 0,0001 estudio, GBM frente a otra Intervalo desde el 0,93 0,89 a 0,98 0,005 diagnóstico inicial, aumento de 1 año Tumor fuera del lóbulo 1,88 1,36 a 2,60 0,0001 frontal, sí frente a no Uso de corticosteroides, 1,65 1,28 a 2,12 0,0001 sí frente a no Uso de anticonvulsivantes, 0,98 0,77 a 1,25 0,87 sí frente a no Hemoglobina, aumento 1,07 0,98 a 1,17 0,11 de 1 unidad Quimioterapia previa > 0 frente a 0 0,95 0,73 a 1,22 0,67 > 1 frente a 0-1 0,84 0,61 a 1,14 0,25 Intervención quirúrgica, 1,02 0,82 a 1,28 0,85 > 1 frente a 0-1 previa RT previa, > 1 frente a 0-1 0,97 0,62 a 1,53 0,91 Protocolo quirúrgico, 0,86 0,68 a 1,08 0,18 sí frente a no Abreviaturas:, estado funcional de Karnofsky; GBM, glioblastoma multiforme; RT, radioterapia. el examen histológico inicial en la clase 1 del APR fue del 26%, en la clase 2, del 16% y en la clase 3, del 18%. Aunque se examinaron numerosos factores en el APR, el nivel de significación se estableció en P < 0,05. Si se hubiera utilizado un requisito más estricto de P < 0,01, se habrían mantenido la mayoría de las particiones. Solo no se habrían hecho la partición de la localización del tumor (P =0,03) en el estrato sin GBM y la partición del (P =0,03) en el estrato menor de 50 años con GBM. La comparación de los nodos del APR reflejaría estos mismos resultados: las clases 1 y 2 del APR no serían significativamente diferentes (P =0,03), y lo mismo ocurriría con las clases 2 y 4 (P=0,02). DISCUSIÓN Nuestros datos indican que los pacientes con gliomas recurrentes que participan en ensayos clínicos tienen factores pronósticos sumamente variables basados en las características demográficas y clínicas basales. Los más significativos de tales factores son la histología inicial, el, la edad y el uso de corticosteroides. Las diferencias observadas en la mediana de supervivencia entre nuestras siete clases de APR son mayores que los efectos del tratamiento evaluados en numerosos estudios. Las clases 1 y 2 de APR, en las cuales la histología inicial era distinta del GBM y el era 80, constituyeron el 20% de los pacientes de nuestra base de datos. Su mediana de supervivencia fue superior a 17 meses. Comparada con la mediana de supervivencia de 7,0 meses de nuestra cohorte completa de pacientes, esta diferencia en la supervivencia es bastante grande. Si el análisis se restringe a los pacientes con diagnóstico inicial de GBM, la mediana de supervivencia en los nodos varía entre 4,9 y 10,4 meses. En muchos estudios en fase II del glioma recurrente se restringe la admisión a pacientes con GBM o GBM y AA, pero no a los que presentan un diagnóstico inicial de glioma de alto grado. Nuestros resultados indican que esto puede ser inadecuado si el objetivo es contar con una población relativamente homogénea que se pueda comparar con poblaciones de otros estudios de diseño parecido. Aunque en algunos de los estudios del presente análisis se permitieron diagnósticos durante el ensayo de oligodendroglioma anaplásico, había relativamente pocos pacientes con este diagnóstico. La exclusión de estos pacientes del análisis no redujo la mediana de supervivencia en los nodos 1 y 2 del APR en más de 0,3 meses. No es sorprendente que la edad, el y el grado de resección pronostiquen la supervivencia en el glioma recurrente. Han demostrado que son potentes factores pronósticos de la supervivencia en pacientes recién diagnosticados empleando el APR 4. Otros estudios indican que la dosis de corticosteroides pronosticó la supervivencia en gliomas recién diagnosticados En el estudio de Hohwieler Schloss y cols. 22 participaron pacientes con todos los grados histológicos y se observó que los 15 pacientes con menos dependencia de los corticosteroides tenían una mediana de supervivencia de 29 meses, en comparación con 5 meses en los 29 pacientes con mayor dependencia de estos fármacos. No obstante, muy pocos estudios han abordado directamente los factores pronósticos en los gliomas recurrentes. Wong y cols. 25 realizaron APR en el glioma recurrente utilizando la histología en el momento de la recidiva como un factor pronóstico y limitando la muestra a los pacientes con GBM o AA recurrentes. A semejanza de nuestro estudio, las características histológicas fueron la primera división en su APR, y en el subgrupo con AA la siguiente partición fue el. Sin embargo, no hicieron otras particiones significativas en su análisis. Tal vez procediesen así por la edad más joven de sus pacientes (mediana de 45 años en comparación con mediana de 50 años en el presente estudio) y porque analizaban la edad dicotomizada a los 40 años. En un segundo estudio no se apreció asociación del grado del tumor, y sólo el predijo la supervivencia en el glioma recurrente

6 Carson y cols. Sin GBM Histología inicial 308/333 GBM Solo frontal Localización del tumor 51/65 Otro 81/98 27/ ,8 meses 3 90/100 < /85 Edad 212/ No Esteroides 127/131 Sí Fig 2. Resultados del análisis de particiones recursivas (APR). Los nodos terminales están representados por cuadrados, que contienen el número de muertes de la cifra de pacientes en estos nodos, así como la mediana de la supervivencia en meses. Las clases de APR están numeradas por debajo de los cuadrados. GBM, glioblastoma multiforme;, estado funcional de Karnofsky. 15/21 36/44 48/49 35/36 28/31 99/100 25,7 meses 17,2 meses 10,4 meses 5,6 meses 6,4 meses 4,9 meses Nuestro estudio se centró en los factores pronósticos relacionados con la supervivencia en vez de en la supervivencia sin progresión (SSP). Esto obedece a varios motivos. Primero, los estudios del NABTT CNS Consortium incluidos en este análisis tenían criterios de valoración formales como la tasa de respuestas o la supervivencia. Segundo, el criterio de valoración de la supervivencia es inequívoco, en contraste con la SSP a los 6 meses, que se utiliza con frecuencia. Esta medición emplea RM cada dos meses, un método que aporta información de disfunción de la barrera hematoencefálica más que del verdadero tamaño del tumor. Por otro lado, es subjetiva, susceptible de manipulaciones de la dosis de glucocorticoides o de tratamientos (que pueden aumentar o disminuir la disfunción de la barrera hematoencefálica) y tiene un punto de corte artificial a los 6 meses incluso aunque retrospectivamente el paciente haya Probabilidad de supervivencia 1,0 0,8 0,6 0,4 0, Tiempo (meses) APR clase 1 APR clase 2 APR clases 3 y 7 APR clase 4 APR clases 5 y 6 Fig 3. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier para las cinco clases diferentes del análisis de particiones recursivas (APR). Las curvas se truncaron a los 60 meses. experimentado una progresión lenta. Por último, dada la enorme repercusión de los factores pronósticos en la supervivencia en los pacientes con gliomas recurrentes, tal como se demuestra en este estudio, es muy probable que se aplicasen los mismos resultados a la SSP, como Wong y cols. 25 señalaron en su estudio. Nuestro ensayo adolece de algunas limitaciones. En primer lugar, el algoritmo resultante no se ha validado en un grupo de datos diferente. Tenemos previsto validarlo cuando se haya tratado a un número suficiente de pacientes en otros ensayos en fase I y II del NABTT sobre el glioma recurrente. En segundo lugar, no se recabaron datos de los tratamientos posteriores recibidos por los pacientes después de dejar el estudio. Sin embargo, esto suele ocurrir en muchos ensayos, lo que contribuye a la aplicación generalizada de los resultados. Se incluyeron datos de estudios en fase I y fase II. Sin embargo, se comprobó que ninguno de los estudios en fase II había sido eficaz, y comparamos primero las supervivencias en cada estudio. Por último, hay cierta variación en los criterios de elegibilidad de los pacientes entre los estudios. Los ensayos en fase II son esenciales en la evaluación de nuevas modalidades terapéuticas para los pacientes con gliomas de alto grado. Dado que sería demasiado costoso y poco eficiente realizar extensos estudios aleatorizados y prospectivos de todos los nuevos tratamientos, se comparan las tasas de respuesta estimadas, la SSP a los 6 meses y la supervivencia global de los ensayos en fase II para decidir qué tratamientos se deben seguir investigando. De los datos presentados en este artículo se infiere con claridad que los pacientes con gliomas recurrentes tienen pronósticos muy diferentes en función de su histología inicial, la edad, el y el uso de corticosteroides. Los datos del APR de este estudio permitirán a los investigadores diseñar ensayos con poblaciones más homogéneas de pacientes o ajustar de manera retrospectiva los datos de resultados, aumentando por tanto la capacidad de los investigadores de comparar adecuadamente los resultados de los estudios en fase II. 170 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

7 Factores pronósticos en el glioma recurrente DECLARACIÓN DE POSIBLES CONFLICTOS DE INTERESES DE LOS AUTORES Los autores no indicaron posibles conflictos de intereses. CONTRIBUCIONES DE LOS AUTORES Concepción y diseño: Kathryn A. Carson, Stuart A. Grossman, Joy D. Fisher, Edward G. Shaw Apoyo administrativo: Joy D. Fisher Provisión de materiales o pacientes para el estudio: Stuart A. Recopilación y reunión de los datos: Kathryn A. Carson, Stuart A. Análisis e interpretación de los datos: Kathryn A. Carson, Stuart A. Redacción del manuscrito: Kathryn A. Carson, Stuart A. Grossman, Joy D. Fisher, Edward G. Shaw Aprobación final del manuscrito: Kathryn A. Carson, Stuart A. BIBLIOGRAFÍA Apéndice El Apéndice se incluye en la versión completa de este artículo, disponible en Internet en No se incluye en la versión en PDF (a través de Adobe Reader )